CN102002034B - 盐酸氟哌噻吨异构体的分离方法 - Google Patents

Abstract

一种改进的分离盐酸氟哌噻吨异构体的方法，将氟哌噻吨碱基溶入有机溶剂中，加入氯化氢，氯化氢与氟哌噻吨碱基的摩尔比为1-1.4∶1，先析出E型氟哌噻吨二盐酸盐，滤出，向剩余溶液中，再加入氯化氢，后析出Z型氟哌噻吨二盐酸盐；此方法具有步骤少、操作简便、产率较高，制备的产品纯度较好等优点。

Description

盐酸氟哌噻吨异构体的分离方法

技术领域

本发明涉及抗精神病药盐酸氟哌噻吨及其顺反异构体的分离制备方法。

技术背景

氟哌噻吨是一种神经阻滞剂，大剂量时可以阻断多巴胺受体，起到抗精神分裂症的作用；小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。氟哌噻吨化学结构存在两种几何构型：Z型(顺式)，E型(反式)；目前临床上其主要有二种用途，一是Z型氟哌噻吨癸酸酯用于抗精神分裂症；另外就是盐酸氟哌噻吨与美利曲辛制成的复方制剂(商品名：黛力新)用于神经衰弱、抑郁或焦虑性神经症或多种焦虑抑郁状态。欧洲药典收载的盐酸氟哌噻吨的质量标准规定了其Z型异构体的含量应为42.0％～52.0％。但在实际工业化生产中，要保证盐酸氟哌噻吨达到药学上可接受的纯度，且Z-型异构体的含量在42.0％～52.0％范围内，是一件非常困难的事情。现有的制备技术是分别分离纯化Z型和E型盐酸氟哌噻吨达到药学上可接受的纯度后，将两种异构体以一定比例混合制得盐酸氟哌噻吨的药用产品。

对于Z型和E型氟哌噻吨的分离方法，文献报道的方法主要有如下几种：

1961年申请的GB95538中一般性地描述了两种氟哌噻吨异构体的分离可通过二盐酸化物的分级结晶来进行，但是，这种分离方法操作复杂，收率极低，不具有实际的工业用途。

US3681346中描述了通过用乙醚对氟哌噻吨碱基进行分级结晶来分离氟哌噻吨的Z型和E型异构体。但是，已经知道通过氟哌噻吨碱的结晶来分离这两种异构体不会得到很好的结果，尤其是在原料混合物中有大量杂质存在的情况下。

WO2005/037820描述了一种分离氟哌噻吨的Z型和E型异构体的方法，即将得到的混合物与对氯苯甲酰氯的反应生成酯，利用其在溶剂中的溶解度不同可以将Z型和E型异构体分离开来。该法虽然可以在产率和纯度方面得到较佳的结果，但对氯苯甲酰氯毒性较大，且异构体分离步骤太多。近50年来，相关研发者一直在寻求具有步骤少、操作简便、产率较高，制备的产品纯度较好等优点的氟哌噻吨异构体可工业化实施的分离方法。

发明内容

本发明要研发一种改进的分离盐酸氟哌噻吨异构体的方法，更具体地涉及一种制备符合药用要求的盐酸氟哌噻吨的方法。此方法具有步骤少、操作简便、产率较高，制备的产品纯度较好等优点，而且不必使用对氯苯甲酰氯等毒性较大的物质。

本发明提供的技术解决方案如下。

一种分离氟哌噻吨盐酸盐异构体的方法，包括以下步骤：

(a)氟哌噻吨碱基在有机溶剂中；

(b)加入氯化氢，氟哌噻吨碱基与氯化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.4，先析出E型为主要成分的氟哌噻吨二盐酸盐，将其分离，E型为主要成分的氟哌噻吨二盐酸盐分离后的剩余溶液备用；

(c)向剩余溶液中，再加入氯化氢，得到Z型为主要成分的氟哌噻吨二盐酸盐。

该制备方法优选：步骤(a)的有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、乙醚中一种或者它们的混合物；步骤(b)氟哌噻吨碱基与氯化氢的摩尔比为1∶1.2～1∶1.3。步骤(c)氟哌噻吨碱基与氯化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.1。

上述制备方法中：步骤(b)和步骤(c)的氯化氢选自氯化氢气体或盐酸，氯化氢气体可事先干燥；氯化氢可直接加入，或者将干燥的氯化氢气体溶于选自乙醇、乙醚和乙酸乙酯中一种或它们的混合物的有机溶剂中再加入。上述步骤(b)和步骤(c)中所述E型或Z型为主要成份均是指E型或Z型含量至少为80％。

本发明包括一种制备E型氟哌噻吨盐酸盐的方法，其包括以下步骤：

(a)氟哌噻吨碱基溶于选自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、乙醚中一种或者它们的混合物的有机溶剂中；

(b)向含氟哌噻吨碱基的有机溶液中，加入氯化氢，氟哌噻吨碱基与氯化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.4，析出E型氟哌噻吨二盐酸盐。

制备E型氟哌噻吨盐酸盐的优选方法是：步骤(b)氟哌噻吨碱基与氯化氢的摩尔比为1∶1.2～1∶1.3。HCL选自干燥氯化氢或盐酸；干燥氯化氢可直接加入，或者将干燥氯化氢溶于选自乙醇、乙醚和乙酸乙酯中一种或它们的混合物的有机溶剂中再加入。

本发明涉及一种分离制备氟哌噻吨盐酸盐顺反异构体，从而是制备符合药用要求的盐酸氟哌噻吨的方法，所述方法包括氟哌噻吨碱基在有机溶剂中，与氯化氢分次成盐，先后分离得到E型氟哌噻吨二盐酸盐和Z型氟哌噻吨二盐酸盐；以一定比例将上述两异构体混合均匀，精制制得符合药用要求的盐酸氟哌噻吨。

在没有特别说明的情况下，本文中所用术语“盐酸氟哌噻吨”指Z型和E型氟哌噻吨二盐酸盐的混合物，且符合欧洲药典的药用标准；“E型氟哌噻吨二盐酸盐”和“Z型氟哌噻吨二盐酸盐”是指纯异构体或者虽然是两种异构体的混合物，但在该混合物中E型或Z型异构体是主要成份，本文中所指E型或Z型为主要成份均是指E型或Z型含量至少为80％；“氟哌噻吨碱基”指未成盐的氟哌噻吨的Z和E异构体的混合物。

步骤(a)中的氟哌噻吨碱基是以2-三氟甲基-9-噻吨酮为起始原料，参考文献WO2005/037820的方法制得，机制的氟哌噻吨碱基含有大量其他杂质，需进一步纯化。在实施例中以相应实验进行了说明。

本发明所述方法可制备符合药用要求的盐酸氟哌噻吨的方法，具体如下：

(d)以一定比例将前述步骤中制得E型和Z型盐酸氟哌噻吨混合，经异丙醇-水的混合液精制后，得符合药用要求的盐酸氟哌噻吨。

步骤(d)中E型和Z型氟哌噻吨二盐酸盐的混合比例为1∶1～1∶1.1.

发明人在实验中观察到：氟哌噻吨碱基与-定量的氯化氢在有机剂溶剂中反应生产盐酸盐时，一部份成盐物首先析出来，分离后测定主要为E型氟哌噻吨二盐酸盐，纯度可达99％(HPLC)以上，剩余溶液蒸除溶剂后为油状物，此油状物不溶水但易溶于丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂(已知盐酸氟哌噻吨的两种异构体在水中极易溶解)，将此油状物溶于丙酮，加入含干燥氯化氢的有机溶液后，析出固体，经测定主要为Z型氟哌噻吨二盐酸盐(其中90％为Z型盐酸氟哌噻吨，10％为E型盐酸氟哌噻吨)。由此发现氟哌噻吨碱基与一定量的氯化氢在有机剂溶剂中反应生成盐酸盐时，其Z-型异构体与E-型异构体在成盐反应的速度上存在差别，E-型异构体首先与氯化氢反应生成二盐酸盐析出，分出E型氟哌噻吨二盐酸盐后的溶液，进一步加入氯化氢得到以Z型为主的氟哌噻吨二盐酸盐。

本发明还发现：在生成E型氟哌噻吨二盐酸盐时，氟哌噻吨碱基与氯化氢的摩尔比须控制在1∶1～1∶1.4，优选1∶1.2～1∶1.3，如氯化氢过量会导致部分Z型氟哌噻吨二盐酸盐析出，如氯化氢量不足则E型氟哌噻吨二盐酸盐的收率不高，且进一步生产的Z型氟哌噻吨二盐酸盐纯度不好。

本发明还发现在滤除生成的E型氟哌噻吨二盐酸盐后，向余液中再加氯化氢以便生成Z型氟哌噻吨二盐酸盐时，如果氯化氢的量加多了，酸度不符合要求且产物颜色不好。

发明人对本发明方法与GB95538专利中通过二盐酸化物的分级结晶分离两种氟哌噻吨异构体的方法进行了对比实验。在其它条件相同的情况下，按照GB95538方法，反复进行7-8次分级结晶操作后，才可得到纯度较高E型氟哌噻吨二盐酸盐(94.9％E，5％Z，HPLC法)和Z型氟哌噻吨二盐酸盐(84.7％Z，15％E HPLC法)，收率极低，分别为6％和2％，且此法操作复杂。本发明技术方案分离盐酸氟哌噻异构体(具体见实施例2、3)步骤少、操作简便、产率较高，制备的产品纯度好，适合作为制备符合药用要求氟哌噻吨盐酸盐的工业化方法。

本发明中与氟哌噻吨碱基成盐的氯化氢也可选自盐酸，但由于氟哌噻吨二盐酸盐在水中溶解度较大，使用盐酸成盐收率比使用干燥氯化氢要低。

通过本发明分离制备Z型氟哌噻吨的方法也可用于氟哌噻吨癸酸酯异构体的分离制备。

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

具体实施方式

本发明全部原料及试剂均为市售。氟哌噻吨碱基是以2-三氟甲基-9-噻吨酮为起始原料，参考文献WO2005/037820的方法制得。

实施例1氟哌噻吨碱基的制备

1)2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备

在氮气保护下，30克(1.25mol)镁屑加入四口烧瓶，加入约100ml的四氢呋喃覆盖，另将38.4克(0.5mol)的烯内基氯溶于100ml的四氢呋喃中，于搅拌下，向镁屑的四氢呋喃的混悬液中加入10％烯丙基氯的四氢呋喃溶液，待反应引发，表现为温度突然升高，反应液变浑浊，使温度保持在45到50℃之间，滴加余下的烯丙基氯溶液，滴加完成后于45-50℃保温30分钟。使反应混合物冷却到25℃，滴加70克(0.25mol)的2-三氟甲基-9-噻吨酮在500ml的四氢呋喃溶液，在此过程中将温度保持在30℃以下。加料结束后，继续搅拌1小时，然后将反应混合物倾入40克氯化铵在400ml水的溶液中，分离两相，用200ml甲苯萃取水相。合并有机相，并进行洗涤，第一次用20克氯化铵在150ml水中进行洗涤，然后再用10克氯化钠在150毫升水中进行洗涤，通过在真空下蒸发溶剂使有机相浓缩至不再有液体滴出，得到82克2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇。

2)2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨的制备

将82克(0.254mol)2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇溶于82ml的甲苯中，将溶液加热至40℃，将1.19克(0.015mol)的乙酰氯溶于36.3克(0.356mol)的醋酐中滴加至上述溶液中，使温度控制在40℃左右，滴加完毕，加热使温度升至50-55℃之间反应1小时，点板确定反应终点，将反应液减压至不再有液体滴出得约77克2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨

3)氟哌噻吨碱基的制备

取72.4克(0.239mol)2-三氟甲基-9-(2-亚丙烯基)噻吨和155.56克(1.19mol)的N-(2-羟乙基)哌嗪加入1升四口烧瓶，搅拌升温至100℃反应，点板确定反应终点。反应完毕，真空油泵减压浓缩过量的N-(2-羟乙基)哌嗪，温度控制在100-135℃，油泵真空度在0.2-1毫米汞柱。蒸馏完毕，向所得油状物中加入400毫升的甲苯和100毫升的水，70℃搅拌15分钟，分液，再用100毫升的水洗涤有机相，同时温度控制在60-70℃，分液，合并有机相，将其减压浓缩得油状物61.2克；向上述油状物中加入300ml的二氯甲烷溶解，后加10％的HCl溶液，使PH＝2-3，搅拌10分钟，分液，水相以150ml的二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷萃取液；上述水相加氨水调PH＝9-10，搅拌10分钟后加300ml二氯甲烷萃取，分液，水相以150ml的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩得油状物.照上述后处理方法(从向上述油状物中加入300ml的二氯甲烷溶解开始)，再行处理一次，得油状物为氟哌噻吨碱基备用。(所得氟哌噻吨碱基与文献报道的理化数据一致)

实施例2E型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

取上述油状物氟哌噻吨碱基150g(0.346mol)，室温下，向所得油状物中加入1500ml的丙酮搅拌使溶解，滴加含干燥氯化氢的乙酸乙酯溶液(乙酸乙酯溶液中氯化氢含量按重量百分比浓度计为20％，如无特别说明均为重量百分比浓度，下同)82g(0.45mol)，逐渐有固体析出，2小时后抽滤得类白色固体，滤液备用。将所得固体以200ml的异丙醇泡洗1小时，抽滤得类白色固体，60℃真空干燥，得E型氟哌噻吨二盐酸盐77克，E型含量99.7％(HPLC)。

实施例3Z型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

搅拌下向实施例2所得备用滤液(即滤除E型氟哌噻吨二盐酸盐后的滤液)中滴加含干燥氯化氢的乙酸乙酯液76g(0.415mol)(氯化氢的含量按重量百分比浓度计为20％)，室温下逐渐析出固体，搅拌过夜，抽滤，按常规方法滤饼加入200ml的异丙醇加热回流2小时后于常温搅拌过夜，抽滤滤饼以少量异丙醇洗涤，于60℃真空干燥，得类白色固体57克，Z型含量90.6％(HPLC)，E型含量9.2％(HPLC)。HPLC按欧洲药典收载的氟哌噻吨二盐酸盐异构体的测定方法测定。

实施例4E型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

取上述油状物约150g(0.346mol)，向所得油状物中加入1500ml的丙酮搅拌使溶解，滴加含干燥氯化氢的乙酸乙酯溶液(氯化氢含量为20％)70g(0.346mol)，逐渐有固体析出，2小时后抽滤得类白色固体，滤液备用。将所得固体以200ml的异丙醇泡洗1小时，抽滤得类白色固体，60℃真空干燥，得E型氟哌噻吨二盐酸盐70克，E含量99.7％(HPLC)。

实施例5Z型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

搅拌下向实施例4所得备用滤液中滴加含氯化氢的乙酸乙酯液76g(0.415mol)，逐渐析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼加入200ml的异丙醇加热回流2小时后于常温搅拌过夜，抽滤滤饼以少量异丙醇洗涤，于60℃真空干燥，得类白色固体57克，Z型含量90.6％(HPLC)，E型含量9.2％(HPLC)。

实施例6E型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

取上述油状物约150g(0.346mol)，向所得油状物中加入1500ml的丙酮搅拌使溶解，滴加HCL/乙酸乙酯溶液(氯化氢含量为20％)76g(0.415mol)，逐渐有固体析出，2小时后抽滤得类白色固体，滤液备用。将所得固体以200ml的异丙醇泡洗1小时，抽滤得类白色固体，60℃真空干燥，得E型氟哌噻吨二盐酸盐73克，E含量99.7％(HPLC)。

实施例7Z型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

搅拌下向实施例6所得备用滤液中滴加含氯化氢的乙酸乙酯溶液76g(氯化氢为0.415mol)，逐渐析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼加入200ml的异丙醇加热回流2小时后于常温搅拌过夜，抽滤滤饼以少量异丙醇洗涤，于60℃真空干燥，得类白色固体57克，Z型含量90.6％(HPLC)，E型含量9.2％(HPLC)。

实施例8E型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

取上述油状物约150g(0.346mol)，向所得油状物中加入1200ml的二氯甲烷搅拌使溶解，滴加含干燥氯化氢的乙醇溶液(氯化氢含量为35％)46.9g(0.45mol)，逐渐有固体析出，2小时后抽滤得类白色固体，滤液备用。将所得固体以200ml的异丙醇泡洗1小时，抽滤得类白色固体，60℃真空干燥，得E型氟哌噻吨二盐酸盐71克，E含量99.7％(HPLC)。

实施例9Z型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

搅拌下向实施例8所得备用滤液中滴加含氯化氢的乙酸乙酯液76g(0.415mol)，逐渐析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼加入200ml的异丙醇加热回流2小时后于常温搅拌过夜，抽滤滤饼以少量异丙醇洗涤，于60℃真空干燥，得类白色固体54克，Z型含量91.2％(HPLC)，E型含量8.2％(HPLC)。

实施例10E型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

取上述油状物约150g(0.346mol)，向所得油状物中加入750ml的四氢呋喃搅拌使溶解，滴加干燥氯化氢的乙醚溶液(氯化氢含量为18％)91g(0.45mol)，逐渐有固体析出，2小时后抽滤得类白色固体，滤液备用。将所得固体以200ml的异丙醇泡洗1小时，抽滤得类白色固体，60℃真空干燥，得E型氟哌噻吨二盐酸盐71克，E型含量99.7％(HPLC)。

实施例11Z型氟哌噻吨二盐酸盐的制备

搅拌下向实施例6所得备用滤液中滴加含氯化氢的乙醚溶液(氯化氢含量为18％)72g(0.35mol)，逐渐析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼加入200ml的异丙醇加热回流2小时后于常温搅拌过夜，抽滤滤饼以少量异丙醇洗涤，于60℃真空干燥，得类白色固体55克，Z型氟哌噻吨二盐酸盐含量90.2％(HPLC)，E型含量9.4％(HPLC)。

实施例12符合药典规定的氟哌噻吨盐酸盐的制备

取55克的Z氟哌噻吨二盐酸盐(90.6％Z，9.2％E)和44克的E氟哌噻吨二盐酸盐(99.7％E型，0.3％Z型)混合，向其中加入1100ml的异丙醇和36.7ml的水，加热回流使溶解，后加入3克的活性炭回流20分钟，热抽滤，滤液缓慢搅拌，自然冷却，逐渐析出类白色固体，放置一晚。使用布氏漏斗抽滤，滤饼用100ml的异丙醇泡洗30分钟后再抽滤，滤饼以少量异丙醇洗涤，60℃真空干燥一晚，得到83克的盐酸氟哌噻吨(45.3％Z，54.6％E，HPLC法)。

实施例13氟哌噻吨盐酸盐的制备

取59克的Z氟哌噻吨二盐酸盐(90.6％Z型，9.2％E型)和44克的E氟哌噻吨二盐酸盐(99.7％E型，0.3％Z型)混合，向其中加入1100ml的异丙醇和36.7ml的水，加热回流使溶解，后加入3克的活性炭回流20分钟，热抽滤，滤液缓慢搅拌，自然冷却，逐渐析出类白色固体，放置一晚。使用布氏漏斗抽滤，滤饼用100ml的异丙醇泡洗30分钟后再抽滤，滤饼以少量异丙醇洗涤，60℃真空干燥一晚，得到85克盐酸氟哌噻吨(50.3％Z型，49.6％E型)。

Claims (8)

1.一种分离氟哌噻吨盐酸盐异构体的方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)氟哌噻吨在有机溶剂中，所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、乙醚中一种或者它们的混合物；

(b)加入氯化氢，氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.4，先析出E型为主要成分的氟哌噻吨二盐酸盐，将其分离，E型为主要成分的氟哌噻吨二盐酸盐分离后的剩余溶液备用；

(c)向剩余溶液中，再加入氯化氢，得到Z型为主要成分的氟哌噻吨二盐酸盐。

2.权利要求1分离氟哌噻吨盐酸盐异构体的方法，其特征在于：

步骤(b)氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶1.2～1∶1.3。

3.权利要求1分离氟哌噻吨盐酸盐异构体的方法，其特征在于：

步骤(c)氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.1。

4.权利要求1分离氟哌噻吨盐酸盐异构体的方法，其特征在于：步骤(b)和步骤(c)的氯化氢选自氯化氢气体或盐酸，氯化氢气体可事先干燥。

5.权利要求4分离氟哌噻吨盐酸盐异构体的方法，其特征在于：氯化氢直接加入，或者将干燥的氯化氢气体溶于选自乙醇、乙醚和乙酸乙酯中一种或它们的混合物的有机溶剂中。

6.一种制备E型氟哌噻吨盐酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)氟哌噻吨溶于选自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、乙醚中一种或者它们的混合物的有机溶剂中；

(b)向含氟哌噻吨的有机溶液中，加入氯化氢，氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶1～1∶1.4，析出E型氟哌噻吨二盐酸盐。

7.权利要求6制备E型氟哌噻吨盐酸盐的方法，其特征在于：

步骤(b)氟哌噻吨与氯化氢的摩尔比为1∶1.2～1∶1.3。

8.权利要求7的制备方法，其特征在于：

氯化氢选自干燥氯化氢气体或盐酸；干燥氯化氢直接加入，或者将干燥氯化氢溶于选自乙醇、乙醚和乙酸乙酯中一种或它们的混合物的有机溶剂中再加入。