TWI787008B - 右美托咪定鹽酸鹽之製造方法 - Google Patents

右美托咪定鹽酸鹽之製造方法 Download PDF

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TWI787008B
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Abstract

本發明有關於一種右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其利用右旋或左旋酒石酸做為拆分試劑，並以水做為拆分溶劑，可由右美托咪定酒石酸鹽一次拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽後，再置換成鹽酸鹽。此方法不僅簡化製程、大幅減少有機溶劑的用量，且母液回收製程不須使用有機溶劑，藉此提供純度高、產率高、減少有機溶劑用量且能回收母液之右美托咪定酒石酸鹽。

Description

右美托咪定鹽酸鹽之製造方法
本發明係有關一種α2-腎上腺素能受體的激動劑之製造方法，特別是有關於一種純度高、產率高、減少有機溶劑用量且能回收母液之右美托咪定酒石酸鹽之製造方法。
右美托咪定(dexmedetomidine)是一種抗焦慮藥、鎮靜藥和止痛藥，其商品名為Precedex。與其他常用藥物如丙泊酚及芬太尼不同，右美托咪定能提供鎮靜但沒有呼吸抑制風險，且可提供協同或半喚醒鎮靜。右美托咪定是一種交感神經藥物，與可樂定類似，在大腦的某些部位充當α2-腎上腺素能受體的激動劑。獸醫將右美托咪定用於治療貓、狗和馬的類似目的，其商品是由Orion Pharma所開發。
合成出美托咪定後，習知製程需使用多種有機溶劑進行拆分，並歷經多次結晶，以純化出美托咪定的右旋對映體(亦稱為右美托咪定)，特別是S構型右美托咪定右 旋酒石酸鹽。然而，習知製程需使用多種有機溶劑進行拆分，製程複雜，成本較高，也容易產生基因毒性的不純物。其次，習知製程須歷經多次結晶，藉此提高右美托咪定之手性純度(chiral purity)，但也提高再結晶的成本。再者，習知製程未提供母液(mother liquor，ML)回收製程，導致右旋對映體及左旋對映體的浪費，最終難以達到理想的產率。
因此，亟需改善右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，以提供純度高、產率高、降低成本且能回收母液之製程。
因此，本發明之一態樣是提供一種右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其利用右旋酒石酸做為拆分試劑，並以水做為拆分溶劑，可由右美托咪定酒石酸鹽一次拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽後，再置換成鹽酸鹽。此方法不僅簡化製程、大幅減少有機溶劑的用量，且母液(mother liquor，ML)回收製程不須使用有機溶劑，藉此提供純度高、產率高且製程優化之右美托咪定鹽酸鹽。
其次，本發明之另一態樣是提供一種右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其利用左旋酒石酸做為拆分試劑，並以水做為拆分溶劑，可由右美托咪定酒石酸鹽一次拆分出S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽後，再置換成鹽酸鹽。此方法亦可簡化製程、大幅減少有機溶劑的用量，且母液回收製程不須使用有機溶劑。
根據本發明之上述態樣，提出一種右美托咪定鹽酸鹽之製造方法。在一實施例中，前述方法包括下述步驟。首先，將右美托咪定(dexmedetomidine)右旋酒石酸鹽[D-(-)tartaric acid]加入拆分溶劑中，以形成第一混合物，其中右美托咪定右旋酒石酸鹽可包含消旋體右美托咪定(racemic dexmedetomidine)右旋酒石酸鹽及/或濃化(enrich)R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且拆分溶劑可例如為水。
接著，對第一混合物進行第一過濾步驟，以獲得第一濾液。
然後，將第一濾液在0℃至10℃進行至少一再結晶步驟及第二過濾步驟，以獲得第一固體中間產物以及第一母液，其中第一固體中間產物可例如為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且第一固體中間產物之手性純度可例如為不低於97%。
之後，對第一母液進行至少一回收步驟。在此實施例中，對第一母液進行濃縮步驟，以獲得第一濃縮母液，其中第一濃縮母液包含不大於50重量%之水。接下來，對第一濃縮母液進行第三過濾步驟，以獲得第二濾液。然後，對第二濾液進行前述之再結晶步驟，以獲得第二固體中間產物以及第二母液，其中第二固體中間產物可例如為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且第二固體中間產物之手性純度可例如為不低於97%。
隨後，進行換鹽步驟。在此實施例中，將第一固 體中間產物及第二固體中間產物加入乙醇或丁酮，以形成第二混合物。然後，將第二混合物加入含有鹽酸之乙醇溶液或含有鹽酸之丁酮溶液，以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽。
在上述實施例中，前述消旋體右美托咪定(racemic dexmedetomidine)右旋酒石酸鹽及濃化R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽之重量比可例如為1：1。
在上述實施例中，前述右美托咪定右旋酒石酸鹽係於10℃至30℃加入拆分溶劑中。
在上述實施例中，前述第一混合物係冷卻至0℃至5℃後，再將第一混合物加熱至20℃至40℃，以進行第一過濾步驟。
在上述實施例中，前述再結晶步驟更可選擇性將晶種加入第一濾液中，其中晶種可例如為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
在上述實施例中，前述再結晶步驟之後，更可選擇性對第二母液進行至少一回收步驟，以獲得第三固體中間產物以及第三母液，其中第三固體中間產物為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且第三固體中間產物之手性純度為不低於97%。在前述例示中，於前述回收步驟之後，更可選擇性將第三母液加入乙醇，獲得第三混合物後，再對第三混合物進行至少一回收步驟，以獲得第四固體中間產物以及第四母液。
在上述實施例中，在前述第三混合物之回收步驟 之後，更可選擇性對第一固體中間產物、第二固體中間產物、第三固體中間產物及第四固體中間產物之至少一者進行乾燥步驟，且乾燥步驟之溫度可例如為不高於60℃。
根據本發明之另一態樣，提出一種右美托咪定鹽酸鹽之製造方法。在一實施例中，前述方法包括下述步驟。首先，將右美托咪定左旋酒石酸鹽[L-(+)tartaric acid]於例如10℃至30℃加入拆分溶劑中，以形成第一混合物，其中右美托咪定左旋酒石酸鹽包含消旋體右美托咪定(racemic dexmedetomidine)左旋酒石酸鹽及/或濃化(enrich)R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且拆分溶劑為水。
接下來，對第一混合物進行第一冷卻過濾步驟，以獲得第一濾液。然後，對第一濾液進行濃縮步驟及過濾步驟，以獲得第一固體中間產物以及第一母液，其中第一固體中間產物可例如為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第一固體中間產物之手性純度可例如為不低於90%。
隨後，對第一母液進行至少一回收步驟。在此實施例中，回收步驟包含對第一母液在0℃至10℃之溫度下進行第二冷卻過濾步驟及濃縮步驟後，以獲得第一濃縮母液，其中第一濃縮母液包含不大於50重量%之水。接下來，對第一濃縮母液進行過濾步驟，以獲得第二固體中間產物以及第二母液，其中第二固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第二固體中間產物之手性純度可例如為不低於90%。
之後，對第二母液進行至少一循環之母液回收步驟、第二冷卻過濾步驟、濃縮步驟、過濾步驟，以獲得第三固體中間產物以及第三母液，其中第三固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第三固體中間產物之手性純度可例如為不低於90%。
然後，將第一固體中間產物、第二固體中間產物及第三固體中間產物溶於例如2至10倍體積之拆分溶劑中，進行至少一再結晶步驟，以獲得第四固體中間產物，其中第四固體中間產物可例如為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第四固體中間產物之手性純度可例如為不低於97%。
而後，進行換鹽步驟，將第四固體中間產物加入乙醇或丁酮，以形成第二混合物。接著，將第二混合物加入含有鹽酸之乙醇溶液或含有鹽酸之丁酮溶液，以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽。
在上述實施例中，上述右美托咪定左旋酒石酸鹽可例如於10℃至30℃加入拆分溶劑中。
在上述實施例中，上述第一冷卻過濾步驟及第二冷卻過濾步驟可例如在0℃至5℃進行。
在上述實施例中，上述過濾步驟係在20℃至40℃進行。
在上述實施例中，於再結晶步驟後，可選擇性將第四固體中間產物(即S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽)先轉換成S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，再進行換鹽步驟， 以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽。
應用本發明右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其利用右旋或左旋酒石酸做為拆分試劑，並以水做為拆分溶劑，可由右美托咪定酒石酸鹽一次拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽後，再置換成鹽酸鹽，不僅簡化製程、大幅減少有機溶劑的用量，又可提供純度高、產率高且製程優化之右美托咪定鹽酸鹽。
可以理解的是，前述的概括說明及下述的詳細說明僅為例示，旨在對要求保護的發明提供進一步的解釋。
除非另有定義，以下所稱之技術用語及科學用語之含義，與本發明所屬技術領域的通常知識者所理解的含義相同。倘若引用文獻對一術語的定義或用法，與此處對該術語的定義不一致或相反，則適用此處對該術語的定義，而不適用該引用文獻對該術語的定義。其次，除非上下文另有定義，單數術語可包括複數，而複數術語亦可包括單數。
如前所述，本發明提供一種右美托咪定(dexmedetomidine)鹽酸鹽之製造方法，其由右美托咪定酒石酸鹽一次拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽後，再置換成鹽酸鹽。
在一實施例中，此處所稱之「右美托咪定右旋酒石酸鹽」可包含消旋體右美托咪定(racemic dexmedetomidine)右旋酒石酸鹽及/或濃化(enrich)R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
此處所稱之「消旋體右美托咪定右旋酒石酸鹽」(其結構如式I所示)指的是R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(其結構如式II所示)與S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(其結構如式III所示)為等量或不等量的混合物：
Figure 110148078-A0305-02-0010-2
Figure 110148078-A0305-02-0010-3
Figure 110148078-A0305-02-0010-4
在上述實施例中，前述消旋體右美托咪定(racemic dexmedetomidine)右旋酒石酸鹽及濃化R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽之重量比並無特別限制，可 例如為1：1或其他的比例。
此處所稱之「濃化(enrich)」指的是藉由去除一混合物之一或多種成分，以增加混合物之其他成分的佔比(proportion)，但不改變混合物之其他成分的濃度。在上述實施例中，濃化R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽係指混合物之主要佔比的成分為R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。在習知製程中，濃化(enrich)R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽通常屬於捨棄的混合物，但本發明技術特徵之一在於能由習知捨棄的混合物中，拆分出純度高的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，藉此提高產率。此處所稱之「純度」指的是「手性純度(chiral purity)」，特別是S構型右美托咪定鹽類之「手性純度」。
此處所稱之「拆分」指的是由消旋體化合物或特定構型化合物中分離出不同構型的異構物。在一實施例中，本發明方法指的是由前述之右美托咪定右旋酒石酸鹽拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。在一實施例中，本發明係利用特定的拆分試劑及特定的拆分溶劑，一次拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。此處所稱之「拆分試劑」係指右旋或左旋酒石酸。此處所稱之「拆分溶劑」係指水。在此說明的是，本發明係以水做為拆分溶劑，排除使用其他有機溶劑做為拆分溶劑，藉此大幅減少有機溶劑的用量且降低成本。
此處所稱之「一次拆分」係指利用上述拆分試劑及上述拆分溶劑進行一次拆分步驟，即可拆分出S構型右 美托咪定右旋酒石酸鹽，藉此有效簡化製程。
以下，以右旋酒石酸[D-(-)tartaric acid]做為拆分試劑，例示說明右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，惟在其他實施例中，此方法亦可包含上游或下游的其他習知步驟。在一實施例中，首先，將右美托咪定右旋酒石酸鹽於室溫(例如10℃至30℃)加入拆分溶劑中，以形成第一混合物。在一些例子中，前述右美托咪定右旋酒石酸鹽可包含消旋體右美托咪定右旋酒石酸鹽及/或濃化R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。一般而言，基於50克之右美托咪定，拆分試劑(即右旋酒石酸鹽)之使用量可例如為0.8至1.2克當量(eq.)。在另一些例子中，前述拆分溶劑可例如為水；在其他例子中，前述拆分溶劑可於水中選擇性添加不超過10體積%之有機溶劑，例如二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)。在一些具體例子中，前述拆分溶劑與右美托咪定右旋酒石酸鹽之體積重量比(mL/g)可例如為10至20，然以13至16為較佳。在其他例子中，第一混合物可選擇性攪拌0.5至1.5小時。
接著，對第一混合物進行第一過濾步驟，以獲得第一濾液，藉此去除R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。在此實施例中，第一過濾步驟可使用習知製程條件進行，例如將前述第一混合物冷卻至低於室溫(例如0℃至5℃)後，再將第一混合物加熱至室溫(例如20℃至40℃，或20℃至23℃)，以進行第一過濾步驟。
然後，將第一濾液在低於室溫(例如0℃至10℃) 下，進行至少一再結晶步驟及第二過濾步驟，以獲得第一固體中間產物以及第一母液(mother liquor，ML)。第一固體中間產物可例如為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且第一固體中間產物之手性純度可例如為不低於97%。
在上述實施例中，前述再結晶步驟更可選擇性將晶種加入第一濾液中，其中晶種可例如為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，藉此提升第一固體中間產物的產率。
之後，對第一母液進行至少一回收步驟。在此實施例中，對第一母液進行濃縮步驟，以獲得第一濃縮母液，其中第一濃縮母液包含不大於50重量%之水。
此處所稱之「濃縮(concentrate或concentrated)」指的是藉由去除一混合物之部分或全部的溶劑，以增加混合物之所有成分的濃度，但不改變混合物之所有成分的佔比。在上述實施例中，前述濃縮步驟可使用習知方式，例如減壓濃縮等進行，惟本發明不限於此。
接下來，對第一濃縮母液進行第三過濾步驟，以獲得第二濾液，藉此去除R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。然後，對第二濾液進行前述再結晶步驟，以獲得第二固體中間產物以及第二母液，其中第二固體中間產物可例如為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且第二固體中間產物之手性純度可例如為不低於97%。
隨後，進行換鹽步驟。在此實施例中，將第一固體中間產物及第二固體中間產物加入乙醇或丁酮，以形成 第二混合物。然後，將第二混合物加入含有鹽酸之乙醇溶液或含有鹽酸之丁酮溶液，以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽，如式IV所示之結構：
Figure 110148078-A0305-02-0014-5
在一些實施例中，前述再結晶步驟、第二過濾步驟、回收步驟及濃縮步驟可採循環方式進行，且可選擇性進行一或多個循環，藉此提升S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽的產率。申言之，在上述實施例中，前述再結晶步驟之後，更可選擇性對第二母液進行至少一回收步驟，以獲得第三固體中間產物以及第三母液，其中第三固體中間產物為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且第三固體中間產物之手性純度為不低於97%。在前述例示中，於前述回收步驟之後，更可選擇性將第三母液加入乙醇，獲得第三混合物後，再對第三混合物進行該至少一回收步驟，以獲得第四固體中間產物以及第四母液。
在上述實施例中，在前述第三混合物之回收步驟之後，更可選擇性對第一固體中間產物、第二固體中間產物、第三固體中間產物及第四固體中間產物之至少一者進行乾燥步驟，此乾燥步驟可使用習知方式，並無特別限制，惟乾燥步驟之溫度以不高於60℃為宜。另需說明的是， 本發明方法合成S構型右美托咪定鹽酸鹽僅需進行一次乾燥步驟，即可獲得純度高且產率高之S構型右美托咪定鹽酸鹽，可有效改善習知製程需進行多次凍乾而耗時的缺點。
以下，另以左旋酒石酸鹽[L-(+)tartaric acid]做為拆分試劑，例示說明右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，惟在其他實施例中，此方法亦可包含上游或下游的其他習知步驟。
在一實施例中，首先，將右美托咪定左旋酒石酸鹽於室溫(例如10℃至30℃)加入拆分溶劑中，以形成第一混合物。在一些例子中，前述右美托咪定左旋酒石酸鹽可包含消旋體右美托咪定左旋酒石酸鹽及/或濃化R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽。一般而言，基於50克之右美托咪定，拆分試劑(即左旋酒石酸鹽)之使用量可例如為0.8至1.2克當量(eq.)。在其他例子中，前述拆分溶劑可例如為水；在其他例子中，前述拆分溶劑可於水中選擇性添加不超過10體積%之有機溶劑，例如DMSO。在一些具體例子中，前述拆分溶劑與右美托咪定左旋酒石酸鹽之體積重量比(mL/g)可例如為10至20，然以13至16為較佳。在其他例子中，第一混合物可選擇性攪拌0.5至1.5小時。
此處所稱之「消旋體右美托咪定左旋酒石酸鹽」(其結構如式V所示)指的是R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽(其結構如式VI所示)與S構型右美托咪定左旋酒石 酸鹽(其結構如式VII所示)為等量或不等量的混合物：
Figure 110148078-A0305-02-0016-6
Figure 110148078-A0305-02-0016-7
Figure 110148078-A0305-02-0016-8
在上述實施例中，前述消旋體右美托咪定(racemic dexmedetomidine)左旋酒石酸鹽及濃化R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽之重量比並無特別限制，可例如為1：1或其他的比例(例如4：6至6：4)。
接下來，在0℃至5℃對第一混合物進行第一冷卻過濾步驟，以獲得第一濾液，藉此去除R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽。然後，對第一濾液進行濃縮步驟而獲得第一濃縮液，並在室溫(例如20℃至40℃，或20℃至23℃)對第一濃縮液進行第二過濾步驟，以獲得第一固 體中間產物以及第一母液，其中第一固體中間產物可例如為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第一固體中間產物之手性純度可例如為不低於90%。
隨後，對第一母液進行至少一回收步驟。在此實施例中，回收步驟包含對第一母液進行第二冷卻過濾步驟，即將第一母液冷卻至0至10℃進行過濾步驟，藉此去除第一母液之R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽。然後，對經第二冷卻過濾步驟後之第一母液進行濃縮步驟，以獲得第一濃縮母液，其中第一濃縮母液包含不大於50重量%之水。然後，在室溫(例如20℃至40℃，或20℃至23℃)對第一濃縮母液進行過濾步驟，以獲得第二固體中間產物以及第二母液，其中第二固體中間產物可例如為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第二固體中間產物之手性純度可例如為不低於90%。
之後，對第二母液進行至少一回收步驟、第二冷卻過濾步驟、濃縮步驟、過濾步驟，以獲得第三固體中間產物以及第三母液，其中第三固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第三固體中間產物之手性純度可例如為不低於90%。在其他實施例中，第三母液可比照第一母液及第二母液的處理流程，進行一或多個循環之回收步驟、濃縮步驟及第二過濾步驟，以獲得更多的固體中間產物，其中固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，其手性純度可例如為不低於90%。
然後，將第一固體中間產物、第二固體中間產物 及第三固體中間產物溶於例如2至10倍體積之拆分溶劑中，進行至少一再結晶步驟，以獲得第四固體中間產物，其中第四固體中間產物可例如為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且第四固體中間產物之手性純度可例如為不低於97%。
而後，進行換鹽步驟，包含將第四固體中間產物加入乙醇或丁酮，以形成第二混合物。然後，將第二混合物加入含有鹽酸之乙醇溶液或含有鹽酸之丁酮溶液，以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽。在其他實施例中，在進行換鹽步驟前，可選擇性將第四固體中間產物(即S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽)先換成S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽後，再進行換鹽步驟，以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽。
本發明之S構型右美托咪定鹽酸鹽可以水合物或溶劑化物的形式存在。在其他實施例中，前述S構型右美托咪定鹽酸鹽可應用於醫藥組成物中，或與現有藥物併用。
可以理解的是，下述特定配置、觀點、例示及實施例僅供舉例說明，並非做為本發明的限制條件。在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明的主要特徵可用於各種實施例。因此本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可輕易確定本案的必要技術特徵，對本發明作各種更動及潤飾，以適用不同的用途及條件。
實施例1
實施例1至7係以右旋酒石酸[D-(-)tartaric acid]做為拆分試劑，以水做為拆分溶劑，由右美托咪定右旋酒石酸鹽(dexmedetomidine D-tartaric acid salt)中，濃化出手性純度較高的S構型右美托咪定(S-dexmedetomidine)右旋酒石酸鹽。
首先，將35.7g之右美托咪定右旋酒石酸鹽及600mL之水加入適合的反應器中，以形成混合物，其中右美托咪定右旋酒石酸鹽包含消旋體右美托咪定(racemic dexmedetomidine or R-dexmedetomidine)右旋酒石酸鹽(如式I所示)及/或濃化(enriched)R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(如式II所示)。接著，將混合物加熱至不低於(no less than，NLT)30℃予以溶解後，冷卻至0℃。然後，將所得的混合物加熱至23℃，並於23℃攪拌至隔夜。之後，將混合物過濾後，所得的固體為R構型右美托咪定酒石酸鹽，其手性純度(chiral purity)為93.56%。接下來，取濾液在23℃下攪拌。然後，將150mg之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(S-dexmedetomidine D-tartaric acid salt，如式III所示)加入濾液作為晶種。之後，將混合物冷卻至6℃，經過濾後，在不高於(no more than，NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(8.6g)，其手性純度為 98.16%，且產率為47%。
將上述母液(mother liquor，ML)濃縮至349g。所得之混合物冷卻至22℃且攪拌19小時後，過濾前述混合物。所得的固體為R構型右美托咪定酒石酸鹽，其手性純度大於94.57%。然後，取前述濾液在23℃下攪拌。將200mg之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽加入濾液中作為晶種。接著，將混合物冷卻至7℃，過濾前述混合物，並在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(3.6g)，其手性純度為97.60%，產率為20%。以上總產率為67%，且回收所有母液。
接下來，將100mL之二氯甲烷(dichoromethane，DCM)加入上述母液後，加入4N之氫氧化鈉水溶液[NaOH(aq)]，並將酸鹼值調整至pH 12至pH 13。接著，進行相分離，並利用50mL之二氯甲烷萃取水層。之後，合併前述二個有機層，經濃縮後獲得7.6g之油狀產物(oil)。將油狀產物溶解於100mL之乙醇，並加入5.66g之右旋酒石酸鹽，攪拌至隔夜。過濾取固體在60℃下乾燥，以獲得濃化R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(10.7g)，並於後續進行實施例3，其中R構型產物與S構型產物之重量比(R/S ratio)為57.6/42.4。
實施例2
此實施例係由消旋體右美托咪定左旋酒石酸拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
首先，將19.4g之消旋體右美托咪定左旋酒石酸鹽(L-tartaric acid salt)及388mL之水加入適合的反應器中，以形成水溶液。接著，將150mL之二氯甲烷(DCM)加入前述水溶液後，加入4N之氫氧化鈉水溶液[NaOH(aq)]，並將酸鹼值調整至pH 12。接著，進行相分離，並利用50mL之二氯甲烷萃取水層。然後，合併前述二個有機層，並利用水再萃取。之後，將5.86g(0.7eq)之右旋酒石酸溶於300mL之水中。隨後，利用右旋酒石酸溶液萃取上述有機層。接著，進行相分離，並去除水層中殘留的二氯甲烷。然後，在18℃下將125mg之右美托咪定右旋酒石酸鹽加入水層中作為晶種，並冷卻至4℃。之後，加入0.42g(0.05eq)之右旋酒石酸鹽，持溫於4℃至2天。將前述混合物過濾後，在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(3.9g)，其手性純度為97.43%，產率為39%。
接下來，前述混合物過濾後所得的母液，於30℃下將2.48g(0.3eq)之右旋酒石酸鹽加入上述母液中。然後，將所得的混合物冷卻至23℃，並攪拌21小時。之後，將混合物過濾後，所得的固體為R構型右美托咪定酒石酸鹽，其手性純度為大於94.14%。接著，取濾液在23℃下攪拌。然後，將56mg之S構型右美托咪定右 旋酒石酸鹽加入濾液作為晶種。之後，將混合物冷卻至7℃，經過濾後，在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(2.4g)，其手性純度為97.97%，產率為25%，且回收所有母液。
將上述母液濃縮至87g。所得之混合物冷卻至22℃且攪拌19小時後，過濾前述混合物。所得的固體為R構型右美托咪定酒石酸鹽，其手性純度大於93.11%。然後，取前述濾液在23℃下攪拌。將81mg之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽加入濾液中作為晶種。接著，將混合物冷卻至7℃，過濾前述混合物，並在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(1.0g)，其手性純度為98.24%，產率為10%。以上總產率為74%，且回收所有母液。
實施例3
此實施例係由實施例1濃化之R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，回收S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
首先，將14g濃化後R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(R/S=55.42/44.58)及210mL之水加入適合的反應器中，以形成混合物。接著，將混合物於23℃攪拌4小時。之後，將混合物過濾後，所得的固體為R構型右美托咪定酒石酸鹽，其手性純度為92.86%。接下來，將4N之氫氧化鈉水溶液[NaOH(aq)]加入濾液，將76mg之S 構型右美托咪定右旋酒石酸鹽加入濾液作為晶種。之後，將混合物冷卻至3℃，經過濾後，在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(3.4g)，其手性純度為98.57%，且產率為53%，且回收所有母液。
實施例4
此實施例係以消旋體右美托咪定右旋酒石酸鹽做為拆分試劑，但不加晶種。
首先，將8g之消旋體右美托咪定右旋酒石酸鹽及144mL之水加入適合的反應器中，以形成混合物。接著，將混合物加熱至45℃後，冷卻至5℃。然後，將所得的混合物加熱至23℃，並於23℃攪拌17小時。之後，將混合物過濾後，所得的固體為R構型右美托咪定酒石酸鹽，其手性純度為94.34%。接下來，將1.2mL之3N氫氧化鈉水溶液[NaOH(aq)]加入濾液。然後，將混合物冷卻至3℃。前述混合物經過濾後，在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(1.9g)，其手性純度為98.91%，產率為47%。，且回收所有母液。
實施例5
此實施例係製備S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(手性純度大於99.0%)。
首先，將16.9g之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(手性純度大於98.87%)及170mL之水加入適合的反應器中，以形成混合物。接著，將混合物加熱至52℃後，冷卻至5℃，並於5℃攪拌不少於(NLT)1小時。之後，將混合物過濾後，於不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(13.4g)，其手性純度為99.96%，且產率為80%，且回收所有母液。
實施例6
此實施例係將製備S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(手性純度大於99.0%)的母液回收後，再製備出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
首先，將母液(320g，含7.1g之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽)及170mL之DCM加入適合的反應器中，以形成混合物。接著，將4N之氫氧化鈉水溶液[NaOH(aq)]加入混合物，並將酸鹼值調整至大於(MT)pH 9。然後，進行相分離，並利用35mL之DCM萃取水層。之後，合併前述二個有機層，再利用170mL之水萃取。前述有機層經濃縮後，加入70mL之乙醇(EtOH)。接著，將3.06g(1.0eq.)之右旋酒石酸[D-(-)-tartaric acid]在60℃至65℃加入前述混合物，攪拌至隔夜。然後，將前述混合物過濾後，在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S 構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(5.5g)。之後，將5.5g之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(手性純度為92%)及55mL之水加入適合的反應器中，以形成混合物。然後，將所得的混合物加熱至55℃。之後，將混合物冷卻至3℃，並於5℃下攪拌不少於(NLT)1小時。前述混合物經過濾後，在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(4.2g)，其手性純度為99.93%，且產率為65%。
實施例7
請參閱表1，其顯示製備例7-1、製備比較例7-1及製備比較例7-2之母液回收的結果。由製備例7-1之結果可知，當右旋酒石酸鹽之使用量為0.8克當量(eq.)、水為右美托咪定之體積重量比(mL/g)為17.6倍時，所得的第一固體中間產物之手性純度確實不低於97%，且第二濾液含有溶解之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。相較之下，製備比較例7-1及製備比較例7-2之第一固體中間產物(R/S)無法獲得手性純度大於97%之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，但可獲得濃化的第一母液，後續若進行製備例7-1的製程，仍可獲得手性純度不低於97%之S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
Figure 110148078-A0305-02-0025-9
Figure 110148078-A0305-02-0026-10
實施例8
請參閱表2，其顯示製備例8-1至製備例8-5之拆分的結果。由製備例8-1之結果可知，當右旋酒石酸鹽之使用量為1.0克當量(eq.)、水為右美托咪定之體積重量比(mL/g)為14.2倍時，所得的第一固體中間產物之手性純度確實不低於97%。
Figure 110148078-A0305-02-0026-11
Figure 110148078-A0305-02-0027-13
實施例9
此實施例係以左旋酒石酸[L-(+)tartaric acid]做為拆分試劑，以拆分出S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽。
請參閱表3，其顯示製備比較例9-1與製備例9-1至製備例9-4之拆分的結果。由製備例9-1至製備例9-2之結果可知，當左旋酒石酸鹽之使用量為0.7克當量(eq.)至0.85克當量(eq.)、水為右美托咪定之體積重量比(mL/g)為14.9倍時，可以析出並去除不低於97%之R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽(相當於濃化母液)。由製備例9-3至製備例9-4之結果可知，至少0.8克當量(eq.) 之左旋酒石酸鹽可以拆分出手性純度大於90%之S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽。相較之下，製備比較例9-1無法析出R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
Figure 110148078-A0305-02-0028-15
實施例10
此實施例係將3.89g之消旋體右美托咪定溶於93mL之乙醇(EtOH)。將2.05g(0.7eq)之左旋酒石酸鹽溶於7mL之水。將左旋酒石酸鹽水溶液加入消旋體右美托咪定乙醇溶液，並移除溶劑。接著，將所得的固體產物溶於100mL之水。然後，在16℃下將126mg之右美托咪定左旋酒石酸鹽加入水層中作為晶種，並冷卻至4℃。之後，過濾前述混合物，以獲得白色至灰白色固體的R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽(3.9g)，其手性純度大於97.64%。接下來，將濾液濃縮至71g，並加入0.88g(0.3eq)之左旋酒石酸鹽作為晶種。然後，將混合物冷卻至22℃，並攪拌18小時。過濾前述混合物後，在不高於(NMT)60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽(1.3g)，其手性純度為92.27%，且產率為47%。
實施例11
此實施例係將左旋酒石酸鹽轉換為右旋酒石酸鹽。
將1.3g之S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽溶於20mL之水中，並加入50mL之乙酸乙酯(ethyl acetate)。接著，將4N之氫氧化鈉水溶液[NaOH(aq)]加入前述混合物，並將酸鹼值調整至pH 12。然後，進行相分離，並利用30mL之乙酸乙酯萃取水層。然後，合 併前述二個有機層，並利用50mL之水再萃取。之後，濃縮有機層，以獲得0.73g之油狀產物。將油狀產物溶解於10mL之乙醇，並加入含有0.55g右旋酒石酸鹽之水(20mL)中。將上述溶液濃縮至21g，冷卻至4℃，攪拌隔夜。將上述溶液過濾後，在60℃下乾燥，以獲得白色至灰白色固體的S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽(0.81g)，其手性純度為99.67%，產率為64%。
實施例12
此實施例係將S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽(S-dexmedetomidine L-tartaric acid salt)進行再結晶(second crystallization)。
請參閱表4，其顯示製備例10-1至製備例10-2的拆分結果。由製備例10-1至製備例10-2之結果可知，當以右旋或左旋酒石酸做為拆分試劑，水為右美托咪定之體積重量比(mL/g)為11.7至15.6倍時，製備例10-1至製備例10-2皆可獲得不低於97%之S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽。
Figure 110148078-A0305-02-0030-16
Figure 110148078-A0305-02-0031-18
綜言之，上述特定結構的化合物、特定的試劑、特定的溶劑、特定的處理步驟、特定的分析模式或特定的評估方法僅用於例示說明右美托咪定鹽酸鹽之製造方法。然而，本發明所屬技術領域中具有通常知識者應可理解，在不脫離本發明的精神及範圍內，其他結構的化合物、其他的試劑、其他的溶劑、其他的處理步驟、其他的分析模式或其他的評估方法亦可用於右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，並不限於上述。舉例而言，在以右旋酒石酸做為拆分試劑的實施例中，上述再結晶步驟、第二過濾步驟、回收步驟及濃縮步驟可採循環方式進行，且可進行一或多個循環，藉此提升S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽的產率。在以左旋酒石酸鹽做為拆分試劑的實施例中，上述回收步驟、濃縮步驟及第二過濾步驟可採循環方式進行，且可進行一或多個循環，以提升S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽的產率。
由上述實施例可知，本發明的右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其優點在於以水做為拆分溶劑，可由右美托 咪定酒石酸鹽一次拆分出S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，不僅簡化製程、大幅減少有機溶劑的用量，且母液回收製程不須使用有機溶劑，進而提供純度高、產率高、減少有機溶劑用量且能回收母液之右美托咪定酒石酸鹽。
雖然本發明已以數個特定實施例揭露如上，但其他實施例亦有可能。因此，本發明後附請求項之精神及範圍不應限於這裡包含的實施例所述。
Figure 01_image001

Claims (13)

  1. 一種右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，包含：將右美托咪定右旋酒石酸鹽加入一拆分溶劑中，以形成一第一混合物，其中該右美托咪定右旋酒石酸鹽包含消旋體右美托咪定右旋酒石酸鹽及/或濃化R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且該拆分溶劑為水；對該第一混合物進行一第一過濾步驟，以獲得一第一濾液；將該第一濾液在0℃至10℃進行至少一再結晶步驟及一第二過濾步驟，以獲得一第一固體中間產物以及一第一母液，其中該第一固體中間產物為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且該第一固體中間產物之一手性純度為不低於97%；對該第一母液進行至少一回收步驟，包含：對該第一母液進行一濃縮步驟，以獲得一第一濃縮母液，其中該第一濃縮母液包含不大於50重量%之水；對該第一濃縮母液進行一第三過濾步驟，以獲得一第二濾液；以及對該第二濾液進行該再結晶步驟，以獲得一第二固體中間產物以及一第二母液，其中該第二固體中間產物為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且該第二固體中間產物之一手性純度為不低於97%；以及進行一換鹽步驟，包含：將該第一固體中間產物及該第二固體中間產物加入乙 醇或丁酮，以形成一第二混合物；以及將該第二混合物加入含有鹽酸之乙醇溶液或含有鹽酸之丁酮溶液，以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽。
  2. 如請求項1所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中該消旋體右美托咪定右旋酒石酸鹽及該濃化R構型右美托咪定右旋酒石酸鹽之一重量比為1：1。
  3. 如請求項1所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中該右美托咪定右旋酒石酸鹽係於10℃至30℃加入該拆分溶劑中。
  4. 如請求項3所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中該第一混合物係冷卻至0℃至5℃後，再將該第一混合物加熱至20℃至40℃，以進行該第一過濾步驟。
  5. 如請求項1所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中該再結晶步驟更包含將一晶種加入該第一濾液中，且該晶種為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽。
  6. 如請求項1所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，在該再結晶步驟之後，更包含：對該第二母液進行該至少一回收步驟，以獲得一第三固 體中間產物以及一第三母液，其中該第三固體中間產物為S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽，且該第三固體中間產物之一手性純度為不低於97%。
  7. 如請求項6所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，在該回收步驟之後，更包含：將該第三母液加入乙醇，以獲得一第三混合物；以及對該第三混合物進行該回收步驟至少一次，以獲得一第四固體中間產物以及一第四母液。
  8. 如請求項7所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，在該第三混合物之該回收步驟之後，更包含：對該第一固體中間產物、該第二固體中間產物、該第三固體中間產物及該第四固體中間產物之至少一者進行一乾燥步驟，且該乾燥步驟之一溫度係不高於60℃。
  9. 一種右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，包含：將右美托咪定左旋酒石酸鹽加入一拆分溶劑中，以形成一第一混合物，其中該右美托咪定左旋酒石酸鹽包含消旋體右美托咪定左旋酒石酸鹽及/或濃化R構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且該拆分溶劑為水；對該第一混合物進行一第一冷卻過濾步驟，以獲得一第一濾液；對該第一濾液進行一濃縮步驟及一過濾步驟，以獲得一 第一固體中間產物以及一第一母液，其中該第一固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且該第一固體中間產物之一手性純度為不低於90%；進行一母液回收步驟，包含：對該第一母液進行一第二冷卻過濾步驟及一濃縮步驟，以獲得一第一濃縮母液，其中該第一濃縮母液包含不大於50重量%之水；對該第一濃縮母液進行該過濾步驟，以獲得一第二固體中間產物以及一第二母液，其中該第二固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且該第二固體中間產物之一手性純度為不低於90%；對該第二母液進行至少一循環之該第二冷卻過濾步驟、該濃縮步驟以及該過濾步驟，以獲得一第三固體中間產物以及一第三母液，其中該第三固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且該第三固體中間產物之手性純度為不低於90%；對該第一固體中間產物、該第二固體中間產物及該第三固體中間產物進行一再結晶步驟，以獲得一第四固體中間產物，其中該第四固體中間產物為S構型右美托咪定左旋酒石酸鹽，且該第四固體中間產物之一手性純度為不低於97%；以及進行一換鹽步驟，包含：將該第四固體中間產物加入乙醇或丁酮，以形成一第二混合物；以及 將該第二混合物加入含有鹽酸之乙醇溶液或含有鹽酸之丁酮溶液，以獲得S構型右美托咪定鹽酸鹽。
  10. 如請求項9所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中該右美托咪定左旋酒石酸鹽係於10℃至30℃加入該拆分溶劑中。
  11. 如請求項9所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中該第一冷卻過濾步驟及該第二冷卻過濾步驟係在0℃至5℃進行。
  12. 如請求項9所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中該過濾步驟係在20℃至40℃進行。
  13. 如請求項9所述之右美托咪定鹽酸鹽之製造方法，其中在該再結晶步驟後，更包含：將該第四固體中間產物轉換成S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽；以及對該S構型右美托咪定右旋酒石酸鹽進行該換鹽步驟。
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