CN104529797A

CN104529797A - 盐酸文拉法辛手性晶型的制备

Info

Publication number: CN104529797A
Application number: CN201410727292.9A
Authority: CN
Inventors: 胡昱; 倪丽芳; 吝敏; 孙晓霞; 吴雪莹; 张玉爱; 刘书南; 陈选文
Original assignee: NANCHANG CITY BOZEKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: NANCHANG CITY BOZEKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2014-12-05
Publication date: 2015-04-22

Abstract

本发明提供了一种制备盐酸文拉法辛手性晶型的方法。该晶型定名为文拉法辛B晶型：（-）-盐酸文拉法辛为B₁，（+）-盐酸文拉法辛为B₂。将其分别用X-射线粉末衍射图以及DSC特征吸热峰进行了定义。该方法中还包括在文拉法辛的溶液中，加入手性对甲基二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，经过酸碱解离，从而获得手性文拉法辛。将手性文拉法辛用溶剂溶解，加入该溶剂的HCl溶液，回流除去多余的氯化氢气体，最后得到手性盐酸文拉法辛晶型。其有益效果体现在：该方法操作简便，获得的晶型好，产率高，纯度高，且易于工业化生产。

Description

盐酸文拉法辛手性晶型的制备

技术领域

本发明涉及一种制备盐酸文拉法辛手性晶型B的方法，属于化工和化学医药领域。

背景技术

盐酸文拉法辛是美国惠氏公司开发的苯乙胺类抗抑郁药, 具有抑制去甲肾上腺素（NE）重吸收和拮抗5-HT双重作用机制，化学名称为1-[2-（二甲胺基）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇盐酸，商品名Effexor，常用剂型为口服缓释片、缓释胶囊和缓释小丸。目前，在国内市场上，以盐酸文拉法辛为活性成分的产品有怡诺思（缓释胶囊）和博乐欣（胶囊、片剂）。目前市场临床上的产品都是以消旋体方式存在，对左右旋体的研究相对较少。盐酸文拉法辛具有独特的化学结构和神经药理学作用，它的左旋和右旋两种对映体均具有生物活性，单一对映体还可减少副作用。同时，左右旋体的药理活性有差异，当右旋体主要抑制5-HT时，左旋体同时抑制5-HT和NE的再摄取。

自然界中，在不同的条件下物质会表现不同的晶型状态。但由于人类认识的局限性，物质的存在状态还不能被充分认识。随着医药科技的不断发展，固体药物的多晶型现象也出现在人类的认识领域。固体药物的多晶型现象能够引起药物的理化性质的改变，使药物的作用发生改变，从而造成临床疗效的差异。晶型药物的研究就是要寻找优势晶型药物，提高药物的有效纯度和从而提高药物临床疗效。这说明研发获得盐酸文拉法辛的最优晶型具有重要的临床应用意义。

目前盐酸文拉法辛有6种消旋体晶型被报道，常规溶剂重结晶法可值得两种晶型（I型和II型）；215℃熔融后缓慢冷却固化可制得另一种晶型（III型）；在溶剂（甲醇或乙醇）中可制得一种溶剂化晶型（IV型）；在140～160℃减压升华可制得一种晶型（V型）；加热I型或II型到180～190℃可制得一种晶型（VI型）。由于条件和稳定性的影响，目前这六种晶型中只有I型、II型和VI型可用于药物制剂。很多文献对I型、II型和VI型进行了系统的研究，其中包括了单晶X-射线衍射分析、X-射线粉末衍射分析、差示扫描量热法和热载台显微法。通过显微照片可见它们的外观分别为棱柱状、针状和片状。

现已有多篇专利公开了盐酸文拉法辛的多晶型物，对于手性晶型的报道还相对较少。PCT专利WO 3050074公开了一种制备盐酸文拉法辛手性晶型的方法，将手性盐酸文拉法辛在异丙醇中回流，冷却后搅拌一段时间，再过滤、干燥，获得盐酸文拉法辛的一种手性晶型。

目前，消旋体晶型的研究已经初具成果，而手性晶型的研究还在探讨阶段。由于盐酸文拉法辛左右旋体具有独特的药理活性差异，研究其手性晶型也就成为该药物近期发展的主要方向之一。本发明我们提供了一种盐酸文拉法辛手性晶型的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种不同于现有技术的方法制备盐酸文拉法辛手性晶型。

为达到本发明目的所采用的技术方法包括：在消旋文拉法辛的溶液中，加入手性对甲基二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，经过酸碱解离，从而获得手性文拉法辛。将手性文拉法辛用溶剂溶解，再加入该溶剂的HCl溶液，回流除去多余的氯化氢气体，最后得到手性盐酸文拉法辛晶体产品。

所选制备晶体的溶剂可以是酮类或酯类的一种。

所述的氯化氢是所选溶剂的氯化氢溶液，可使文拉法辛转变为盐酸文拉法辛。

所得晶体产品在温度60℃的烘箱中干燥30min，再进行X-射线粉末衍射以及DSC-TGA分析。

本发明的有益效果主要体现在：该方法操作简便，获得的晶型好，产率高，纯度高，且易于工业化生产。

（一）附图说明

图1表示（-）-盐酸文拉法辛晶型B₁的X-射线粉末衍射图。

图2表示（+）-盐酸文拉法辛晶型B₂的X-射线粉末衍射图。

（二）具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：文拉法辛的拆分

取消旋文拉法辛55.48g，拆分剂L-DTTA 54.1g，加入1000ml圆底烧瓶中，再加入300ml的四氢呋喃，搅拌回流，至溶液呈无色澄清透明。静置冷却，有白色晶体生成，过滤干燥得59g白色晶体。以消旋文拉法辛为基准计算，收率为62.2%，ee%值为98.6%。酸碱解离去除拆分盐，获得（-）-文拉法辛。

将母液旋干，加入氢氧化钠去除拆分剂，再加入另一种构型的拆分剂27.4g，使之成盐得36.5g。在四氢呋喃溶剂中结晶后，去除拆分盐，获得（+）-文拉法辛。

实施例2：（-）-盐酸文拉法辛晶型B₁的制备

往按实施例1制得的（-）-文拉法辛0.531g中加入乙酸乙酯10ml，在25～30℃超声溶解，缓慢加入10ml乙酸乙酯的氯化氢溶液（pH≈2），加热回流一段时间后，自然冷却至室温条件，抽滤，干燥得0.561g，收率为93.3%。

实施例3：（-）-盐酸文拉法辛晶型B₁的制备

往按实施例1制得的（-）-文拉法辛0.531g中加入丙酮10ml，在25～30℃超声溶解，缓慢加入10ml丙酮的氯化氢溶液（pH≈2），加热回流一段时间后，自然冷却至室温条件，抽滤，干燥得0.552g，收率为91.8%。

实施例4：（+）-盐酸文拉法辛晶型B₂的制备

往按实施例1制得的（+）-文拉法辛0.840g中加入乙酸乙酯10ml，在25～30℃超声溶解，缓慢加入10ml乙酸乙酯的氯化氢溶液（pH≈2），加热回流一段时间后，自然冷却至室温条件，抽滤，干燥得0.842g，收率为88.5%。

实施例5：（+）-盐酸文拉法辛晶型B₂的制备

往按实施例1制得的（+）-文拉法辛0.840g中加入丙酮10ml，在25～30℃超声溶解，缓慢加入10ml丙酮的氯化氢溶液（pH≈2），加热回流一段时间后，自然冷却至室温条件，抽滤，干燥得0.832g，收率为83.3%。

Claims

1.一种制备盐酸文拉法辛手性结晶固体晶型B的方法，其特征是：利用消旋文拉法辛手性拆分制备得到手性文拉法辛，将手性文拉法辛用溶剂溶解，再加入该溶剂的氯化氢（HCl）溶液，回流除去多余的氯化氢气体，得到盐酸文拉法辛手性晶型B的产品。

2.依据权利要求1所述的制备方法，其中制备获得手性文拉法辛方法，其特征是在文拉法辛的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃溶液中，加入手性对甲基二苯甲酰酒石酸作为拆分剂，经过酸碱解离，从而获得手性文拉法辛。

3.依据权利要求1所述的制备方法，其特征是所选制备手性文拉法辛晶型的溶剂可以是酮类（丙酮、丁酮）或酯类（乙酸酯、丙酸酯）的一种。

4.依据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的加入该溶剂的氯化氢溶液是依据权利要求3所述的溶剂通入氯化氢制备而得，加入后调至pH≤4。

5.依据权利要求1所述的制备方法，其特征是定义（-）-盐酸文拉法辛为B₁晶型，（+）-盐酸文拉法辛为B₂晶型。

6.依据权利要求5所述的B₁晶型，其特征是在衍射角2θ = 6.4，8.36，10.1，12.42，12.86，15.06，15.7，16.4，17.0，18.14，18.2，19.38，20.94，21.46，22.1，22.88，24.02，24.7，25.88，25.96，27.7，28.38，28.5，31.74，32.66，36.7，36.92度处具有XRPD特征峰。

7.依据权利要求5所述的B₂晶型，其特征是在衍射角2θ = 6.38，8.42，10.08，12.38，12.9，15.1，15.62，15.64，16.38，16.92，18.2，19.4，20.94，21.4，22.02，22.74，23.58，23.86，24.68，25.42，25.98，27.7，28.32，28.52，31.68，32.26，32.66，33.18，36.78，36.9度处具有XRPD特征峰。

8.依据权利要求5所述的B₁晶型，其特征是在温度252±1℃有一个DSC熔化吸热峰。

9.依据权利要求5所述的B₂晶型，其特征是在温度253±1℃有一个DSC熔化吸热峰。