JP2003524613A - （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法 - Google Patents

（−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法

Info

Publication number
JP2003524613A
JP2003524613A JP2000585198A JP2000585198A JP2003524613A JP 2003524613 A JP2003524613 A JP 2003524613A JP 2000585198 A JP2000585198 A JP 2000585198A JP 2000585198 A JP2000585198 A JP 2000585198A JP 2003524613 A JP2003524613 A JP 2003524613A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
venlafaxine
pharmaceutically acceptable
treating
human
desmethylvenlafaxine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000585198A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003524613A5 (ja
Inventor
トーマス，ピー． ジェルッシ
セナナイェイク，クリサンタ，エイチ．
Original Assignee
セプラコア インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セプラコア インコーポレーテッド filed Critical セプラコア インコーポレーテッド
Publication of JP2003524613A publication Critical patent/JP2003524613A/ja
Publication of JP2003524613A5 publication Critical patent/JP2003524613A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (-)-ベンラファキシン誘導体の製造方法および該誘導体を含んでなる組成物を開示する。情動障害、例えば、鬱病、双極性障害および躁病、注意欠陥障害、過活動を伴う注意欠陥障害、パーキンソン病、てんかん、脳の機能障害、肥満および体重増加、失禁、痴呆症並びに関連障害といった(但し、これらに限定されない)疾患および障害を治療および予防する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 １．発明の分野 本発明は、光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン(venlafaxine)誘導体、その
合成方法、該誘導体を含む組成物およびその使用方法に関する。
【０００２】 ２．発明の背景 近年、三環系抗鬱薬に特徴的な心臓血管および抗コリン作用傾向を減少させる
非三環系抗鬱薬が複数開発されている。これらの化合物の一部は抗肥満薬として
使用されており、また、パーキンソン病や老年性痴呆症といった脳の機能障害の
治療において期待が持たれている。例えば、WO94/00047およびWO94/00114を参照
されたい。非三環系化合物のベンラファキシン[化学名(±)-1-[2-(ジメチルアミ
ノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール]は、広く研究されてき
た抗鬱薬であり、例えば、米国特許第4,761,501号およびPento, J.T. Drugs of
the Future 13(9):839-840 (1988)に記載されている。その塩酸塩は、現在米国
においてEffexor(登録商標)の商品名で市販されている。Effexor(登録商標)はベ
ンラファキシンの(+)および(-)エナンチオマーからなるラセミ混合物であり、鬱
病治療用と表示されている。
【０００３】 ベンラファキシンは不斉炭素原子を含んでおり、ラセミ体として販売されてい
るが、その(-)エナンチオマーはノルエピネフリンのシナプトソームを介した取
込みをより強く阻害し、一方、その(+)エナンチオマーはセロトニンの取込みを
より選択的に阻害することが報告されている。Howell, S.R.ら, Xenobiotica 24
(4):315-327 (1994)。さらに、２つの異性体の代謝の割合が、種間だけでなく、
被験体間でも変動することが研究によって明らかにされている。Klamerus, K.J.
ら, J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)。ヒトでは、下記のスキームI(a)
に示すように、ベンラファキシンは、飽和性の代謝経路によって２つの副次的な
代謝産物(即ち、N-デスメチルベンラファキシンおよびN,O-ジデスメチルベンラ
ファキシン)と１つの主要な代謝産物(即ち、O-デスメチルベンラファキシン)へ
変換される。
【０００４】 Klamerus, K.J.ら, J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)。これらの代謝産
物は全てラセミ体である。in vitroでの研究からは、O-デスメチルベンラファキ
シンがノルエピネフリンとドーパミンの取込みを、親化合物であるラセミ体ベン
ラファキシンよりも強く阻害することが示唆されている。Muth, E.A.ら Drug De
velop. Res. 23:191-199 (1991)。O-デスメチルベンラファキシンは半減期(t1/2
)が約10時間であることも報告されており、ベンラファキシンの半減期の約2.5倍
である。Klamerus, K.J.ら, J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)。しかし
ながら、O-デスメチルベンラファキシンの活性をその親化合物と対比することで
解明しようとする研究は、ベンラファキシンとの接触に際して実験動物とヒトと
の間で代謝に差がある点が障害となっている。Howell, S.R.ら, Xenobiotica 24
(4):315-327 (1994)。
【０００５】 ラセミ体ベンラファキシンは利点を有する一方で、高血圧、頭痛、衰弱、発汗
、悪心、便秘、眠気、口内乾燥、眩暈、不眠、神経過敏、不安、目のかすみ、お
よび射精／オルガズム異常または男性不能が続くといった(但し、これらに限定
されない)有害作用を示す。Physician’s Desk Reference pp.3293-3302(第53版
, 1999)；Sinclair, J.ら, Rev. Contemp. Pharmacother. 9:333-344 (1998)も
参照されたい。これらの有害作用によって、用量レベル、投与頻度および薬物療
法の継続期間が大幅に制限されてしまう。従って、ベンラファキシンの利点を有
する上に、その欠点を回避した化合物の発見が望まれている。
【０００６】 ３．発明の概要 本発明は、(-)-O-デスメチルベンラファキシン等の光学的に純粋な(-)-ベンラ
ファキシン誘導体を含む新規な医薬組成物に関する。本発明はまた、高純度かつ
高収量にて光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体を製造する方法、並びに
、１以上の光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体を治療または予防を必要
とするヒトへ投与することを含んでなる、疾患および障害を治療および予防する
方法に関する。
【０００７】 本発明の方法および組成物を使用して、鬱病および情動障害(例えば、注意欠
陥障害や過活動を伴う注意欠陥障害が挙げられるが、これらに限定されない)を
治療または予防することができる。本発明の方法および組成物は、ヒトの肥満お
よび体重増加の治療にも有用である。本発明はまた、老年性痴呆症、パーキンソ
ン病、てんかん、アルツハイマー病、健忘症／健忘症候群、自閉症および精神分
裂病といった(但し、これらに限定されない)脳の機能障害の治療；ニューロンへ
のモノアミンの再取込みを抑制することで改善される障害の治療；並びに疼痛、
特に慢性疼痛の治療も包含する。本発明はさらに、強迫性障害、物質乱用、月経
前症候群、不安、摂食障害および片頭痛の治療または予防も包含する。最後に本
発明は、ヒトの失禁の治療または予防も包含する。
【０００８】 本発明の化合物および組成物は、上記障害の治療または予防に対する活性が高
い上に、高血圧、頭痛、衰弱、発汗、悪心、便秘、眠気、口内乾燥、眩暈、不眠
、神経過敏、不安、目のかすみ、および射精／オルガズム異常または男性不能が
続くといった(但し、これらに限定されない)有害作用を軽減または回避するもの
である。特に、光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体を用いることで、ラ
セミ体ベンラファキシンの投与に付随する有害作用が軽減または回避される。本
発明の組成物は、ラセミ体ベンラファキシンに比べて長い半減期を示すことも可
能である。
【０００９】 本明細書中には、有効成分の製薬上許容し得る塩、溶媒和物、包接体および／
または水和物(無水物も含む)が数多く開示されており、これらはいずれも本発明
の方法および組成物での使用に適しているが、典型的には、光学的に純粋な(-)-
ベンラファキシン誘導体を塩酸塩として、好ましくは一水和物として製造する。
【００１０】 3.1. 定義 本明細書中、用語「ベンラファキシン」は、ラセミ化合物(±)-1-[2-(ジメチ
ルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノールを意味する。
【００１１】 本明細書中、用語「ベンラファキシン誘導体」および「ベンラファキシンの誘
導体」には、ラセミ体ベンラファキシンのヒト代謝産物が包含されるが、これに
限定されない。特に、用語「ベンラファキシン誘導体」および「ベンラファキシ
ンの誘導体」は、限定するわけではないが、以下の化合物を含む群から選択され
る化合物を意味する：(±)-N-デスメチルベンラファキシン[化学名(±)-1-[2-(
メチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール]；(±)-N,N
-ジデスメチルベンラファキシン[化学名(±)-1-[2-(アミノ)-1-(4-メトキシフェ
ニル)エチル]シクロヘキサノール]；(±)-O-デスメチルベンラファキシン[化学
名(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-1-(4-フェノール)エチル]シクロヘキサノール]
；(±)-N,O-ジデスメチルベンラファキシン[化学名(±)-1-[2-(メチルアミノ)-1
-(4-フェノール)エチル]シクロヘキサノール]；および(±)-O-デスメチル-N,N-
ジデスメチルベンラファキシン[化学名(±)-1-[2-(アミノ)-1-(4-フェノール)エ
チル]シクロヘキサノール]。
【００１２】 本明細書中、用語「(-)-ベンラファキシン誘導体」および「(-)-ベンラファキ
シンの誘導体」には、(-)-ベンラファキシンの光学的に純粋なヒト代謝産物が包
含されるが、これに限定されない。特に、用語「(-)-ベンラファキシン誘導体」
および「(-)-ベンラファキシンの誘導体」は、限定するわけではないが、以下の
化合物を含む群から選択される化合物を意味する：光学的に純粋な(-)-N-デスメ
チルベンラファキシン[化学名(-)-1-[2-(メチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル
)エチル]シクロヘキサノール]；光学的に純粋な(-)-N,N-ジデスメチルベンラフ
ァキシン[化学名(-)-1-[2-(アミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキ
サノール]；光学的に純粋な(-)-O-デスメチルベンラファキシン[化学名(-)-1-[2
-(ジメチルアミノ)-1-(4-フェノール)エチル]シクロヘキサノール]；光学的に純
粋な(-)-N,O-ジデスメチルベンラファキシン[化学名(-)-1-[2-(メチルアミノ)-1
-(4-フェノール)エチル]シクロヘキサノール]；および光学的に純粋な(-)-O-デ
スメチル-N,N-ジデスメチルベンラファキシン[化学名(-)-1-[2-(アミノ)-1-(4-
フェノール)エチル]シクロヘキサノール]。
【００１３】 本明細書中、用語「(+)-ベンラファキシン誘導体」および「(+)-ベンラファキ
シンの誘導体」には、(+)-ベンラファキシンの光学的に純粋なヒト代謝産物が包
含されるが、これに限定されない。特に、用語「(+)-ベンラファキシン誘導体」
および「(+)-ベンラファキシンの誘導体」は、限定するわけではないが、以下の
化合物を含む群から選択される化合物を意味する：光学的に純粋な(+)-N-デスメ
チルベンラファキシン[化学名(+)-1-[2-(メチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル
)エチル]シクロヘキサノール]；光学的に純粋な(+)-N,N-ジデスメチルベンラフ
ァキシン[化学名(+)-1-[2-(アミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキ
サノール]；光学的に純粋な(+)-O-デスメチルベンラファキシン[化学名(+)-1-[2
-(ジメチルアミノ)-1-(4-フェノール)エチル]シクロヘキサノール]；光学的に純
粋な(+)-N,O-ジデスメチルベンラファキシン[化学名(+)-1-[2-(メチルアミノ)-1
-(4-フェノール)エチル]シクロヘキサノール]；および光学的に純粋な(+)-O-デ
スメチル-N,N-ジデスメチルベンラファキシン[化学名(+)-1-[2-(アミノ)-1-(4-
フェノール)エチル]シクロヘキサノール]。
【００１４】 本明細書中で化合物を記述する際、「(+)立体異性体を実質的に含まない」と
いう用語は、化合物において、(-)立体異性体の方がその鏡像異性体(即ち、(+)
立体異性体)よりも顕著に高い割合を占めていることを意味する。本発明の好適
な実施形態では、「(+)立体異性体を実質的に含まない」という用語は、化合物
のうち、少なくとも約90重量％を(-)立体異性体が占め、約10重量％以下を(+)立
体異性体が占めることを意味する。本発明のより好適な実施形態では、「(+)立
体異性体を実質的に含まない」という用語は、化合物のうち、少なくとも約95重
量％を(-)立体異性体が占め、約５重量％以下を(+)立体異性体が占めることを意
味する。より一層好適な実施形態では、「(+)立体異性体を実質的に含まない」
という用語は、化合物のうち、少なくとも約99重量％を(-)立体異性体が占め、
約１重量％以下を(+)立体異性体が占めることを意味する。別の好適な実施形態
では、「(+)立体異性体を実質的に含まない」という用語は、化合物がほぼ100重
量％(-)立体異性体からなることを意味する。上記のパーセンテージは、化合物
の立体異性体を合わせた総重量に基づくものである。「実質的に光学的に純粋な
(-)-ベンラファキシン誘導体」、「光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体
」および「ベンラファキシン誘導体の(-)異性体」という用語は全て、(+)立体異
性体を実質的に含まない(-)-ベンラファキシンの誘導体をいうものである。
【００１５】 本明細書中、用語「製薬上許容し得る塩」とは、無機酸および有機酸を含む製
薬上許容し得る非毒性の酸から製造される塩をいう。適切な非毒性の酸としては
、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エ
テンスルホン酸(ethenesulfonic)、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸(pamoic)、パントテン酸、リン酸、コハ
ク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等の無機酸および有機酸が挙げられ
る。特に好適なのは塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であり、特に最も好
適なのは塩酸塩である。
【００１６】 本明細書中、用語「情動障害」には、鬱病、注意欠陥障害、過活動を伴う注意
欠陥障害、双極性症状および躁病症状等が含まれる。用語「注意欠陥障害」(ADD
)および「過活動を伴う注意欠陥障害」(ADDH)、即ち、注意欠陥過活動性障害(AD
/HD)は、本明細書中では、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diso
rders,第４版,American Psychiatric Association (1997)(DSM-IVTM)に見られる
通義に従って使用する。
【００１７】 本明細書中、用語「鬱病を治療する方法」とは、限定するわけではないが、感
情の変動、強烈な悲哀感情、絶望、落ち込み(mental slowing)、集中力の喪失、
厭世的な不安、動揺、および自己非難といった鬱病の症候の緩和を意味する。不
眠、食欲不振、体重減少、精力や性欲の低下、およびホルモン日周期の異常とい
った、身体的な変化を緩和するのでもよい。
【００１８】 本明細書中、用語「肥満または体重増加を治療する方法」とは、減量、太りす
ぎの緩和、体重増加の緩和、または肥満の緩和を意味する。これらは全て、通常
、食物の過剰摂取に起因するものである。
【００１９】 本明細書中、用語「ニューロンへのモノアミンの再取込みを抑制することで改
善される障害を治療する方法」とは、ニューロンの異常なモノアミンレベルに関
連する疾患状態の症候の緩和を意味する。このような症候は、ニューロンへのモ
ノアミンの再取込みを抑制することで軽減される。本発明の化合物または組成物
によって再取り込みが抑制されるモノアミンとしては、ノルアドレナリン(すな
わちノルエピネフリン)、セロトニンおよびドーパミンが挙げられるが、これら
に限定されない。ニューロンへのモノアミンの再取り込みを抑制することで治療
される障害としては、パーキンソン病およびてんかんが挙げられるが、これらに
限定されない。
【００２０】 本明細書中、用語「パーキンソン病を治療する方法」とは、意図した動作が徐
々に行えなくなる、震え、運動緩徐、硬直、およびヒトの姿勢異常といった(但
し、これらに限定されない)パーキンソン病の症候の緩和を意味する。
【００２１】 本明細書中、用語「脳の機能障害を治療する方法」とは、限定するわけではな
いが、老年性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群
、意識障害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候
群、自閉症、多動症候群および精神分裂病といった知能欠陥(intellectual defi
cit)を伴う脳の機能障害に関連する疾患状態の緩和を意味する。同じく脳の機能
障害の意味に含まれるものには、限定するわけではないが、脳梗塞、脳内出血、
脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部損傷等の脳血管疾患に起因する障害があり、
症候としては意識障害、老年性痴呆症、昏睡、注意力の低下、言語障害等が挙げ
られる。
【００２２】 用語「強迫性障害」、「物質乱用」、「月経前症候群」、「不安」、「摂食障
害」および「片頭痛」は、本明細書中では、当該術分野における通義と矛盾しな
いように使用する。例えば、DSM-IVTMを参照されたい。用語「治療または予防(
する)方法」、「治療(する)方法」および「予防(する)方法」は、このような障
害に関連して使用する場合には、このような障害に関連する症候および／または
作用の改善、予防または緩和を意味する。いかなる理論にも限定されるものでは
ないが、このような障害の一部を治療または予防することは、セロトニンの取込
みを抑制するインヒビターとしての有効成分の活性と関連している可能性がある
。
【００２３】 本明細書中、用語「失禁を治療または予防する方法」とは、便または尿の不随
意性排泄、便または尿の滴下または漏出といった失禁の症候の予防または緩和を
意味し、該症候は、括約筋の調節機能を変化させる病状、認識機能の喪失、膀胱
の過剰膨張、反射亢進および／または不随意性尿道弛緩、膀胱または神経の異常
に伴う筋肉の衰弱等の(但し、これらに限定されない)１つ以上の原因に起因する
可能性がある。
【００２４】 ４．発明の説明 本発明は、光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体に関し、該誘導体とし
ては、(-)-O-デスメチルベンラファキシン、(-)-N-デスメチルベンラファキシン
、および(-)-N,O-ジデスメチルベンラファキシンが挙げられるが、これらに限定
されない。本発明はさらに、光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体の合成
およびこれらを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。本発明は、本明細書
に開示する化合物の新規な用途にも関し、該用途は、ラセミ体ベンラファキシン
並びにベンラファキシンの光学的に純粋な異性体の用途を向上させたものである
。
【００２５】 本発明の実施形態の１つは、ヒトの情動障害を治療する方法を包含する。この
方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含ま
ない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デスメチ
ルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが含まれる
。ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デスメチルベンラファキシンは、
情動障害を治療するのに使用できる上に、ベンラファキシンよりも半減期が長く
、ベンラファキシンの投与に付随する有害作用が回避もしくは軽減される。
【００２６】 本発明の別の実施形態は、ヒトの体重増加または肥満を治療する方法を包含す
る。この方法には、減量または肥満治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を
実質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-
)-O-デスメチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与するこ
とが含まれ、該量は、体重増加または肥満を軽減または予防するのに十分な量で
ある。光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デスメチ
ルベンラファキシンは、体重増加または肥満障害を治療するのに使用できる上に
、ベンラファキシンよりも半減期が長く、ベンラファキシンの投与に付随する有
害作用が回避もしくは軽減される。
【００２７】 本発明の別の実施形態は、ヒトのニューロンへのモノアミンの再取込みを抑制
することで改善される障害を治療する方法を包含する。この方法には、ヒトへ、
(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導
体、好ましくは(-)-O-デスメチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得
る塩を投与することが含まれ、該量は、このような障害を治療するのに十分な量
である。ニューロンへのモノアミンの再取込みを抑制することで改善される障害
としては、パーキンソン病、てんかん、および鬱病が挙げられるが、これらに限
定されない。光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体は、このような障害を
治療するのに使用できる上に、ベンラファキシンの投与に付随する有害作用が回
避もしくは軽減される。
【００２８】 光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体
、好ましくは(-)-O-デスメチルベンラファキシン、およびこれらを含有する組成
物は、脳の機能障害の治療においても有用である。このような障害としては、老
年性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、意識障
害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉
症、多動症候群および精神分裂病が挙げられるが、これらに限定されない。脳の
機能障害は、限定するわけではないが、脳梗塞、脳内出血、脳動脈硬化症、脳静
脈血栓症、頭部損傷等の脳血管疾患といった要因によって引き起こされる可能性
があり、症候としては意識障害、老年性痴呆症、昏睡、注意力の低下、言語障害
等が挙げられる。従って、本発明は、ヒトの脳の機能障害を治療する方法を包含
する。この方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実
質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-
O-デスメチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与すること
が含まれる。光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは光学的に
純粋な(-)-O-デスメチルベンラファキシンの使用は、親薬剤であるベンラファキ
シンを用いるよりも改善をもたらすことを意図している。本発明の光学的に純粋
な誘導体は効力が高く、しかも、ベンラファキシンよりも総合的な治療指数が向
上している。
【００２９】 本発明の別の実施形態は、慢性疼痛を含むヒトの疼痛を治療する方法を包含す
る。この方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質
的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-
デスメチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが
含まれ、該量は、ヒトの疼痛を緩和するのに十分な量である。
【００３０】 本発明の別の実施形態は、ヒトの強迫性障害を治療する方法を包含する。この
方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含ま
ない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デスメチ
ルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが含まれる
。
【００３１】 本発明の別の実施形態は、ヒトの物質乱用を治療または予防する方法を包含す
る。この方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質
的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-
デスメチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが
含まれる。
【００３２】 本発明の別の実施形態は、ヒトの月経前症候群を治療または予防する方法を包
含する。この方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を
実質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-
)-O-デスメチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与するこ
とが含まれる。
【００３３】 本発明の別の実施形態は、ヒトの不安を治療する方法を包含する。この方法に
は、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治
療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デスメチルベン
ラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが含まれる。
【００３４】 本発明の別の実施形態は、ヒトの摂食障害を治療する方法を包含する。この方
法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まな
い治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デスメチル
ベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが含まれる。
【００３５】 本発明の別の実施形態は、ヒトの片頭痛を治療または予防する方法を包含する
。この方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的
に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デ
スメチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが含
まれる。
【００３６】 本発明の別の実施形態は、ヒトの失禁を治療または予防する方法を包含する。
この方法には、このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に
含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体、好ましくは(-)-O-デス
メチルベンラファキシン、またはその製薬上許容し得る塩を投与することが含ま
れる。特に、(-)-ベンラファキシン誘導体を使用して、便失禁、腹圧性尿失禁(「
SUI」)、運動性尿失禁、切迫失禁、反射性失禁、受動失禁および溢流失禁を治療
することができる。好適な実施形態では、前記ヒトは50歳を超える高齢者である
か、または13歳未満の小児である。さらに、本発明は、認識機能または括約筋の
調節機能のいずれかが失われた、または両方が失われた患者における失禁の治療
を包含する。本発明は、便失禁および腹圧性尿失禁の治療または予防に特によく
適している。
【００３７】 本発明の別の実施形態は、(-)-N-デスメチルベンラファキシンの製造方法を包
含する。この方法には、式５： の化合物と還元剤とを、(±)-N-デスメチルベンラファキシンを形成するのに十
分な時間および温度にて接触させ、(-)-N-デスメチルベンラファキシンを単離す
ることが含まれる。好適な還元剤はBH3・Me2Sである。
【００３８】 本発明の別の実施形態は、(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンの製造方法
を包含する。この方法には、式２： の化合物と還元剤とを、(±)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンを形成するの
に十分な時間および温度にて接触させ、(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシン
を単離することが含まれる。好適な還元剤はCoCl2/NaBH4である。
【００３９】 本発明の別の実施形態は、(-)-O-デスメチルベンラファキシンの製造方法を包
含する。この方法には、(-)-ベンラファキシンとリチウムジフェニルホスフィド
とを、(-)-O-デスメチルベンラファキシンを形成するのに十分な時間および温度
にて接触させることが含まれる。
【００４０】 本発明の別の実施形態は、(-)-O-デスメチルベンラファキシンの製造方法を包
含する。この方法には、(±)-ベンラファキシンとリチウムジフェニルホスフィ
ドとを、(±)-O-デスメチルベンラファキシンを形成するのに十分な時間および
温度にて接触させ、(-)-O-デスメチルベンラファキシンを単離することが含まれ
る。
【００４１】 本発明の別の実施形態は、実質的に純粋な(-)-O-デスメチルベンラファキシン
並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物および包接体を包含する。
【００４２】 本発明の別の実施形態は、実質的に純粋な(-)-N,O-ジデスメチルベンラファキ
シン並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物および包接体を包含する。
【００４３】 本発明の別の実施形態は、(-)-N-デスメチルベンラファキシン並びにその製薬
上許容し得る塩、溶媒和物および包接体を包含する。
【００４４】 本発明のさらなる実施形態は、(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシン並びに
その製薬上許容し得る塩、溶媒和物および包接体を包含する。
【００４５】 本明細書中の記載に従って使用および製造し得る本発明の化合物を、下記のス
キームI(b)に示す： 一部のベンラファキシン誘導体の合成は、Yardley, J.P.ら, J. Med. Chem. 3
3:2899-2905 (1990)に記載されている。この開示内容は引用により本明細書に含
まれるものとする。この方法は、本発明の化合物の合成へ応用することができ、
下記のスキームIIに示す。
【００４６】 (式中、Rはメトキシまたはヒドロキシであり、R1は水素またはメチルであり、反
応条件は以下の通りである：(a)シクロアルカノン中のLDA、-78℃；(b)Rh/Al2O3 ；および(c)HCHO、HCOOH、H2O、還流。工程(c)によって生成したラセミ体最終生
成物の(-)異性体は、当業者に公知の任意の方法によって単離することができ、
例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)並びにキラル塩の形成および結晶化
が挙げられる。例えば、Jacques, J.ら, Enantiomers, Racemates and Resoluti
ons (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H.ら, Tetrahedron 33:
2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hi
ll, NY, 1962);およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical R
esolutions p.268 (E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, I
N, 1972)を参照されたい。本明細書中、用語「単離(する)」は、反応混合物から
の化合物の単離、該化合物の精製、および該化合物の光学分割を包含するもので
ある。
【００４７】 本発明の好適な方法では、(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンを(±)-N,N
-ジデスメチルベンラファキシンから製造するが、それ自体は好ましくは下記の
スキームIIIに示す方法に従って製造する： この方法によれば、シクロヘキサノンを化合物１と反応させて化合物２を得る。
この反応は、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)等の(但し、これ
に限定されない)触媒の存在下、かつTHF等の(但し、これに限定されない)非プロ
トン性溶媒中にて行う。次いで、化合物２のシアノ基を還元剤と接触させて化合
物３、即ち(±)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンを得る。好適な還元剤はメ
タノール中のCoCl2/NaBH4であるが、当業者に公知の他の還元剤を用いることも
できる。次いで、(±)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンの塩、例えばHCl塩(
化合物４)を、当該技術分野で周知の反応条件を利用して形成すればよい。(-)-N
,N-ジデスメチルベンラファキシンは、当該技術分野で公知の方法(例えば、キラ
ル塩の形成またはキラルクロマトグラフィーの使用)を利用して(±)-N,N-ジデス
メチルベンラファキシンから単離できる。
【００４８】 再度スキームIIIを参照すると、(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンは、
化合物２の適切なエナンチオマーから製造することも可能である。化合物２の光
学的に純粋なエナンチオマーは、当該技術分野で公知の方法(例えば、キラル塩
の形成またはキラルクロマトグラフィーの使用)を利用して単離できる。
【００４９】 本発明の別の好適な方法では、(-)-N-デスメチルベンラファキシンを(±)-N-
デスメチルベンラファキシンから製造するが、それ自体は下記のスキームIVに示
す方法に従って(±)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンから製造する： この方法によれば、(±)-N,N-ジデスメチルベンラファキシン(化合物３)を、例
えば、トルエン等の(但し、これに限定されない)溶媒中のHCO2Hを用いて化合物
５へ変換する。次いで、化合物５のアルデヒドを還元して化合物６、即ち(±)-N
-デスメチルベンラファキシンを得る。好適な還元剤は、THF等の(但し、これに
限定されない)非プロトン性溶媒中のBH3・Me2Sである。次いで、(±)-N-デスメチ
ルベンラファキシンの塩、例えばHCl塩(化合物７)を、当該技術分野で周知の反
応条件を利用して形成すればよい。(-)-N-デスメチルベンラファキシンは、当該
技術分野で公知の方法(例えば、キラル塩の形成またはキラルクロマトグラフィ
ーの使用）を利用して(±)-N-デスメチルベンラファキシンから単離できる。
【００５０】 再度スキームIVを参照すると、(-)-N-デスメチルベンラファキシンは、化合物
３または５の適切なエナンチオマーから製造することも可能である。化合物３お
よび５の光学的に純粋なエナンチオマーは、当該技術分野で公知の方法(例えば
、キラル塩の形成またはキラルクロマトグラフィーの使用）を利用して単離でき
る。
【００５１】 米国特許第4,761,501号およびPento, J.T., Drugs of the Future 13(9):839-
840 (1988)(双方の開示内容とも、引用により本明細書に含まれるものとする)等
に開示されている方法に従って調製可能なラセミ体ベンラファキシンから、本発
明の化合物を製造することも可能である。光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン
は、上述したような慣用の手段によってラセミ混合物から単離でき、当業者に公
知の方法に従って選択的に脱メチル化することが可能である。例えば、March, J
., Advanced Organic Chemistry p.361 (第３版, 1985)を参照されたい。
【００５２】 本発明の好適な方法では、光学的に純粋な(-)-ベンラファキシンを、下記のス
キームＶに示す方法に従って(±)-ベンラファキシンから単離する： この方法によれば、(-)-ベンラファキシン(化合物９)を、ジ-p-トルオイル-D-酒
石酸等を使用してキラル塩を形成することにより、(±)-ベンラファキシン(化合
物８)から単離する。次いで、(-)-ベンラファキシンの塩、例えばHCl塩(化合物1
0)を、当該技術分野で周知の反応条件を利用して形成すればよい。
【００５３】 本発明の化合物は(-)-ベンラファキシンから容易に製造される。例えば、本発
明の好適な方法では、(-)-O-デスメチルベンラファキシンを、下記のスキームVI
に示すように(-)-ベンラファキシンから製造する： この方法によれば、リチウムジフェニルホスフィド等を用いて(-)-ベンラファキ
シン(化合物９)のメトキシ基をアルコールへ変換し、(-)-O-デスメチルベンラフ
ァキシン(化合物11)を得る。
【００５４】 本明細書に記載されているような方法を利用して光学的に純粋な(-)-ベンラフ
ァキシン誘導体を製造し得る(±)-ベンラファキシンHClおよび(±)-O-デスメチ
ルベンラファキシンを製造する別の方法を、下記のスキームVIIに示す： スキームVIIによれば、(±)-N,N-ジデスメチルベンラファキシン(化合物３)をHC
HO/HCO2H等と反応させることにより、(±)-ベンラファキシン(化合物８)を製造
する。次いで、リチウムジフェニルホスフィド等を用いて化合物８を(±)-O-デ
スメチルベンラファキシン(化合物13)へ変換すればよい。あるいは、(±)-ベン
ラファキシンの塩、例えばHCl塩(化合物12)を、当該技術分野で周知の反応条件
を利用して形成してもよい。化合物12および13の光学的に純粋なエナンチオマー
は、当業者に公知の方法(例えば、キラル塩の形成またはキラルクロマトグラフ
ィーの使用）を利用して単離できる。化合物12および13の光学的に純粋なエナン
チオマーは、化合物８に対応する光学的に純粋なエナンチオマーを出発物質とし
てスキームVIIに従って製造することもできる。
【００５５】 (-)-ベンラファキシンの光学的に純粋な、または実質的に光学的に純粋な誘導
体を、本明細書に記載の症状の治療および／または緩和に用いると、効力が明ら
かに用量に関連し、有害作用が軽減されるため、ベンラファキシン自体と比較し
て治療指数が向上する。
【００５６】 一時的または長期的な疾患の処置における(-)-ベンラファキシン誘導体(本明
細書中では「有効成分」とも称する)、好ましくは(-)-O-デスメチルベンラファ
キシンの予防または治療用量は、治療すべき症状の重篤度および投与経路に応じ
て変動するものである。用量および、おそらく投与頻度は、個々の患者の年齢、
体重、応答および過去の病歴によっても変動する。一般に、本明細書に記載の症
状の場合には、推奨される１日当たりの用量範囲は約10mg〜約1000mgであり、１
日１回朝に投与するが、好ましくは食事に合わせて一日を通して複数回投与する
。好ましくは１日当たりの用量範囲は、約50mg〜約500mg、より好ましくは約75m
g〜約350mgとする。患者を処置する際には、患者の全身的な応答に応じて、単回
投与または複数回投与のいずれであっても、低用量(おそらく約50mg〜約75mg)か
ら開始しなければならず、必要に応じて１日当たり約250mg〜約325mgまで増やす
。投与量を上げる場合には、少なくとも４日間間隔をあけて約75mgずつ上げるの
が好ましい。
【００５７】 (-)-ベンラファキシン誘導体の血流からの排除は腎臓および肝臓の機能に依存
するため、１日当たりの用量の合計を、中程度の肝臓機能障害を有する患者では
少なくとも50％減らし、軽度〜中程度の腎臓機能障害を有する患者では25％減ら
すことが推奨される。血液透析を受けている患者の場合には、１日当たりの用量
の合計を５％減らし、該用量を透析処置が完了するまで抑えることが推奨される
。モノアミンオキシダーゼインヒビターと同時に、または該インヒビターの服用
の直後にベンラファキシンを服用している患者の場合には何らかの有害反応が報
告されているため、本発明の(-)-ベンラファキシン誘導体は、このようなインヒ
ビターを現在服用している患者へ投与しないことが推奨される。一般に、本発明
の化合物と他の薬剤(特に、他のセロトニン取込みインヒビター)との同時投与は
、注意して行わなければならない。例えば、von Moltke, L.L.ら, Biol. Psychi
atry 41:377-380 (1997);およびSinclair, J.ら, Rev. Contemp. Pharmacother.
9:333-344 (1998)を参照されたい。
【００５８】 「情動障害を緩和するのに十分な量」、「鬱病を緩和するのに十分な量」、「
注意欠陥障害を緩和するのに十分な量」、「強迫性障害を緩和するのに十分な量
」、「物質乱用を予防または緩和するのに十分な量」、「月経前症候群を予防ま
たは緩和するのに十分な量」、「不安を予防または緩和するのに十分な量」、「
摂食障害を予防または緩和するのに十分な量」、「片頭痛を予防または緩和する
のに十分な量」、「パーキンソン病を緩和するのに十分な量」、「てんかんを緩
和するのに十分な量」、「肥満または体重増加を緩和するのに十分な量」、「減
量を達成するのに十分な量」、「ヒトの体重を減少させるのに十分な量」、「疼
痛を緩和するのに十分な量」、「痴呆症を緩和するのに十分な量」、「ニューロ
ンへのモノアミンの再取込みを抑制することで改善される障害を緩和するのに十
分な量」、「脳の機能障害を緩和するのに十分な量」(ここで、前記障害は、老
年性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、意識障
害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉
症、多動症候群、精神分裂病並びに、脳梗塞、脳内出血、脳動脈硬化症、脳静脈
血栓症、頭部損傷等の脳血管疾患からなる群より選択されるものである)、「失
禁を治療または予防するのに十分な量」(ここで、前記失禁としては、便失禁、
腹圧性失禁、尿失禁、運動性尿失禁、切迫失禁、反射性失禁、受動失禁および溢
流失禁が挙げられるが、これらに限定されない)といった各種の用語は、上述の
投与量および投与頻度スケジュールの範囲内である。同様に、上記障害の各々を
緩和するのには十分であるが、ベンラファキシンに付随する有害作用を引き起こ
すには至らない量も、上述の投与量および投与頻度スケジュールの範囲内である
。
【００５９】 任意の適切な投与経路を利用して、患者に治療上または予防上有効な用量の有
効成分を投与することができる。例えば、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、口
腔、直腸、膣)、非経口(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮、および皮下経路を利
用することができる。好適な投与経路としては、経口、経皮および粘膜が挙げら
れる。このような経路に適した剤形としては、経皮パッチ、点眼液、スプレー剤
、およびエアゾール剤が挙げられるが、これらに限定されない。経皮吸収用組成
物は、クリーム、ローションおよび／または乳液の状態であってもよく、この場
合には、この目的のために当該技術分野で慣用の、皮膚への塗布に適した接着剤
、またはマトリックスもしくはレザバー型の経皮パッチに配合することができる
。好適な経皮吸収用剤形は「レザバー型」または「マトリックス型」のパッチで
あり、皮膚へ貼り、一定期間身に付けて所望量の有効成分を浸透させるものであ
る。有効成分を患者へ定常的に投与する必要がある場合には、パッチを新しいも
のと交換すればよい。
【００６０】 本発明の他の剤形としては、錠剤、カプレット剤、トローチ剤、ロゼンジ、分
散液、懸濁剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布)、ペースト剤、粉剤、包帯剤、ク
リーム、硬膏剤、液剤、カプセル剤、軟弾性ゼラチンカプセル剤、およびパッチ
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】 実際の用途では、有効成分を、従来の調剤技術に従って調剤用担体と配合して
よく混合された混合物とすることができる。担体は、投与のための所望の製剤の
剤形に応じて多様な形態をとることができる。経口投与用剤形の組成物を調製す
る際には、通常の調剤用媒体のいずれを担体として使用してもよく、例えば、経
口投与用の液状製剤(懸濁剤、液剤およびエリキシル剤等)またはエアゾール剤の
場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤等が使用
でき、経口投与用の固形製剤(好ましくはラクトースを使用しないもの)の場合に
は、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、お
よび崩壊剤等の担体が使用できる。例えば、適切な担体としては、粉剤、カプセ
ル剤および錠剤が挙げられ、液状製剤よりも固形の経口投与用製剤が好適である
。
【００６２】 投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位
剤形の典型である。この場合、固形の調剤用担体を使用する。必要であれば、標
準的な水系または非水系技術によって錠剤を被覆する。
【００６３】 上述したような一般的な剤形以外にも、当業者に周知の制御放出手段または送
達デバイスによって有効成分を投与することもできる。例えば、米国特許第3,84
5,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、並びに同第4,
008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,
548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号および同第5,733,
566号に記載されているものが挙げられる(これらの開示内容は引用により本明細
書に含まれるものとする)。このような剤形を利用して１以上の有効成分を徐放
または制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、
他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、微粒子
、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはこれらを組み合わせて使用し
て、様々な程度の所望の放出プロフィールを得ることができる。本明細書に記載
されたものを含む当業者に公知の適切な制御放出製剤を、本発明の医薬組成物用
に容易に選択することができる。従って本発明には、経口投与に適した単回投与
用の単位投与剤形が包含され、例えば、制御放出に適応した錠剤、カプセル剤、
ゲルキャップ剤(gelcap)、およびカプレット剤が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【００６４】 制御放出医薬品は全て、放出を制御しない医薬品による療法よりも薬物療法を
向上させることを共通の目標としている。理想的には、最適に設計された制御放
出製剤を医療に利用することの特徴は、最小限の薬剤物質を最短期間で使用して
症状を治療または抑える点にある。制御放出製剤の利点としては、1)薬剤活性の
持続、2)投与頻度の減少、および3)患者のコンプライアンスの向上が挙げられる
。さらに、制御放出製剤を使用することにより、作用の開始時期、または薬剤の
血中レベルといった他の特性を変えることができ、その結果副作用の発生を制御
することができる。
【００６５】 制御放出製剤の大部分は、所望の治療効果を迅速に発揮するような薬剤量をま
ず放出し、残りの薬剤量を持続的に徐放してこの治療効果レベルを長期間維持す
るように設計されている。体内において薬剤をこのような一定レベルに維持する
ためには、代謝されるかまたは体外へ排泄される薬剤量を補充するような速度で
薬剤が剤形から放出されなければならない。有効成分の制御放出は様々な誘導因
子によって刺激することができ、該誘導因子としては、pH、温度、酵素、水、ま
たは他の生理的条件もしくは化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤
等の個別の剤形、または所定量の有効成分を粉末もしくは顆粒として含有するエ
アゾールスプレー剤、液剤、水系もしくは非水系液体懸濁剤、水中油型エマルジ
ョン、または油中水型液状エマルジョンとしてもよい。このような剤形は調剤法
のいずれの方法でも調製することができるが、全ての方法に、１以上の必要な成
分を構成する有効成分を担体へ配合する工程が含まれる。一般に、本発明の医薬
組成物は、有効成分を液状担体または超微粒子状固形担体またはこれら双方と均
一かつ均質に混合し、必要に応じて製品を所望の形状に成形することにより調製
する。
【００６７】 例えば、錠剤は、場合により１以上の補助成分と共に圧縮または成形すること
により調製できる。圧縮錠剤は、適切な機械にて、有効成分を粉末または顆粒等
の易流動性状態にて圧縮することにより調製できる。場合により有効成分を賦形
剤と混合するが、該賦形剤としては、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／
または界面活性剤もしくは分散剤が挙げられるが、これらに限定されない。成形
錠剤は、適切な機械にて、不活性な液状希釈剤により湿潤化させた粉末状化合物
の混合物を成形することにより調製できる。
【００６８】 本発明はさらに、ラクトースを含まない医薬組成物および剤形を包含する。ラ
クトースは、ベンラファキシン製剤において賦形剤として使用されているもので
ある。例えば、Physician’s Desk Reference(登録商標)3294(第53版, 1999)を
参照されたい。しかしながら、親薬剤と違って、(-)-ベンラファキシンのN-脱メ
チル化誘導体(例えば、(-)-N-デスメチルベンラファキシンおよび(-)-N,N-ジデ
スメチルベンラファキシン)は第二級または第一級アミンであるため、ラクトー
スに接触すると時間が経つにつれて分解する。従って、(-)-ベンラファキシンの
N-脱メチル化誘導体を含む本発明の組成物は、ラクトースまたは他の単糖類もし
くは二糖類を殆ど含まないのが好ましい。本明細書中では、用語「ラクトースを
含まない」または「ラクトース不含」とは、仮にラクトースが含まれるとしても
、その量が、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには至らない量であるこ
とを意味する。
【００６９】 本発明のラクトース不含組成物は、USP(XXI)/NF(XVI)(引用により本明細書に
含まれるものとする)に掲載されている当該技術分野で周知の賦形剤を含むこと
が可能である。通常、ラクトース不含組成物には、有効成分、結合剤／充填剤、
および滑沢剤が、製薬上適合かつ許容し得る量で含まれる。好適なラクトース不
含剤形には、有効成分、微晶質セルロース、前糊化(pre-gelatinized)デンプン
、およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００７０】 一部の化合物は水によって分解が進んでしまうため、本発明はさらに、有効成
分を含んでなる無水医薬組成物および剤形を包含する。例えば、水(例えば、５
％)を添加することは、貯蔵寿命または製剤の経時的な安定性といった特性を判
定する上で、長期保存をシミュレートする手段として製薬分野で広く容認されて
いる。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice,
第２版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照されたい。実際に、水
および熱によって分解が促進される。従って、製剤に対する水の作用は、水分お
よび／または湿度が、製剤の製造時、取扱い時、包装時、貯蔵時、出荷時および
使用時に通常発生するものであるため、非常に重要である。
【００７１】 本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水成分もしくは低含水率成分および
低水分条件もしくは低湿度条件を使用することで調製できる。ラクトースを含む
本発明の医薬組成物および剤形は、製造時、包装時および／または貯蔵時に水分
および／または湿度と実質的に接触することが予想される場合には、無水状態で
あるのが好ましい。
【００７２】 無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製および保存しなけれ
ばならない。従って、無水組成物は、好ましくは、水との接触を防ぐことが知ら
れている材料を使用して包装し、適切な処方キットに添付できるようにする。適
切な包装の例としては、密閉されたホイルやプラスチック等、単回投与用容器、
ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定され
ない。
【００７３】 これに関して、本発明は、有効成分を含んでなる固形医薬製剤の調製方法を包
含する。この方法には、無水条件または低水分／湿度条件下にて、有効成分と賦
形剤(例えば、ラクトース)とを混合することが含まれ、該成分は実質的に水を含
まない。この方法にはさらに、無水または非吸湿性の固形製剤を低水分条件下に
て包装することが含まれていてもよい。このような条件を使用することにより、
水との接触の危険性を減らし、有効成分の分解を防止または実質的に減少させる
ことができる。
【００７４】 医薬組成物および剤形に用いるのに適した結合剤としては、トウモロコシデン
プン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の
天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、
粉末状トラガカント、グアルゴム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチ
ルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
ボキシルメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロ
ース、前糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2
906、2910番)、微晶質セルロース、およびこれらの混合物が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００７５】 微晶質セルロースの適切なものとしては、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH
-103、AVICEL RC-581、およびAVICEL-PH-105として販売されている材料が挙げら
れる(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Ho
ok, PA, U.S.Aより入手可能)。適切な結合剤の具体例は、AVICEL RC-581として
販売されている微晶質セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムと
の混合物である。適切な無水または低含水率賦形剤または添加剤としては、AVIC
EL-PH-103TMおよびStarch 1500 LMが挙げられる。
【００７６】 本明細書に開示した医薬組成物および剤形に用いるのに適した充填剤の例とし
ては、タルク、炭酸カルシウム(顆粒または粉末等)、微晶質セルロース、粉末状
セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソ
ルビトール、デンプン、前糊化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが
、これらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤／充填剤は、典型
的には、医薬組成物の約50〜約99重量％の量で含まれる。
【００７７】 崩壊剤を本発明の組成物に用いると、水系環境に曝された際に崩壊する錠剤が
得られる。崩壊剤が多すぎると、容器中で崩壊してしまう錠剤が生成するであろ
う。少なすぎると、崩壊の発生には至らず、その結果、有効成分の剤形からの放
出速度および放出程度が変わってしまう場合がある。従って、有効成分の放出に
悪影響を与えるほど多すぎも少なすぎもしない十分な量の崩壊剤を使用して、本
明細書に開示した化合物の剤形を形成しなければならない。崩壊剤の使用量は製
剤の種類および投与方法に応じて変動し、当業者であれば容易に判定し得る。典
型的には、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤
を、医薬組成物に使用することができる。
【００７８】 本発明の医薬組成物および剤形を形成するのに使用し得る崩壊剤としては、寒
天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロース(cro
scarmellose)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、ポラクリリン(polac
rilin)カリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモもしくはタピオ
カデンプン、他のデンプン、前糊化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアル
ギン、他のセルロース、ゴム、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに
限定されない。
【００７９】 本発明の医薬組成物および剤形を形成するのに使用し得る滑沢剤としては、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、
ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステ
アリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ラッカセイ
油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油
)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはこ
れらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、
例えば、syloidシリカゲル(AEROSIL 200、W.R. Grace Co., Baltimore, MD製)、
合成シリカの凝集エアゾール(Degussa Co., Plano, Texasより販売)、CAB-O-SIL
(Cabot Co., Boston, Massより販売されている火成二酸化ケイ素製品)、または
これらの混合物が挙げられる。滑沢剤は必要に応じて添加することができ、典型
的には、医薬組成物の約１重量％未満の量で添加する。
【００８０】 望ましくは、錠剤には各々約25mg〜約150mgの有効成分が含まれ、カシェ剤ま
たはカプセル剤には各々約25mg〜約150mgの有効成分が含まれる。より好ましく
は、錠剤、カシェ剤またはカプセル剤には、３種類の投与量、例えば、約25mg、
約50mg、または約75mgの有効成分(好ましい剤形である錠剤として計算)のうち、
いずれか１種類が含まれる。
【００８１】 以下、本発明の組成物の調製を詳述する実施例を参照して本発明をさらに規定
する。本発明の趣旨および目的を逸脱することなく、材料および方法のいずれに
対しても多くの改変を実施し得ることは、当業者には明らかであろう。
【００８２】 5. 実施例 先に論じたように、本発明の化合物を得るために少なくとも２つの異なる合成
アプローチを利用できる。第１のアプローチは、(-)-ベンラファキシンの分離、
次いで選択的脱メチル化に基づく。第２のアプローチにおいては、ベンラファキ
シン誘導体のラセミ混合物を、その光学的に純粋な化合物へと分離する。
【００８３】 5.1 実施例１：(-)-ベンラファキシンの合成および分割 1-[シアノ-(4-メトキシフェニル)メチル]シクロヘキサノール THF 400mL中の4-メトキシベンジルニトリル(53.5g、0.36mol)の溶液を、-78℃
に冷却した後、反応温度を-65℃より下に維持しながら、リチウムジイソプロピ
ルアミド(200mL、0.40mol)の2.0M THF溶液をゆっくりと添加した。反応物を-78
℃で30分間にわたり撹拌した。反応温度が-65℃より上に上がらないような速度
で、シクロヘキサノン(39.5g、0.40mol)を添加した。添加後、反応物を-78℃で
２時間にわたり撹拌した後、氷を含む１Lの飽和水性NH4Cl中に注いだ。混合物を
15分間にわたり撹拌し、酢酸エチルで抽出した(4x 200mL)。合わせた酢酸エチル
層を、水(3x 100mL)、ブライン(1x 100mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。酢酸
エチルを減圧下で蒸発させて、無色固体を得、これをヘキサンと共に粉砕した。
沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて、無色固体を得た(72.0g、収
率80.7%)。1H(CDCl3):7.30および6.90(q,4H)、3.80(s,3H)、3.75(s,1H)、1.55(m
,10H);13C(CDCl3):159.8、130.8、123.8、120.0、114.1、72.9、55.5、49.5、34
.9、25.3、21.6。
【００８４】1-[2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール 機械的撹拌器および熱電対を備えた3Lの３つ口フラスコに、1-[シアノ-(4-メ
トキシフェニル)メチル]シクロヘキサノール(40.0g、0.16mol)および1Lのメタノ
ールを仕込んだ。得られた溶液を撹拌しながら、塩化コバルト(42.4g、0.32mol)
を添加し、透明な濃青色の溶液が得られるまで反応物を撹拌した。反応温度を35
℃より下に維持しながら、ホウ化水素ナトリウム(62.0g、1.63mol)を少量ずつ添
加した。ホウ化水素ナトリウムを添加すると直ちに気体の活発な放出と共に、濃
黒色の沈殿が形成された。添加終了後、スラリーを室温で２時間にわたり撹拌し
た。TLC試験により、出発物質の完全な消失が示された。反応物を氷／水で冷却
し、１Lの3N HClをゆっくりと加えた。反応温度は25℃より下に維持した。添加
終了後30分間にわたり反応物を撹拌した。少量の黒色沈殿がなお観察された。減
圧下でメタノールを除去した後、水層を酢酸エチルで抽出した(3x 300mL)。水層
を氷／水で冷却し、濃NH4OH(〜600mL)をゆっくりと添加することによって塩基性
にした(pH紙)。反応温度を25℃より下に維持した。反応物を酢酸エチルで抽出し
た(4x 200mL)。合わせた酢酸エチル層を、水(3x 100mL)、ブライン(1x 100mL)で
洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。酢酸エチルを減圧下で蒸発させて、黄色ゴム状物
を得た(34.0g、収率83.6%)。1H(CDCl3):7.20および6.85(q,4H)、3.80(s,3H)、3.
20(m,2H)、2.70(t,3H)、2.35(br s,3H))、1.40(m,10H);13C(CDCl3):158.4、132.
6、130.6、113.7、73.7、56.7、55.3、42.4、37.3、34.5、26.0、21.9。
【００８５】(±)-ベンラファキシン 1-[2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール(33.0g、0.1
3mol)を88%ギ酸(66.0g、55mL、1.43mol)および水(330mL)に溶かした後、37%水性
ホルムアルデヒド(44.4g、41mL、1.48mol)を添加した。得られた溶液を20時間に
わたり還流し、室温に冷却し、そして150mLに濃縮し、3N HClにてpH2.0に調整し
、ピンク色の不純物が除去されるまで酢酸エチルで抽出した(〜6x 50mL)。水層
を氷／水で冷却し、50%NaOHをゆっくり加えることによって塩基性にした。水層
を酢酸エチルで抽出した(3x 75mL)。合わせた酢酸エチル層を、水(3x 25mL)、ブ
ライン(1x 25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。酢酸エチルを減圧下で蒸発さ
せて、黄色ゴム状物を得、これは、薄黄色の固体へゆっくりと変わった(34.0g、
収率92.6%)。1H(CDCl3):7.05および6.80(q,4H)、3.80(s,3H)、3.30(t,1H)、2.95
(dd,1H)、2.35(s,6H)、2.30(dd,1H)、1.30(m,10H) ;13C(CDCl3):158.4、132.9、
130.3、113.5、74.4、61.4、55.3、51.8、45.6、38.2、31.3、26.2、21.8、21.5
。MS(277,M+)。
【００８６】(±)-ベンラファキシンHCl塩 MTBE 100mL中の(±)-ベンラファキシン(1.0g、3.6mmol)の溶液を０℃に冷却し
、MTBE中の15%HClを2mLそれに添加した。無色沈殿が形成された。反応物を０℃
で10分間にわたり撹拌した。固体をろ過し、MTBEにて洗浄し、減圧乾燥させて、
無色固体として生成物を得た(0.700g、収率61.9%)。1H(CDCl3):11.40(s,1H)、7.
15および6.85(q,4H)、4.05(d,1H)、3.80(s,3H)、3.35(t,1H)、3.20(m,2H)、2.80
(s,3H)、2.60(s,3H)、1.30(m,10H) ;13C(CDCl3):159.0、131.4、130.3、114.2、
73.7、60.4、55.4、52.7、45.3、42.8、36.7、31.5、25.5、21.7、21.3。MS(277
,M+(遊離の塩基について))。％純度(HPLC)：99.62。
【００８７】ベンラファキシンの酒石酸塩 酢酸エチル 150mL中の(±)-ベンラファキシン(20.0g、0.072mol)の溶液を撹拌
しながら、酢酸エチル 120mL中のジ-p-トルオイル-D-酒石酸(16.0g、0.041mol)
の溶液を添加した。穏やかな発熱が観察された。15分以内に無色固体が析出し始
めた。懸濁物を室温にて４時間にわたり撹拌した。固体をろ過し、酢酸エチルで
洗浄し、減圧乾燥させて、(R)-ベンラファキシン・ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
を無色固体として得た(18.0g、収率37.6%)。
【００８８】 上記反応からの合わせた母液を、氷冷した1NのNaOH(4x 100mL)、水(3x 200mL)
、ブライン(1x 100mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。酢酸エチルを減圧下で蒸
発させて、無色固体を得た(10.8g、0.039mol)。この固体を、75mLの酢酸エチル
に溶かし、酢酸エチル75mL中のジ-p-トルオイル-L-酒石酸(11.3g、0.029mol)の
溶液をそれに添加した。30分以内に無色固体が析出し始めた。さらなる量の酢酸
エチル(50mL)をスラリーに添加し、それを室温にて１晩撹拌した。固体をろ過し
、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させて、(S)-ベンラファキシン・ジ-p-トルオ
イル-L-酒石酸塩を無色固体として得た(13.0g、収率50.0%)。
【００８９】酒石酸塩の結晶化 (R)-ベンラファキシン・ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(18.0g、0.027mol)を250
mLの酢酸エチル／メタノール(6:1)中に懸濁し、透明な溶液が得られるまで懸濁
物を60℃に暖めた。溶液を室温まで放冷し、１晩撹拌した。固体をろ過し、酢酸
エチル／メタノール(6:1)で洗浄し、乾燥させた。この工程をさらに２回繰り返
した。３回の結晶化の後、生成物を無色固体として得た(5.76g、収率32.0%)、e.
e. (HPLC)：＞99.95。
【００９０】(-)-ベンラファキシン 50mLの冷2N NaOHを、(R)-(-)-ベンラファキシン・ジ-p-トルオイル-D-酒石酸
塩(5.3g、8.0mmol)に添加し、水層を酢酸エチルで抽出した(3x 100mL)。合わせ
た酢酸エチル層を、水性洗浄液が中性になるまで、冷2N NaOH(1x 25mL)および水
で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)、酢酸エチルを蒸発させて、(-)-
ベンラファキシンを無色固体として得た(2.2g、定量的収率)、e.e. (HPLC)：＞9
9.95。1H、13CおよびMSデータは、(±)-ベンラファキシンにおけるのと同様。
【００９１】(-)-ベンラファキシン HCl塩 (±)-ベンラファキシンHCl塩の製造について記載した工程に従って、(-)-ベン
ラファキシンから(-)-ベンラファキシンHCl塩を調製した。
【００９２】 (-)-ベンラファキシン HCl塩：無色固体、[α]D＝-2.4(c=0.25、EtOH)、％純
度(HPLC)：＞99.94。e.e. (HPLC)：＞99.99。1H、13CおよびMSデータは、(±)-
ベンラファキシン・HClにおけるのと同様。
【００９３】 5.2. 実施例２：(-)-O-デスメチルベンラファキシンの合成および分割 (±)-O-デスメチルベンラファキシン THF 20mL中のジフェニルホスフィン(3.0g、16.1mmol)の溶液を-10℃に冷却し
た後、反応温度が０℃より上に上がらないような速度で、n-BuLi(12.7mL、20.2m
mol)の1.6M THF溶液をゆっくりと添加した。反応物を０℃で30分間にわたり撹拌
した。THF 10mL中の(±)-ベンラファキシン(1.0g、3.6mmol)の溶液を０℃にてゆ
っくりと添加した。反応物を０℃で15分間にわたり撹拌し、室温とし、１時間に
わたり撹拌した。次に、それを１晩還流させた。反応物を室温に冷却し、15℃よ
り下の温度を維持しながら、30mLの冷3N HCl中へゆっくりと注いだ。10分間にわ
たり撹拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した(3x 30mL)。固体NaHCO3をゆっく
りと加えることにより、水層をpH6.8〜6.9に調整した。次にそれを、NaClの添加
により飽和し、酢酸エチルで抽出した(6x 30mL)。合わせた酢酸エチル層を乾燥
させ(Na2SO4)、酢酸エチルを減圧下で蒸発させて、無色固体を得た。この固体を
冷酢酸エチルと共に粉砕し、ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄して、無色固体を得た
(0.700g、収率73.8%)。1H(DMSO、d6)：9.30(br s,1H)、7.10および6.80(q,4H)、
5.60(br s,1H)、3.15(dd,1H)、2.88(t,1H)、2.50(dd,1H)、2.30(s,6H)、1.35(m,
10H) ；13C(DMSO、d6)：155.5、131.7、130.1、114.4、72.6、60.4、51.6、45.3
、37.2、32.4、25.7、21.2。MS(264,M+1)。％純度(HPLC)：99.9。
【００９４】(-)-O-デスメチルベンラファキシン 上記した工程に従って、(-)-ベンラファキシンから(-)-O-デスメチルベンラフ
ァキシンを調製した。
【００９５】 (-)-O-デスメチルベンラファキシン：無色固体、[α]D＝-35.2(c=0.25、EtOH)
、％純度(HPLC)：＞99.99。e.e. (HPLC)：＞99.99。1H、13CおよびMSデータは、
(±)-O-デスメチルベンラファキシンにおけるのと同様。
【００９６】 5.3. 実施例３：(-)-N-デスメチルベンラファキシンの合成 (±)-N-デスメチルベンラファキシン トルエン 8mL中の1-[アミノ(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール
(1.0g、4.0mmol)の溶液に、96%ギ酸(0.37g、8.0mmol)を添加し、反応物を４時間
にわたり還流させた。室温に冷却し、40mLの飽和水性NaHCO3中に注いだ。トルエ
ン層を分離し、水層をトルエンで抽出した(3x 15mL)。合わせたトルエン層を水(
3x 15mL)、ブライン(1x 15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。トルエンを減圧
下で蒸発させて、粗製N-ホルミル化合物を黄色ゴム状物として得た(0.930g、収
率83.8%)。1H(CDCl3):7.95(s,1H)、7.15および6.85(q,4H)、5.80(s,1H)、4.10(m
,1H)、3.80(s,3H)、3.50(s,1H)、2.80(dd,1H)、1.50(m,10H) ;13C(CDCl3):161.4
、158.8、131.0、130.7、113.9、73.0、55.3、54.2、38.1、36.1、35.6、25.6、
21.9、21.8。(不純物:164.5、129.0、128.0、125.0、56.5、42.0、36.5、35.5)
。MS(277,M+)。
【００９７】 THF 6mL中の粗製N-ホルミル化合物(0.585g、2.1mmol)の溶液に、BH3・Me2S(0.
480g、0.63mLの10M溶液、6.3mmol)を０℃にてゆっくりと添加した。反応物を室
温とした後、５時間にわたり還流させた。０℃に冷却し、非常に注意深く温度を
10℃より下に制御しながら、5mLのメタノールを添加した。反応物を10分間にわ
たり撹拌し、揮発成分を蒸発させた。残存物を3N HCl(20mL)と酢酸エチル(20mL)
とで分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3x 15mL)。水層
を０℃に冷却し、濃NH4OHをゆっくり添加することによって塩基性にした。水層
をNaClで飽和し、酢酸エチルで抽出した(3x 20mL)。合わせた酢酸エチル層を乾
燥させ(Na2SO4)、酢酸エチルを減圧下で蒸発させて、無色オイルを得た(0.493g
、収率88.8%)。1H(CDCl3):7.15および6.85(q,4H)、3.80(s,3H)、3.25(dd,1H)、2
.95(dd,1H)、2.82(dd,1H)、2.45(s,3H)、1.40(m,10H) ;13C(CDCl3):158.4、133.
0、130.5、113.7、73.9、55.4、53.8、53.0、37.8、36.5、33.7、26.0、21.9。
【００９８】(±)-N-デスメチルベンラファキシン HCl塩 MTBE 25mL中の粗製(±)-N-デスメチルベンラファキシン(0.450g、1.7mmol)の
溶液に、MTBE中の15%HClを1mL、０℃にて添加した。得られたスラリーを０℃で1
5分間にわたり撹拌し、ろ過し、固体をMTBEで洗浄し、減圧乾燥させて、生成物
を無色固体として得た(0.380g、収率74.2%)。1H(CDCl3)：9.10(br d,1H)、7.15
および6.85(q,4H)、3.80(mおよびs,4H)、3.35(dd,1H)、3.15(m,1H)、2.70(t,3H)
、1.30(m,10H) ；13C(CDCl3)：159.0、130.71、130.4、114.0、74.7、55.4、52.
8、50.9、37.0、34.1、30.9、25.5、21.4。％純度(HPLC)：98.81。
【００９９】(-)-N-デスメチルベンラファキシン 光学的に純粋な(-)-N-デスメチルベンラファキシンの分割を、本明細書に記載
した方法を用いて行うことができる。キラルな塩を使用する場合には、塩の形成
前に、好ましくはアミンを保護する。アミンを保護する適当な手段は当業者に公
知であり、例えばフェナシルスルホニルクロリドと反応させて対応するスルホン
アミドを生成することを含み、これは、亜鉛および酢酸を用いて光学的に純粋な
鏡像異性体の分離後除去することができる。例えば、March, J. Advanced Organ ic Chemistry , p.445(第３版、1985年)参照。
【０１００】 5.4. 実施例４：(±)-N-N-ジデスメチルベンラファキシン HCl塩の合成 MTBE 75mL中の1-[アミノ(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール(0.
750g、3.0mmol)の溶液に、MTBE中の15%HClを2mL添加した。反応物を０℃で15分
間にわたり撹拌した。次にそれを蒸発乾固させ、残存物をMTBE／へキサン(6:4)
と共にこねた。固体をろ過し、MTBE／へキサン(6:4)で洗浄した。固体を冷MTBE
中に懸濁させ、ろ過し、冷MTBEで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を無色固
体として得た(0.450g、収率52.3%)。1H(DMSO、d6):7.80(br s,2H)、7.20および6
.90(q,4H)、4.50(br s,1H)、3.80(s,3H)、3.40(m,1H)、3.10(m,1H)、2.90(m,1H)
、1.35(m,10H) ;13C(DMSO、d6):158.3、130.7、130.0、113.5、71.7、54.9、52.
6、36.3、33.6、26.8、25.3、21.4、21.1。％純度(HPLC)：99.3。
【０１０１】 5.5. 実施例５：(±)-O-デスメチル-N,N-ジデスメチルベンラファキシンの合成 THF 175mL中のジフェニルホスフィン(22.2g、0.12mol)の溶液に、反応温度を-
10〜０℃に維持しながら、n-BuLi(94mL、0.15mol)の1.6M THF溶液をゆっくりと
添加した。添加後、反応物を０℃で30分間にわたり撹拌した。THF 55mL中の(±)
-N-N-ジデスメチルベンラファキシン13(5.4g、0.021mol)の溶液を０℃にてゆっ
くりと添加した。反応混合物を０℃で30分間にわたり撹拌し、室温とし、室温で
１時間にわたり撹拌した。次にそれを１晩還流させた。反応混合物を室温に冷却
後、温度を15℃より下に維持しながら、それを250mLの3N HCl中にゆっくりと注
いだ。30分間にわたり撹拌した後、水層を塩化メチレンで抽出した(3x 200mL)。
15℃で濃NH4OHをゆっくり添加して水層をpH6.8〜6.9に調整し、塩化メチレンで
抽出した(3x 100mL)。次に、水層を蒸発乾固させて、無色固体を得た。この無色
固体を400mLの塩化メチレン／メタノール(7:3)中に懸濁させ、１時間にわたり撹
拌した。不溶物をろ別し、塩化メチレン／メタノール(7:3)で洗浄した。ろ液を
蒸発させて、無色固体を得た。6.0gの無色固体を、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーに供した。塩化メチレン／メタノール(9:1→8.5:1.5)での溶出により、生成
物を無色固体として得た(1.5g)。1H(DMSO、d6):8.1(br s、交換可能、1H)、6.95
および6.75(q,4H)、4.6(m、交換可能、2H)、3.3(m,1H)、2.9(m,2H)、1.2(m,10H)
;13C(DMSO、d6):156.8、130.5、128.5、115.2、72.0、52.1、48.6、36.6、33.6
、25.6、21.7、21.3。％純度(HPLC)：97.4%。
【０１０２】 5.6. 実施例６：有効性および特異性の測定 本発明の化合物の有効性および特異性の測定のために有用な幾つかの方法が文
献に開示されている。例えば、Haskins, J.T.ら、Euro. J. Pharmacol. 115:139
-146 (1985)参照。特に有用であることがわかった方法は、Muth, E.A.ら、Bioch em. Pharmacol . 35:4493-4497 (1986)およびMuth, E.A.ら、Drug. Develop. Res . 23:191-199 (1991)により開示されており、その両方が、参照することによっ
て、本明細書に組入れられる。
【０１０３】 5.6.1 受容体結合 本発明の化合物の受容体結合の測定は好ましくは、Muthらにより開示された方
法により、以下の表１にまとめたプロトコールを用いて行われる。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】 使用した組織ホモジネートは好ましくは、小脳（ヒスタミン-1およびアヘン剤
結合）、皮質（α1アドレナリン受容体結合、モノアミン摂取）および線条（ド
ーパミン-2およびムスカリンコリン受容体結合）を除く全脳である。
【０１０６】 5.6.2 シナプトソーム摂取研究 これらの研究は、Muthら、Biochem. Pharmacol. 35:4493-4497 (1986)に記載
されたような、Wood, M.D.,およびWyllie, M.G., J. Neurochem. 37:795-797 (1
981)の修正した方法を用いて行うことができる。簡単には、垂直ローターを用い
てショ糖密度勾配遠心分離により、新鮮なラット脳組織からP2ペレットを調製す
る。摂取研究のために、すべての成分を以下のバッファーに溶解し：135mMのNaC
l、5mMのKCl、1.2mMのMgCl2、2.5mMのCaCl2、10mMのグルコース、1mMのアスコル
ビン酸、20mMのTris、pH7.4 、使用前に30分間Ｏ2を供給した。種々の濃度の試
験薬を、0.1μMの[3Ｈ]ドーパミンまたは0.1μMの[3Ｈ] ノルエピネフリン（130
,000 dpm/チューブ）および0.1μMの[14Ｃ]セロトニン（7,500 dpm/チューブ）
と共に、0.9mlバッファー中で37℃にて5分間予備インキュベートする。0.1ミリ
リットルのシナプトソーム調製物を各チューブに加え、さらに４分間37℃にてイ
ンキュベートする。次に、2.5mlのバッファーを添加することによって反応を終
わらせ、その後、酢酸セルロースフィルター（ポアサイズ0.45μM）を用いて、
混合物を減圧ろ過した。次に、フィルターをシンチレーションカウンターで計数
し、結果を、ピコモル摂取量／mgタンパク質／分で表す。logit[Na+依存性摂取
％]対long[試験薬の濃度]の線形回帰によって、摂取阻害のためのIC50値を計算
する。
【０１０７】 5.6.3 レセルピン誘発低体温症の逆転 オスCF-1マウス（20-25g、Charles River）におけるレセルピン誘発低体温症
の逆転は、Askew, B. Life Sci. 1:725-730 (1963)の方法の適用に従って行うこ
とができる。試験化合物を、水中0.25％Tween 80（登録商標）に懸濁もしくは溶
解した後、複数の投与量レベルで、オスマウスに腹腔内投与し（8／投与量レベ
ル）、マウスは、18時間前に45.0mg/kgのレセルピンを皮下に処置しておいた。
ビヒクル対照群は、薬剤群と同時進行させる。試験化合物、ビヒクルおよびレセ
ルピンを、0.01ml/gの容量で投与する。レセルピンは、少量（約4滴）の濃酢酸
の添加により可溶化され、次いで、蒸留水の添加により適当な容量にされる。深
さ2cmで、Yellow Springs Instruments サーミスタープローブによって、直腸温
度を記録する。レセルピン前処理後18時間および、試験化合物またはビヒクルの
投与後３時間は１時間ごとの間隔で測定を行う。
【０１０８】 すべての時間中の直腸温度は、その後の対照値に対するダンネットの比較(Dun
nett's comparison)を用い、繰り返し測定についての変動のための２通りの分析
に供せられて、レセルピン誘発低体温症に拮抗するための最小有効投与量(MED)
が決定される。
【０１０９】 5.6.4 ラット松果体のノルアドレナリンサブセンシティビティ(subsensitivity) の誘発 適当なラットは、オスSprague-Dawleyラット（250-300g、Charles River）で
あり、これらは、松果体のベータ-アドレナリン受容体密度における１日の変動
を和らげるように、かつ、ノルアドレナリン作用薬に対する一貫した超高感度の
応答を維持するように、すべての実験中連続光中に維持されなければならない。
Moyer, J.A.ら、Soc. Neurosci. Abstract 10:261 (1984)。連続光に曝して２日
後、ラットに、５日間毎日２回塩水または試験化合物（10mg/kg、腹腔内）を注
射する（全部で９回の注射）。別のラット群は、４日間毎日２回塩水注射、その
後、第５日目に試験化合物（10mg/kg、腹腔内）の１回の注射を受けなければな
らない。試験化合物または塩水の最後の注射の１時間後に、動物は、0.1％アス
コルビン酸（対照）またはイソプロテレノール（0.1％アスコルビン酸中の2μモ
ル/kg、腹腔内）を投与される。2.5分後にラットを断頭する。予備的実験におい
て、この時間は、松果体におけるサイクリックAMPレベルのイソプロテレノール
に誘発される増加が最大であることを示していた。Moyer, J.A.ら、Mol. Pharma col . 19:187-193 (1981)。松果体を除去し、30秒以内にドライアイス上で凍結し
て、cAMP濃度の断頭術後の増加を最小にする。
【０１１０】 cAMPについてのラジオイムノアッセイの前に、松果体を、1mlの氷冷した2.5％
過塩素酸中に入れ、約15秒間超音波処理する。次に、超音波処理物を４℃にて49
,000gで15分間遠心分離した後、得られた上清を除去し、過剰のCaCO3で中和し、
そして４℃にて12,000gで10分間遠心分離する。中和した抽出物のcAMP含量は、1 25 Ｉ標識抗原および抗血清（New England Nuclear Corp., Boston, MA）を用い
た標準のラジオイムノアッセイによって測定することができる。Steiner, A.L.
ら、J. Biol. Chem. 247:1106-1113 (1972)。すべての未知のサンプルは、二回
アッセイし、CaCO3で中和した2.5%過塩素酸溶液中で調製したcAMPの標準溶液と
比較しなければならない。結果は、ピコモルcAMP／松果体として表し、統計分析
は、その後のStudent-Newman-Keuls試験を用いた変動の分析によって行われる。
【０１１１】 5.6.5 単回（single unit）の電気生理学 クロラール水和物で麻酔したラットにおける青斑(LC) または背面の縫線核(DR
) の個々のニューロンの発火頻度(firing rate)は、LCについて先に記載された
ようにして、１軸（barrel）のガラスミクロ電極を用いて測定される。Haskins, J.T.ら、Eur. J. Pharmacol. 115:139-146 (1985)。Konig, J.F.R.およびKlipp
el, R.A. ラット脳：前脳部および脳幹の下方部分の定位アトラス(The rat bra
in: A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain st
em)、Baltimore: Williams and Wilkins (1963)の方向性定位(stereotaxic orie
ntation)を用いると、電極チップは、青斑より1.00mm上の点から油圧マイクロド
ライブ(hydraulic microdrive)によって下げなければならない（AP 耳介間線(i
nteraural line)に対して2.00mm尾側および正中線に対して1.03mm側部）。薬剤
は、側部尾静脈カニューレによって静脈内投与される。残留薬剤の影響を避ける
ために、各ラットにおいて１つの細胞だけが研究されなければならない。
【０１１２】 5.7 実施例７：経口処方 本発明の医薬組成物は、種々の方法で投与することができる。経口処方物は、
投与が最も容易である。
【０１１３】 5.7.1 硬質ゼラチンカプセル投与形態 表IIは、本発明の薬剤組成物の適当なカプセル形態の成分を提供する。
【０１１４】
【表２】
【０１１５】 活性成分（光学的に純粋な(-)-ベンラファキシン誘導体）をふるいにかけ、列
挙した賦形剤とブレンドする。混合物を、当技術分野で公知の適当な機械および
方法を用いて、適当な大きさの２ピース(two-piece)硬質ゼラチンカプセルに充
填する。Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版または18版参照。それぞ
れ、参照により、その全部が本明細書に組入れられる。充填重量を変えることに
よって、必要ならば、適合させるカプセルの大きさを変えることによって、他の
投与量を調製できる。上記の安定な硬質ゼラチンカプセル処方物のいずれのもの
をも形成することができる。
【０１１６】 5.7.2 圧縮錠剤投与形態 本発明の医薬組成物の圧縮錠剤形態の成分を表IIIに提供する。
【０１１７】
【表３】
【０１１８】 適当なふるいによって活性成分をふるい、均質なブレンドが形成されるまで、
賦形剤とブレンドする。乾燥ブレンドをふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウ
ムとブレンドする。次に、得られた粉末ブレンドを圧縮して、所望の形および大
きさの錠剤にする。活性成分対賦形剤の比を変えることによって、または錠剤重
量を変更することによって、他の強度の錠剤を調製することができる。
【０１１９】 本発明を特定の実施形態に関して記載してきたが、特許請求の範囲に規定され
た本発明の意図および範囲からはずれることなく種々の変更および修正を行うこ
とができることが、当業者に明らかである。そのような修正はまた、添付の特許
請求の範囲内にあると意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/10 9/10 13/02 13/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 209/48 Ｃ０７Ｃ 209/48 209/68 209/68 209/78 209/78 209/88 209/88 211/27 211/27 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA16 AA36 AA53 BB01 BB11 BB31 CC01 CC11 DD41 DD66 EE38 FF04 4C206 AA01 AA02 FA11 KA17 MA02 MA03 MA05 MA36 MA55 MA57 MA72 MA83 MA86 NA06 NA10 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA36 ZA84 ZC02 4H006 AA02 AC13 AC41 AC52 AC83 BE23 BE90

Claims (60)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (+)立体異性体を実質的に含まない(-)-ベンラファキシン誘
    導体またはその製薬上許容し得る塩と、製薬上許容し得る担体または賦形剤とを
    含んでなる医薬組成物。
  2. 【請求項２】 (-)-ベンラファキシン誘導体が、(-)-O-デスメチルベンラフ
    ァキシン、(-)-N-デスメチルベンラファキシン、(-)-N,O-ジデスメチルベンラフ
    ァキシンおよび(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンからなる群より選択され
    るものである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 (-)-ベンラファキシン誘導体が、(-)-O-デスメチルベンラフ
    ァキシンまたは(-)-N,O-ジデスメチルベンラファキシンである、請求項２記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 静脈内注入、経皮送達、または経口送達に適合した、請求項
    １記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 (-)-ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩
    の量が、ラセミ体ベンラファキシン誘導体の総重量の約90重量％を超える量を占
    める、請求項１記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 (-)-ベンラファキシン誘導体が、その塩酸塩を含んでなる、
    請求項１記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記製薬上許容し得る賦形剤が、ラクトース、クロスカルメ
    ロースナトリウム、微晶質セルロース、前糊化デンプン、およびステアリン酸マ
    グネシウムを含んでなる、請求項１記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 実質的に全ての単糖類または二糖類を含まない、請求項１記
    載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 ラクトースを含まない、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 (-)-ベンラファキシン誘導体が(-)-O-デスメチルベンラフ
    ァキシンであり、賦形剤がラクトースを含んでなるものである、請求項１記載の
    医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 賦形剤が、微晶質セルロース、前糊化デンプン、ステアリ
    ン酸マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウムをさらに含んでなる、
    請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 (+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-
    ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩と、製薬上許容し得る担
    体または賦形剤とを含んでなる医薬剤形。
  13. 【請求項１３】 錠剤またはカプセル剤である、請求項１２記載の剤形。
  14. 【請求項１４】 静脈内注入、経皮送達、または経口送達に適合した、請求
    項１２記載の剤形。
  15. 【請求項１５】 治療上有効な量が約10mg〜約1000mgである、請求項１４記
    載の剤形。
  16. 【請求項１６】 治療上有効な量が約50mg〜約500mgである、請求項１５記
    載の剤形。
  17. 【請求項１７】 治療上有効な量が約75mg〜約350mgである、請求項１６記
    載の剤形。
  18. 【請求項１８】 (-)-N-デスメチルベンラファキシンの製造方法であって、
    式５： の化合物と還元剤とを、(±)-N-デスメチルベンラファキシンを形成するのに十
    分な時間および温度にて接触させ、(-)-N-デスメチルベンラファキシンを単離す
    ることを含んでなる前記方法。
  19. 【請求項１９】 還元剤がBH3・Me2Sである、請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 (-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンの製造方法であっ
    て、式２： の化合物と還元剤とを、(±)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンを形成するの
    に十分な時間および温度にて接触させ、(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシン
    を単離することを含んでなる前記方法。
  21. 【請求項２１】 還元剤がCoCl2/NaBH4である、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 (-)-O-デスメチルベンラファキシンの製造方法であって、
    (±)-ベンラファキシンとリチウムジフェニルホスフィドとを、(±)-O-デスメチ
    ルベンラファキシンを形成するのに十分な時間および温度にて接触させ、(-)-O-
    デスメチルベンラファキシンを単離することを含んでなる前記方法。
  23. 【請求項２３】 実質的に純粋な(-)-O-デスメチルベンラファキシン、並び
    にその製薬上許容し得る塩、溶媒和物および包接体。
  24. 【請求項２４】 実質的に純粋な(-)-N,O-ジデスメチルベンラファキシン、
    並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物および包接体。
  25. 【請求項２５】 (-)-N-デスメチルベンラファキシン、並びにその製薬上許
    容し得る塩、溶媒和物および包接体。
  26. 【請求項２６】 (-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシン、並びにその製薬
    上許容し得る塩、溶媒和物および包接体。
  27. 【請求項２７】 ヒトの情動障害を治療する方法であって、このような治療
    を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-
    ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与することを含んで
    なる前記方法。
  28. 【請求項２８】 (+)立体異性体を実質的に含まない(-)-ベンラファキシン
    誘導体またはその製薬上許容し得る塩の量が、情動障害を緩和するのには十分で
    あるが、ラセミ体ベンラファキシンの投与に付随する有害作用を引き起こすには
    至らない量である、請求項２７記載のヒトの情動障害を治療する方法。
  29. 【請求項２９】 情動障害が、鬱病、注意欠陥障害、および過活動を伴う注
    意欠陥障害からなる群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ヒトの肥満または体重増加を治療する方法であって、体重
    の減少または維持を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療
    上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与
    することを含んでなり、該量は、肥満または体重増加を緩和するのに十分な量で
    ある、前記方法。
  31. 【請求項３１】 前記量が、肥満または体重増加を緩和するのには十分であ
    るが、ラセミ体ベンラファキシンの投与に付随する有害作用を引き起こすには至
    らない量である、請求項３０記載のヒトの肥満または体重増加を治療する方法。
  32. 【請求項３２】 ヒトのニューロンへのモノアミンの再取込みを抑制するこ
    とで改善される障害を治療する方法であって、このような治療を必要とするヒト
    へ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン
    誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与することを含んでなり、該量は、前
    記障害を緩和するのに十分な量である、前記方法。
  33. 【請求項３３】 前記量が、前記障害を緩和するのには十分であるが、ラセ
    ミ体ベンラファキシンの投与に付随する有害作用を引き起こすには至らない量で
    ある、請求項３２記載のヒトのニューロンへのモノアミンの再取込みを抑制する
    ことで改善される障害を治療する方法。
  34. 【請求項３４】 前記モノアミンがドーパミンである、請求項３３記載のヒ
    トのニューロンへのモノアミンの再取込みを抑制することで改善される障害を治
    療する方法。
  35. 【請求項３５】 前記障害がパーキンソン病またはてんかんである、請求項
    ３３記載のヒトのニューロンへのモノアミンの再取込みを抑制することで改善さ
    れる障害を治療する方法。
  36. 【請求項３６】 ヒトの脳の機能障害を治療する方法であって、ヒトへ、(+
    )立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体
    またはその製薬上許容し得る塩を投与することを含んでなり、該量は、脳の機能
    障害を緩和するのに十分な量である、前記方法。
  37. 【請求項３７】 (+)立体異性体を実質的に含まない(-)-ベンラファキシン
    誘導体またはその製薬上許容し得る塩の量が、脳の機能障害を緩和するのには十
    分であるが、ラセミ体ベンラファキシンの投与に付随する有害作用を引き起こす
    には至らない量である、請求項３６記載のヒトの脳の機能障害を治療する方法。
  38. 【請求項３８】 前記障害が、脳血管疾患によって引き起こされるものであ
    る、請求項３６記載のヒトの脳の機能障害を治療する方法。
  39. 【請求項３９】 前記脳血管疾患が、脳梗塞、脳内出血、脳動脈硬化症、脳
    静脈血栓症、および頭部損傷からなる群より選択されるものである、請求項３８
    記載のヒトの脳の機能障害を治療する方法。
  40. 【請求項４０】 前記脳の機能障害が、老年性痴呆症、アルツハイマー型痴
    呆症、記憶喪失、および健忘症／健忘症候群からなる群より選択されるものであ
    る、請求項３８記載のヒトの脳の機能障害を治療する方法。
  41. 【請求項４１】 ヒトの疼痛を治療する方法であって、ヒトへ、(+)立体異
    性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体またはそ
    の製薬上許容し得る塩を投与することを含んでなり、該量は、疼痛を緩和するの
    に十分な量である、前記方法。
  42. 【請求項４２】 (+)立体異性体を実質的に含まない(-)-ベンラファキシン
    誘導体またはその製薬上許容し得る塩の量が、疼痛を緩和するのには十分である
    が、ラセミ体ベンラファキシンの投与に付随する有害作用を引き起こすには至ら
    ない量である、請求項４１記載のヒトの疼痛を治療する方法。
  43. 【請求項４３】 疼痛が慢性の疼痛である、請求項４１記載のヒトの疼痛を
    治療する方法。
  44. 【請求項４４】 ヒトの強迫性障害を治療する方法であって、このような治
    療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)
    -ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与することを含ん
    でなる前記方法。
  45. 【請求項４５】 ヒトの物質乱用を治療する方法であって、このような治療
    を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-
    ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与することを含んで
    なる前記方法。
  46. 【請求項４６】 ヒトの月経前症候群を治療または予防する方法であって、
    このような治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上
    有効な量の(-)-ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与す
    ることを含んでなる前記方法。
  47. 【請求項４７】 ヒトの不安を治療する方法であって、このような治療を必
    要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-ベン
    ラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与することを含んでなる
    前記方法。
  48. 【請求項４８】 ヒトの摂食障害を治療する方法であって、このような治療
    を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量の(-)-
    ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与することを含んで
    なる前記方法。
  49. 【請求項４９】 ヒトの片頭痛を治療または予防する方法であって、このよ
    うな治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な
    量の(-)-ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与すること
    を含んでなる前記方法。
  50. 【請求項５０】 ヒトの失禁を治療または予防する方法であって、このよう
    な治療を必要とするヒトへ、(+)立体異性体を実質的に含まない治療上有効な量
    の(-)-ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る塩を投与することを
    含んでなる前記方法。
  51. 【請求項５１】 前記失禁が、便失禁、溢流失禁、受動失禁、反射性失禁、
    腹圧性尿失禁、切迫失禁、運動性尿失禁、および尿失禁からなる群より選択され
    るものである、請求項５０記載の方法。
  52. 【請求項５２】 (-)-ベンラファキシン誘導体が、(-)-O-デスメチルベンラ
    ファキシン、(-)-N-デスメチルベンラファキシン、(-)-N,O-ジデスメチルベンラ
    ファキシン、および(-)-N,N-ジデスメチルベンラファキシンからなる群より選択
    されるものである、請求項２７記載の方法。
  53. 【請求項５３】 (-)-ベンラファキシン誘導体が、(-)-O-デスメチルベンラ
    ファキシンまたは(-)-N,O-ジデスメチルベンラファキシンである、請求項５２記
    載の方法。
  54. 【請求項５４】 (-)-ベンラファキシン誘導体を、静脈内注入もしくは経皮
    送達によって投与するか、または錠剤もしくはカプセル剤として経口投与する、
    請求項２７記載の方法。
  55. 【請求項５５】 投与量が１日当たり約10mg〜約1000mgである、請求項２７
    記載の方法。
  56. 【請求項５６】 投与量が１日当たり約50mg〜約500mgである、請求項５５
    記載の方法。
  57. 【請求項５７】 投与量が１日当たり約75mg〜約350mgである、請求項５６
    記載の方法。
  58. 【請求項５８】 (-)-ベンラファキシン誘導体またはその製薬上許容し得る
    塩の量が、ラセミ体ベンラファキシン誘導体の総重量の約90重量％を超える、請
    求項２７記載の方法。
  59. 【請求項５９】 (+)立体異性体を実質的に含まない(-)-ベンラファキシン
    誘導体またはその製薬上許容し得る塩を、製薬上許容し得る担体と共に投与する
    、請求項２７記載の方法。
  60. 【請求項６０】 (-)-ベンラファキシン誘導体を塩酸塩として投与する、請
    求項２７記載の方法。
JP2000585198A 1998-12-01 1999-12-01 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法 Pending JP2003524613A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11048898P 1998-12-01 1998-12-01
US60/110,488 1998-12-01
US09/450,690 US6342533B1 (en) 1998-12-01 1999-11-30 Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US09/450,690 1999-11-30
PCT/US1999/028303 WO2000032556A1 (en) 1998-12-01 1999-12-01 Derivatives of (-)-venlafaxine and methods of preparing and using the same

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011001270A Division JP2011093924A (ja) 1998-12-01 2011-01-06 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法
JP2013172984A Division JP2013256526A (ja) 1998-12-01 2013-08-23 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003524613A true JP2003524613A (ja) 2003-08-19
JP2003524613A5 JP2003524613A5 (ja) 2007-01-25

Family

ID=26808068

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000585198A Pending JP2003524613A (ja) 1998-12-01 1999-12-01 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法
JP2011001270A Pending JP2011093924A (ja) 1998-12-01 2011-01-06 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法
JP2013172984A Pending JP2013256526A (ja) 1998-12-01 2013-08-23 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011001270A Pending JP2011093924A (ja) 1998-12-01 2011-01-06 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法
JP2013172984A Pending JP2013256526A (ja) 1998-12-01 2013-08-23 （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法

Country Status (6)

Country Link
US (9) US6342533B1 (ja)
EP (2) EP1135359A1 (ja)
JP (3) JP2003524613A (ja)
AU (1) AU774408B2 (ja)
CA (1) CA2352324C (ja)
WO (1) WO2000032556A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010519300A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 セプラコール・インコーポレイテッド （−）−ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む固形物およびそれらの使用

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6241762B1 (en) * 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208010B2 (en) * 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6342533B1 (en) * 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US20020035158A1 (en) * 1999-06-15 2002-03-21 American Home Products Corporation Enantiomers of N-desmethyl venlafaxine
AU5738700A (en) * 1999-06-15 2001-01-02 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
WO2000076956A2 (en) * 1999-06-15 2000-12-21 American Home Products Corporation Enantiomers of n-desmethyl venlafaxine
US20020022662A1 (en) * 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
US7291646B2 (en) 1999-11-24 2007-11-06 Wyeth Ethers of O-desmethyl venlafaxine
US6348494B1 (en) * 2000-11-21 2002-02-19 American Home Products Corporation Ethers of o-desmethyl venlafaxine
SK12812002A3 (sk) * 2000-03-07 2003-08-05 Eli Lilly And Company Spôsob liečenia psoriázy
DE10042412B4 (de) * 2000-08-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung
EP2292190B1 (en) 2000-10-16 2017-11-08 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US20030232890A1 (en) 2000-11-01 2003-12-18 Sention, Inc. Methods for treating an impairment in memory consolidation
WO2002039998A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-23 Sention, Inc. Methods and compositions for regulating memory consolidation
US7619005B2 (en) 2000-11-01 2009-11-17 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis
CN101671260A (zh) * 2001-02-12 2010-03-17 惠氏公司 制备o-去甲基-文拉法辛的方法
US7842083B2 (en) * 2001-08-20 2010-11-30 Innovational Holdings, Llc. Expandable medical device with improved spatial distribution
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
US7005138B2 (en) * 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
EP1474123A1 (en) * 2002-01-03 2004-11-10 LEK Pharmaceuticals D.D. Controlled release pharmaceutical formulation containing venlafaxine
WO2003082805A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Low water-soluble venlafaxine salts
AR039163A1 (es) 2002-03-28 2005-02-09 Synthon Bv Besilato de venlafaxina
MXPA04012347A (es) * 2002-06-10 2005-02-25 Wyeth Corp Nueva sal formiato de o-desmetilvenlafaxina.
AU2003281158A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Arakis Ltd. The treatment of emesis
CN1232501C (zh) * 2002-11-29 2005-12-21 重庆凯林制药有限公司 用于制备万拉法新中间体的环己醇衍生物的制备工艺
AR042550A1 (es) * 2002-12-23 2005-06-22 Osmotica Argentina S A Una forma de dosificacion farmaceutica que comprende venlafaxina y memantina
US20070077301A1 (en) * 2002-12-23 2007-04-05 Meyer Glenn A Venlafaxine osmotic device formulation
US7470435B2 (en) * 2003-11-17 2008-12-30 Andrx Pharmaceuticals, Llc Extended release venlafaxine formulation
ES2515092T3 (es) * 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
EP1711167A1 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 Wyeth Multiparticulate o-desmethylvenlafaxine salts and uses thereof
US7417009B2 (en) * 2004-03-26 2008-08-26 Nalco Company Paraffin inhibitors
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
US20060193912A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Controlled release O-desmethylvenlafaxine formulations
WO2007005962A2 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and an antidepressant
MX2008000249A (es) * 2005-07-06 2008-03-18 Sepracor Inc Combinaciones de eszopiclona y o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y cognitivos.
GT200600397A (es) * 2005-09-07 2007-08-28 Formulas topicas conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales
WO2007047972A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of highly pure 1-[2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl) ethyl]cyclohexanol hydrochloride
CA2632561C (en) * 2005-12-19 2015-01-27 The University Of Liverpool Substituted propofol derivatives as analgesics
WO2007071404A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
CN101374552A (zh) * 2006-01-27 2009-02-25 旭化成制药株式会社 经鼻给药用药剂
TW200806282A (en) * 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
WO2008083708A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of phenethylamine derivatives
JP2011500605A (ja) * 2007-10-16 2011-01-06 アルファファーム ピーティーワイ リミテッド 制御放出医薬配合物
US20110118357A1 (en) 2007-10-26 2011-05-19 Generics Limited Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
EP2074993A1 (en) 2007-12-19 2009-07-01 Biovail Laboratories International S.r.l. Venlafaxine-containing film-coated modified-release tablets
WO2009084037A2 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Novel process for preparation of o-desmethylvenlafaxine
WO2009144517A1 (en) * 2008-04-14 2009-12-03 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködö Process for the preparation of cyclohexanol derivatives
CA2749933A1 (en) * 2009-02-04 2010-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of desvenlafaxine
CZ303249B6 (cs) 2010-04-06 2012-06-20 Zentiva, K.S. Zpusob výroby 4-(2-(substituovaných)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu O-demethylací jejich methyletheru pomocí nepáchnoucích aromatických thiolu
US8933123B2 (en) 2010-10-08 2015-01-13 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of O-desmethyl-venlafaxine succinate
CN104529797A (zh) * 2014-12-05 2015-04-22 南昌市博泽康医药科技有限公司 盐酸文拉法辛手性晶型的制备
CN106692118A (zh) * 2016-11-18 2017-05-24 广州军区广州总医院 文拉法辛在制备预防或治疗轻型脑损伤后认知功能障碍的药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0789851A (ja) 1993-06-28 1995-04-04 American Home Prod Corp 置換フェネチルアミン類を用いた医薬組成物

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE56324B1 (en) 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US4761501A (en) 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
EP0161218B1 (de) * 1984-05-10 1991-06-26 Ciba-Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8902209D0 (en) 1989-02-01 1989-03-22 Wyeth John And Brother Limited Preparation of cyclohexanol derivatives and novel thioamide intermediates
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
WO1994000114A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
JPH07508281A (ja) 1992-06-23 1995-09-14 セプラコア　インコーポレーテッド 光学的に純粋な（＋）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
ATE182590T1 (de) * 1993-12-28 1999-08-15 Upjohn Co Heterozyklische verbindungen für die behandlung von kardiovaskular- und zentralnervensystem störungen
ES2185683T3 (es) * 1994-02-14 2003-05-01 Wyeth Corp Venlafaxina y sus analogos para inducir una mejora de las funciones cognitivas.
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5506270A (en) * 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
US5554383A (en) 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
JPH08333340A (ja) * 1995-06-06 1996-12-17 Fujirebio Inc アミノエチルピペリジン誘導体の製造方法
US6274171B1 (en) * 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
AU725847B2 (en) * 1996-04-19 2000-10-19 Merck Sharp & Dohme B.V. Substituted benzylamines and their use for the treatment of depression
EP0912577A2 (en) 1996-05-21 1999-05-06 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Novel methods of o-demethylation and n-deprotection
AU4894697A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US6342533B1 (en) * 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6197828B1 (en) 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
DE60039132D1 (de) 1999-04-06 2008-07-17 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-Succinat
AU768022B2 (en) 1999-05-27 2003-11-27 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AU5738700A (en) 1999-06-15 2001-01-02 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
US20020022662A1 (en) * 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
IL147148A0 (en) 1999-06-18 2002-08-14 Biotherapies Inc Epithelial cell growth inhibitors
CN101671260A (zh) * 2001-02-12 2010-03-17 惠氏公司 制备o-去甲基-文拉法辛的方法
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
MXPA04012347A (es) * 2002-06-10 2005-02-25 Wyeth Corp Nueva sal formiato de o-desmetilvenlafaxina.
TWI306092B (en) * 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
EP1711167A1 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 Wyeth Multiparticulate o-desmethylvenlafaxine salts and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0789851A (ja) 1993-06-28 1995-04-04 American Home Prod Corp 置換フェネチルアミン類を用いた医薬組成物

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CSNC200900161081; 'ニューロトランスミッター' 医学のあゆみ 第１５０巻, 1989, ｐ．７９ *
CSNC200902094003; 薬理学 第１版, 1982, ｐｐ．７６-７８ *
JPN6010023129; Ｂｒ．　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１, 1996, １４９-１５６ *
JPN6010023130; Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ４, 1992, ８４-９０ *
JPN6010023131; Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ． ３０, 1990, ２８９９-２９０５ *
JPN6010051022; 薬理学 第１版, 1982, ｐｐ．７６-７８ *
JPN6010051024; 'ニューロトランスミッター' 医学のあゆみ 第１５０巻, 1989, ｐ．７９ *
JPN6013024848; Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３（２）, 1991, １９１-１９９

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010519300A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 セプラコール・インコーポレイテッド （−）−ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む固形物およびそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US6342533B1 (en) 2002-01-29
WO2000032556A1 (en) 2000-06-08
US20120232157A1 (en) 2012-09-13
US20060199861A1 (en) 2006-09-07
US20150299102A1 (en) 2015-10-22
CA2352324C (en) 2011-11-22
US9072700B2 (en) 2015-07-07
JP2013256526A (ja) 2013-12-26
CA2352324A1 (en) 2000-06-08
AU2474900A (en) 2000-06-19
US20030018083A1 (en) 2003-01-23
JP2011093924A (ja) 2011-05-12
EP1953136A1 (en) 2008-08-06
US6441048B1 (en) 2002-08-27
US20020086904A1 (en) 2002-07-04
US6911479B2 (en) 2005-06-28
US20040180952A1 (en) 2004-09-16
US8642662B2 (en) 2014-02-04
US20140121283A1 (en) 2014-05-01
AU774408B2 (en) 2004-06-24
EP1135359A1 (en) 2001-09-26
US20060199860A1 (en) 2006-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9072700B2 (en) Methods of using derivatives of (−)-venlafaxine
EP1466889B1 (en) O-Desmethylvenlafaxine succinate
US6197828B1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6337328B1 (en) Bupropion metabolites and methods of use
AU3106200A (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
AU2005200129A1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061130

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061130

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100511

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100809

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100907