JP2004526692A - 純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物を製造するための改良された方法 - Google Patents

純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物を製造するための改良された方法 Download PDF

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Abstract

ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロン及びオンダンセトロン塩基の改良された製造方法。少なくとも99.0%の純度をもつ純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物の製造のための再結晶化工程をも開示する。

Description

【技術分野】
【０００１】
関連出願
当該出願は、2001年1月11日に出願された仮出願番号第60/261,051号の利益を主張し、上記開示の全体を本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンを製造するための改良された方法に関する。本発明は、オンダンセトロン塩基を製造するための改良された方法に関する。本発明は、純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物を得るための塩酸オンダンセトロン二水和物を再結晶させるための改良された方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4H-カルバゾール-4-オンとして知られるオンダンセトロンは、強力な、そして高度に選択的なセロトニン(5-HT3、5-ヒドロキシトリプタミン・レセプター3)アンタゴニストであり、そして以下の式：
【０００４】
【化１】
Figure 2004526692
【０００５】
によって表される。
オンダンセトロンは、特に癌化学療法において抗嘔吐剤として、そして抗鬱剤、抗偏頭痛薬及び抗精神病薬のようないくつかの他の用途で現在使用可能である。それは、アルツハイマー病における認識障害の緩和、鼻炎、精神障害、及び不眠症の増大に関する治療、そして及び麻薬への依存の制御のために一般に使用される。
【０００６】
Glaxo Group Limitedに譲渡された米国特許番号第4,695,578号は、オンダンセトロンの製造及びその使用の方法を開示している。しかし、前記方法に従い製造したオンダンセトロンは、不純物及び1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-メチレン-4H-カルバゾール-4-オンのような副産物を含んでいる。
【０００７】
臨床使用の基準を満たす高い純度をもつオンダンセトロンの製造方法の改良の必要性が継続的に存在している。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的及び概要
オンダンセトロンの既知の製造方法は、医薬としての特徴である高い純度と色に達していない。本発明の目的は、高い純度(すなわち、少なくとも約99.0%)及び改良された色に関して本技術分野の必要性を満たすことである。
【０００９】
本発明の他の目的は、あらゆる不純物及び1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-メチレン-4H-カルバゾール-4-オン(例えば、exo-メチレン副産物)のような副産物を実質的に含まない純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物を製造することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、少なくとも約99.0%の純度をもつ塩酸オンダンセトロン二水和物を製造することである。好ましくは、前記塩酸オンダンセトロン二水和物は、少なくとも約99.5%の純度をもつ。最も好ましくは、塩酸オンダンセトロン二水和物は、少なくとも約99.9%の純度をもつ。
【００１１】
本発明の他の目的は、ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの製造方法を提供することであり、前記方法は、以下のステップ：
a)メチル-カルバゾロンの溶液を調製し；
b)ジメチルアミノ塩酸塩とパラホルムアルデヒドの存在下、上記溶液を加熱し；
c)上記溶液を塩基性化して沈殿物を形成させ；
d)上記溶液から上記沈殿物を分離してジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンを得；そして
e)上記ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンを乾燥させる、
を含む。
【００１２】
本発明の他の目的は、オンダンセトロン塩基の製造方法を提供することであり、この方法は以下のステップ：
a)メチル-イミダゾールとジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの溶液を調製し；
b)上記溶液を加熱し；
c)オンダンセトロン塩基を含む沈殿物を取り除き；
d)上記沈殿物を洗浄し；そして
e)上記沈殿を乾燥させて純粋なオンダンセトロン塩基を得る、
を含む。
好ましくは、ステップe)に、活性炭とメタノールの存在下でのオンダンセトロン塩基の再結晶化が続く。
【００１３】
本発明の他の目的は、塩酸オンダンセトロン二水和物の製造方法を提供することであって、この方法は、以下のステップ：
a)オンダンセトロン塩基の溶液を調製し；
b)塩化水素により上記溶液を酸性化して沈殿物を形成し；
c)上記沈殿物を洗浄し；そして
d)塩酸オンダンセトロン二水和物を結晶化させる、
を含む。
【００１４】
本発明の詳細な説明
本明細書中に使用されるとき、用語「exo-メチレン副産物」は、1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-メチレン-4H-カルバゾール-4-オンを表す。それがオンダンセトロン製造における主な夾雑物の1つを表す。オンダンセトロン製造における他の夾雑物はニ量体のexo-メチレン副産物である。
【００１５】
別段の指定がない限り、「%」は、%wtを表す。
本明細書中に使用されるとき、用語「純粋なオンダンセトロン」は、exo-メチレン副産物を実質的に含まず、そして少なくとも約99.0%の高い純度をもつオンダンセトロンを表す。
【００１６】
本明細書中に使用されるとき、用語「塩化水素」は、ガス状の塩化水素か又は水中、塩化水素ガスの溶液を表す。
【００１７】
本明細書中に使用されるとき、用語「化学当量」は、モル化学当量を表す。
本明細書中に使用されるとき、用語「真空蒸留」は、混合物を真空濾過器に通すことによって液体からの固体の分離を表す。
【００１８】
本明細書中に使用されるとき、用語「還流」は、蒸留又は液体-液体抽出などで、産物の流れの一部がその工程に戻り、変換又は回収の増加をもたらすことに関与する化学過程にあるときを表す。
【００１９】
本明細書中に使用されるとき、用語「濾過ケーキ」は、液体から分離され、そして加圧濾過後のフィルター上に残った濃縮された固体又は半固体の物質を表す。
【００２０】
本発明は、少なくとも99.0%の純度をもつ純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物の改良された製造方法である。より好ましくは、塩酸オンダンセトロン二水和物の純度は少なくとも99.5%である。最も好ましくは、塩酸オンダンセトロン二水和物の純度は少なくとも99.9%である。
【００２１】
本発明は、ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの改良された製造方法を提供する。本発明は、オンダンセトロン塩基の改良された製造方法をさらに提供する。本発明は、純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物の改良された製造方法をさらに提供する。
【００２２】
ジメチルアミノ - メチル - カルバゾロンの製造
本発明は、以下のステップ：
a)以下の式：
【００２３】
【化２】
Figure 2004526692
【００２４】
を有するメチル-カルバゾロンの溶液を調製し：
b)ジメチルアミノ塩酸塩及びパラホルムアルデヒドの存在下、上記溶液を加熱し；
c)上記溶液を塩基性化して沈殿物を形成させ；
d)上記溶液から上記沈殿物を分離してジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンを得；そして
e)ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンを乾燥させる、
を含むジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの製造方法を提供する。
加熱ステップの間、前記溶液は、塩酸ジメチルアミンと有機溶剤中のパラホルムアルデヒドの存在下で加熱される。好ましくは、前記有機溶剤は酢酸である。
【００２５】
好ましくは、1当量のメチル-カルバゾロンを、約1.1〜約1.5当量の塩酸ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒドと一緒に還流する。最も好ましくは、1当量のメチル-カルバゾロンを、約1.2当量の塩酸ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒドと一緒に還流する。加熱ステップの間、還流反応において、ホルムアルデヒドがパラホルムアルデヒドの代わりに使用される。
【００２６】
好ましくは、1当量のメチルカルバゾロンを、約4〜約16倍量の酢酸と一緒に還流する。最も好ましくは、1当量のメチルカルバゾロンを、約4倍量の酢酸と一緒に還流する。
【００２７】
好ましくは、加熱ステップは、約70℃〜約100℃の温度で実施される。最も好ましくは、加熱ステップは、約80℃〜約90℃の温度で実施される。
【００２８】
好ましくは、加熱ステップは、約6〜約24時間実施される。最も好ましくは、加熱ステップは、約6〜約12時間実施される。
【００２９】
好ましくは、分離ステップは、濾過を使って実施される。
好ましくは、加熱ステップは、真空蒸留又は抽出を使用することなく実施される。真空蒸留又は抽出を欠いて実施された加熱ステップは、より純粋なジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンを常にもたらす。
【００３０】
本発明は、濾過ケーキをアセトン中に溶解し、活性炭と塩化水素により処理することをさらに含む、純粋なジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの製造方法をも提供する。
【００３１】
好ましくは、水を塩基性化ステップで添加し、その後約45%の水酸化ナトリウム(NaOH)により溶液の塩基性を約13〜約14のpH範囲に下げる。好ましくは、塩基性化は、セライト(10%)の存在下で実施され、濾過し、そして乾燥させる。
【００３２】
好ましくは、乾燥したケーキを、アセトン中に溶解する。好ましくは、溶解されたケーキを、活性炭と塩化水素で処理して、ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンを沈澱させる。
【００３３】
オンダンセトロン塩基の製造
本発明は、以下のステップ：
a)メチル-イミダゾールと以下の式：
【００３４】
【化３】
Figure 2004526692
【００３５】
により表されるジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの溶液を調製し；
b)上記溶液を加熱し；
c)上記溶液からオンダンセトロン塩基を含む沈殿を取り除き；
d)上記沈殿を洗浄し；
e)上記沈殿を乾燥させてオンダンセトロン塩基を得る、
を含むオンダンセトロン塩基の合成方法を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに以下のステップ：
活性炭とメタノールの存在下で再結晶化させる、
を含む、実質的に純粋なオンダンセトロン塩基の合成方法をさらに提供する。
メチル-イミダゾールとジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの溶液製造ステップの間、好ましくは、約4〜約6当量のメチル-イミダゾールを1当量のジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンに加える。最も好ましくは、約5当量のメチル-イミダゾールを、1当量のジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンに加える。
【００３７】
好ましくは、製造ステップは、10%のセライトの存在下で実施される。
好ましくは、本発明は、活性炭とメタノールの存在下でのオンダンセトロン塩基の再結晶ステップを(ステップeの後に)さらに含む、オンダンセトロン塩基の製造方法を提供する。
【００３８】
純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物の製造のための結晶化
本発明は、改良された純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物の製造方法を提供する。具体的には、前記製造は、有機溶剤の不存在下、水と活性炭を用いたオンダンセトロン塩基からの塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶化を伴う。
【００３９】
本発明の結晶化方法は、塩酸オンダンセトロン二水和物の純度を大いに高め、exo-メチレン副産物夾雑物の含量を劇的に下げる。好ましくは、結晶化ステップを、1〜3回実施する。最も好ましくは、結晶化ステップを2回実施する。
【００４０】
本発明は、以下のステップ：
a)オンダンセトロン塩基の溶液を調製し；
b)塩化水素により上記溶液を酸性化して沈殿物を形成させ；
c)上記沈殿物を洗浄し；そして
d)純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物を結晶化させる。
を含む塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶化方法を提供する。
好ましくは、溶液調製ステップは、約3〜約7倍量の水をオンダンセトロン塩基に加えることによって達成される。最も好ましくは、溶液調製ステップは、約5倍量の水をオンダンセトロン塩基ベースに加えることによって達成される。
【００４１】
好ましくは、酸性化ステップは、塩酸を加えることによって達成される。好ましくは、約1.0〜約1.4当量の32%(v：v)塩酸を加えて、沈殿を誘発する。最も好ましくは、約1.1当量の約32%(v：v)塩酸を加えて、沈殿を誘発する。より好ましくは、酸性化ステップは、約1〜約4のpHで達成される。最も好ましくは、酸性化ステップは、約3のpHで達成される。
【００４２】
好ましくは、洗浄ステップは、イソプロパノールを使うことによって達成される。好ましくは、約5〜約15 mLのイソプロパノールが、沈殿物を洗浄するために使用される。最も好ましくは、約10 mLのイソプロパノールが、沈殿物を洗浄するために使用される。
【００４３】
好ましくは、結晶化ステップは、約3〜約5倍量の水を加え、結晶化を誘発することによって達成される。最も好ましくは、約4倍量の水が結晶化を誘発するために使用される。
【００４４】
好ましくは、結晶化ステップは、活性炭の存在下で実施される。好ましくは、前記活性炭は、SX-2、CA-1、CXV、及びSX-1から成る群から選ばれる。
【００４５】
好ましくは、結晶化ステップは、約5〜約15%のSX-1活性炭の存在下で実施される。最も好ましくは、結晶化ステップは、約10%のSX-1活性炭の存在下で実施される。
【００４６】
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。本発明は、これらの特定の実施例に決して制限されない。当業者は、所望の結果を得るために例示された製造方法をどのように変更するかを理解する。
【実施例】
【００４７】
実施例 1 ：純粋なジメチルアミノ - メチル - カルバゾロン塩の製造
180 mLの氷酢酸中に、45 g(0.226モル、1.0当量)のメチル-カルバゾロン、22.4 g(0.275モル、1.22当量)の塩酸ジメチルアミン、及び9 g(0.3モル、1.33当量)のパラホルムアルデヒドを加えた。
【００４８】
反応液を約80±2℃で12時間保ち、次に540 mLの水と4.5 gのハイフロー(highflow)をこの反応液に加え、バッチを約10℃に冷やし、そしてこのバッチの温度が25℃を超えないようにしながら、約45%のNaOHにより約13〜約14のpHまで塩基性にした。
【００４９】
次にこのバッチを、約5〜約10℃でさらに1時間撹拌し、ハイフローにより単独で形成された沈殿物を集めて、そして約60℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、ハイフローを含む未精練の産物を得た。
【００５０】
前記産物を、990 mLのアセトン中で3.3 gの活性炭タイプSX-1(NORIT製)により処理し、濾過し、約25℃まで冷却して、そしてpH約3まで塩酸をアセトン溶液にバブリングして通した。前記バッチを、約0〜約5℃まで冷し、30分間この温度に保持し、濾過し、そして約20 mLのアセトンで洗浄し、そして約50℃のオーブンで恒量まで乾燥させ、49.6 gのジメチルアミノ-メチル-カルボゾロン-HCLを得た。
【００５１】
実施例 2 ：純粋なオンダンセトロン塩基の製造
330 mLの水中、33 g(0.112モル、1当量)のジメチルアミノ-メチル-カルボゾロン-HCL、3.3 gのハイフロー、46.3 g(0.563のモル、5当量)のメチル-イミダゾールを加えた。
【００５２】
反応液を、還流で12時間加熱し、約5〜約10℃に冷やし、沈殿物を濾過し、3×300 mLの水で洗浄し、そして約60℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させてハイフローを含む未精製の化合物を得た。
【００５３】
930 mLのメタノール中、未精製の化合物を、1.5 gの活性炭タイプSX-1(NORIT製)により処理し、ハイフロー及び活性炭から濾別し(熱濾過)、0〜約5℃で1時間結晶化させた。熱濾過は、60℃近辺であり、その沸点の近い(すなわち、65℃)メタノールにより行った。沈殿物を濾過によってまとめ、2×20 mLの冷メタノールで洗浄し、そして約60℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、21.3 gのオンダンセトロン塩基を得た。
【００５４】
実施例 3 ：純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物の製造
100 mLの水中に、20 gのオンダンセトロン塩基を加えた。7.5 mL(1.1当量)の約32%の塩酸(HCl)を加え、懸濁液を撹拌した。わずかに発熱を伴う反応が生じて、この懸濁液はほぼ透明に変わり、そして沈殿物が形成され始めた。
【００５５】
反応液を、冷まし、そしてさらに1時間約3〜5℃で保ち、濾過し、約10 mLの冷イソプロパノールで洗浄し、真空下50℃で乾燥させた。
【００５６】
実施例 4 ：塩酸オンダンセトロン二水和物の再結晶化
オンダンセトロン-HCl-2H2Oを、1:4 w/vの水、及び10% w/wの活性炭タイプSX-1(NORIT製)から約95℃で30分間、2回結晶化し、濾過(熱濾過)し、1倍量の熱湯で洗浄し、約5℃に冷却し、そして約1時間この温度を保った。結晶を集め、約10 mLの冷イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させて、純粋なオンダンセトロン-HCl-2H2Oを得た。得られた純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物を、少なくとも99.0%超であることをHPLCによって確認した。得られた純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物は、0.01%未満のexo-メチレン副産物を含むか又は検出できない。

Claims (47)

  1. 少なくとも99.0%の純度をもつ塩酸オンダンセトロン二水和物。
  2. 少なくとも99.5%の純度をもつ塩酸オンダンセトロン二水和物。
  3. 少なくとも99.9%の純度をもつ塩酸オンダンセトロン二水和物。
  4. ジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの製造方法であって、以下のステップ：
    a)以下の式：
    Figure 2004526692
    によって表されるメチル-カルバゾロンの溶液を調製し：
    b)塩酸ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒドの存在下、上記溶液を加熱し；
    c)上記溶液を塩基性にして沈殿物を形成させ；
    d)上記溶液から上記沈殿物を分離し；そして
    e)上記沈殿物を乾燥させる、
    を含む上記製造方法。
  5. 前記Rがメチルである、請求項4に記載の方法。
  6. 前記加熱ステップを、約70℃〜約100℃の温度で実施する、請求項4に記載の方法。
  7. 前記加熱ステップを、約80℃〜約90℃の温度で実施する、請求項4に記載の方法。
  8. 前記加熱ステップを、約6〜約24時間実施する、請求項4に記載の方法。
  9. 前記加熱ステップを、約6〜約12時間実施する、請求項4に記載の方法。
  10. 前記加熱ステップを、酢酸中で実施する、請求項4に記載の方法。
  11. 約1当量のメチル-カルバゾロンを、約1.1〜約1.5当量の塩酸ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒドの存在下で加熱する、請求項4に記載の方法。
  12. 約1当量のメチル-カルバゾロンを、約1.2当量の塩酸ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒドの存在下で加熱する、請求項4に記載の方法。
  13. 約1当量のメチル-カルバゾロンを、約1.1〜約1.5当量の塩酸ジメチルアミン及びホルムアルデヒドの存在下で加熱する、請求項4に記載の方法。
  14. 約1当量のメチル-カルバゾロンを、約1.2当量の塩酸ジメチルアミン及びホルムアルデヒドの存在下で加熱する、請求項4に記載の方法。
  15. 約1当量のメチル-カルバゾロンを、約4〜約6倍量の酢酸の存在下で加熱する、請求項4に記載の方法。
  16. 約1当量のメチル-カルバゾロンを、約4倍量の酢酸の存在下で加熱する、請求項4に記載の方法。
  17. 前記メチル-カルバゾロンの溶液を、約45%の水酸化ナトリウムによって塩基性にする、請求項4に記載の方法。
  18. 前記溶液を、約13〜約14のpHに塩基性にする、請求項17に記載の方法。
  19. 前記塩基性化ステップを、10%のセライトの存在下で実施する、請求項17又は18に記載の方法。
  20. オンダンセトロン塩基の製造方法であって、以下のステップ：
    a)メチル-イミダゾール及び以下の式：
    Figure 2004526692
    により表されるジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンの溶液を調製し；
    b)上記溶液を加熱し；
    c)上記溶液からオンダンセトロン塩基を含む沈殿物を取り出し；
    d)上記沈殿物を洗浄し；そして
    e)上記沈殿物を乾燥させてオンダンセトロン塩基を得る、
    を含む上記製造方法。
  21. 1当量のジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンに約4〜約6当量のメチル-イミダゾールを加えることにより前記溶液を調製する、請求項20に記載の方法。
  22. 1当量のジメチルアミノ-メチル-カルバゾロンに5当量のメチル-イミダゾールを加えることにより前記溶液を調製する、請求項20に記載の方法。
  23. 前記溶液を、10%のセライトの存在下で調製する、請求項20に記載の方法。
  24. 以下のステップ：
    オンダンセトロン塩基を再結晶化させる、
    をさらに含む、請求項20に記載の方法。
  25. 前記再結晶化ステップを、活性炭及びメタノールの存在下で実施する、請求項24に記載の方法。
  26. 純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物の製造方法であって、以下のステップ：
    a)オンダンセトロン塩基の溶液を調製し；
    b)上記溶液を塩化水素により酸性化して沈殿物を形成させ；
    c)上記沈殿物を洗浄し；そして
    d)純粋な塩酸オンダンセトロン二水和物を結晶化させる、
    を含む上記製造方法。
  27. 約3〜約7倍量の水をオンダンセトロン塩基に加えて、前記オンダンセトロン塩基の溶液を調製する、請求項26に記載の方法。
  28. 約5倍量の水をオンダンセトロン塩基に加えて、前記オンダンセトロン塩基の溶液を調製する、請求項26に記載の方法。
  29. 約1.0〜約1.4当量の約32%(v：v)塩酸を前記溶液の酸性化のために加えて、沈殿を誘発する、請求項26に記載の方法。
  30. 約1.1当量の約32%(v：v)塩酸を前記溶液の酸性化のために加えて、沈殿を誘発する、請求項26に記載の方法。
  31. 前記溶液をpH約1〜約4に酸性化する、請求項29又は30に記載の方法。
  32. 前記溶液をpH約3に酸性化する、請求項29又は30に記載の方法。
  33. 前記沈殿物を、約5〜約15 mlのイソプロパノールにより洗浄する、請求項26に記載の方法。
  34. 前記沈殿物を、約10 mlのイソプロパノールにより洗浄する、請求項26に記載の方法。
  35. 前記結晶化ステップを約3〜約5倍量の水を加えることによって達成して、結晶化を誘発する、請求項26に記載の方法。
  36. 前記結晶化ステップを約4倍量の水を加えることによって達成して、結晶化を誘発する、請求項26に記載の方法。
  37. 前記結晶化ステップを2回繰り返す、請求項26に記載の方法。
  38. 前記結晶化ステップを活性炭の存在下で達成する、請求項26に記載の方法。
  39. 前記活性炭が、SX-2、CA-1、CXV、及びSX-1から成る群から選ばれる、請求項36に記載の方法。
  40. 前記活性炭が約5〜約15%のSX-1である、請求項39に記載の方法。
  41. 前記活性炭が約5〜約10%のSX-1である、請求項39に記載の方法。
  42. 前記塩酸オンダンセトロン二水和物が少なくとも約99.0%の純度をもつ、請求項26に記載の方法に従って製造された塩酸オンダンセトロン二水和物。
  43. 前記塩酸オンダンセトロン二水和物が少なくとも約99.5%の純度をもつ、請求項26に記載の方法に従って製造された塩酸オンダンセトロン二水和物。
  44. 前記塩酸オンダンセトロン二水和物が少なくとも約99.9%の純度をもつ、請求項26に記載の方法に従って製造された塩酸オンダンセトロン二水和物。
  45. 前記塩酸オンダンセトロン二水和物が少なくとも約99.0%の純度をもつ、請求項26に記載の方法に従って製造された塩酸オンダンセトロン二水和物を含む医薬製剤。
  46. 前記塩酸オンダンセトロン二水和物が少なくとも約99.5%の純度をもつ、請求項26に記載の方法に従って製造された塩酸オンダンセトロン二水和物を含む医薬製剤。
  47. 前記塩酸オンダンセトロン二水和物が少なくとも約99.9%の純度をもつ、請求項26に記載の方法に従って製造された塩酸オンダンセトロン二水和物を含む医薬製剤。
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