JP2004530638A - 結晶性ベンラファクシン塩基、及び新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な特に純正なベンラファクシン、及びその調製方法に関する。本発明は、さらにベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒形状、及びその調製方法に関する。さらに本発明は、ベンラファクシンからベンラファクシン塩酸塩を調製するための新規な方法、すなわち、ｉ）ベンラファクシンとアセトンとの混合物を調製する工程、ｉｉ）その混合物を気体状塩酸に暴露する工程を含む上記方法を提供する。
Description
【０００１】
発明の背景
以下の化学式１を有する、（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチオキシフェニール）エチル］シクロヘキサノールであるベンラファクシンは、第１の分類の抗抑制剤である。ベンラファクシンは、ノルエピネフィリン及びセロトニンの再摂取を抑制することによって作用し、そして３環式の抗抑制剤及び選択的な再摂取抑制剤に対する代換え薬剤である。
【０００２】
【化１】
【０００３】
米国特許第４，５３５，１８６（‘１８６特許）号では、中間体としてのベンラファクシン塩基を介したベンラファクシン塩酸塩の調製方法を記載している。 ‘１８６特許全体が、引例として本明細書に組み入れられている。しかしながら、 ‘１８６特許では、こうして得られたベンラファクシンが固体であるかどうか記載されていない。
【０００４】
ベンラファクシン塩酸塩において幾つかの多型が存在することが、欧州特許出願ＥＰ ０ ７９７ ９９１ Ａ１に記載されている。
【０００５】
Ｓｕｍｍａｒｙ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｐｐｒｏｖａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．２０−１５１（ベンラファクシン塩酸塩の錠剤）及びＮｏ．２０−６９９（ベンラファクシンを拡張して放出するカプセル）において、ベンラファクシン塩酸塩の３種の多型形状が記載されている。
【０００６】
現段階にて、ベンラファクシンを固体として単離する新規な方法が見出されていなかった。単離されたベンラファクシンが、白色の結晶形であり、高圧液化クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認されたものとして純度が９９．３％以上である。
【０００７】
結晶性ベンラファクシンは、Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファクシンを新規な方法によりメチル化することによってベンラファクシン塩酸塩から調製できることを見出した。
【０００８】
ベンラファクシン塩酸塩の２種の新規な多型（フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩと命名）、及び２種の新規な溶媒和物の形状（フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶと命名）を見出した。
【０００９】
アセトン中に、ベンラファクシン塩基、と塩酸（ＨＣｌ）ガスよりベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を見出した。ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するためのこうした方法の適用例を見出した。
【００１０】
発明の要約
１つの観点により、本発明は、特に純正なベンラファクシンに関する。
【００１１】
他の観点により、本発明は、特に純正なベンラファクシン塩酸塩に関する。
【００１２】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩酸塩からベンラファクシン塩基を調製するための方法を提供する。
【００１３】
他の観点により、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジスメチルベンラファクシンをアルカリ化処理することによりベンラファクシン塩基を、調製するための方法を提供する。
【００１４】
１つの観点により、本発明は、固体ベンラファクシンを介して特に純正なベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法に関する。
【００１５】
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩとして命名されたベンラファクシン塩酸塩の２種の新規な多型形状、及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩと形状ＩＶと命名されたベンラファクシン塩酸塩の溶媒和物形状に関する。
【００１６】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水に溶解し、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）又はＭＥＫ（メチルエチルケトン）を添加してそれを析出させることにより、無水のフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを調製するための方法を提供する。
【００１７】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒（ｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）に溶解し、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はｔｅｒ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの非プロトン性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００１８】
他の観点により、本発明は、上記化合物をクロロホルム中に溶解し、ヘキサン又はトルエンを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００１９】
他の観点により、本発明は、上記化合物を無水エタノール又はイソプロピルアルコール中に結晶化させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００２０】
他の観点により、本発明は、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はヘキサンなどの非プロトン性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）中にて上記化合物をすりつぶす（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）ことにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００２１】
他の観点により、本発明は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、及びＤＭＳＯ（ジメチルスルフォオキシド）中に前記化合物を結晶化させるか、又は水中に前記化合物を溶解し、ＤＭＳＯを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶを調製するための方法を提供する。
【００２２】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２３】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンを、好ましくはアセトン中にベンラファクシン塩基の混合物を形成し、その混合物を気体状塩酸（ＨＣｌ）に暴露する工程を含んでいる、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２４】
他の観点により、本発明は、気体状塩酸（ＨＣｌ）においてベンラファクシン／アセトンの均質系溶液を暴露することを含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２５】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンが、実質的に不溶性か又は溶解性が限定された溶液において、好ましくはアセトン溶液中にベンラファクシンの均一系溶液を調製する方法を提供する。
【００２６】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するための方法を提供する。
【００２７】
他の観点により、１）本発明は、アセトンとベンラファクシン、好ましくはベンラファクシン塩基との混合液（又は均一系溶液）の調製する工程，及び２）気体状塩酸（ＨＣｌ）に前記混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２８】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約９９．９２％のベンラファクシン塩酸塩を提供する。
【００２９】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを調製するための方法を提供する。
【００３０】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含む方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを提供する。
【００３１】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約９９．９５％のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを提供する。
【００３２】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するための方法を提供する。
【００３３】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化する方法により調製された、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを提供する。
【００３４】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約９９．９５％のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを提供する。
【００３５】
発明の詳細な説明
本明細書に用いられているように、以下の略語として、「ＤＭＦ」が、ジメチルホルムアミドを指し、「ＭＥＫ」がメチルエチルケトンを指し、「ＭＴＥＢ」がｔｅｒ−ブチルメチルエーテルを指し、「ＤＭＳＯ」が、ジメチルスルフォオキシドを指し、「ＤＳＣ」が示差走査熱量計（ＤＳＣ）を指し、「ＰＸＳＯ」が粉末Ｘ線回折図を指し、「ＩＰＡ」が、イソプロピルアルコールを指し、そして「ＨＣｌ」は塩酸を指している。
【００３６】
Ｉ）ベンラファクシンの遊離塩基
本発明は、特に純正なベンラファクシンに関する、驚くべきことに、遊離塩基の形状にて得ることができる。ベンラファクシン塩基が、固体の結晶形にて存在する。
【００３７】
特に純正なベンラファクシンが、ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加することにより調製される。得られた混合物を、有機溶媒にて抽出した。上記抽出が、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、及びその混合液を用いて行うことができる。抽出溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。組み合わされた有機層を、好ましくは硫酸ナトリウム上にて乾燥、そして蒸発させる。次に残滓をヘキサン又はヘプタンにより結晶化する。
【００３８】
こうして得られた結晶をろ過し、冷却したヘキサン又はヘプタンにて洗浄し、さらに乾燥させて、固体ベンラファクシンが得られ、純度が９９．３％以上である。
【００３９】
固体ベンラファクシンの純度は、通常９７％を超え、好ましくは約９８％を超え、最も好ましくは約９９％を超えている。
【００４０】
固体ベンラファクシンを塩酸とさらに反応させて、そして結晶化させて特に純正なベンラファクシン塩酸塩を生成する。
【００４１】
本発明は、以下の実施例をさらに記載するが、本発明の範囲を限定する意図はない。
【００４２】
実施例 １
氷−水の浴槽に水（１００ｍＬ）中、ベンラファクシン塩酸塩（２０．０ｇ、６３．７ｍモル）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム３２％水溶液（１０．０ｇ、８０．０ｍモル）を添加した。その混合物を、氷−水の浴槽において約３０分間攪拌し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下約５０−６０℃（水浴）にて、蒸発させた。残滓を沸騰したヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、冷却器にて冷却（−１８℃）した。
【００４３】
こうして得られた結晶体をろ過し、冷えたヘキサン（２０ｍＬ）にて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、ＨＰＬＣにより約９９．３％の純度、ｍｐが７８．３−７９．５℃の白色結晶として、ベンラファクシンが１５．５ｇ（８７．７％）得られた。
【００４４】
実施例 ２
Ｎ，Ｎ− ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸塩から結晶性ベンラファクシン遊離塩基を調製
【００４５】
【化２】
【００４６】
水酸化ナトリウム３２％水溶液（２．７５ｇ、０．０２２モル）を、水（１３ｍＬ）中、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸（５．７２ｇ、０．０２モル）の攪拌溶液に添加した。ギ酸８８．５％水溶液（４．１６ｇ、０．０８モル）及びホルムアルデヒド溶液３５．８％水溶液（３．７ｇ、０．０４４モル）を、この乳化状液に添加した。得られた混合物を還流状態にて８時間攪拌し、室温に冷却し、水酸化ナトリウムの３２％水溶液によりｐＨを〜１１に調整し、そしてヘプタン（１００ｍＬ）により抽出した。
【００４７】
その混合物を、氷−水の浴槽において約３０分間攪拌し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、２容量に蒸発させ、そしてろ過し、結晶性ベンラファクシン塩基が得られた。
【００４８】
ＩＩ）ベンラファクシン塩酸塩
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を塩基性化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００４９】
本発明は、ベンラファクシンを結晶化することをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００５０】
本発明は、こうして調製されたベンラファクシンと塩酸とを反応させ、そしてベンラファクシン塩酸塩を有意的に高い純正状態に再生するために結晶化させることをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。ベンラファクシン塩酸塩の純度が、通常約９７％を超え、好ましくは約９８％を超え、最も好ましくは約９９％より高い。ベンラファクシン塩酸塩が、米国特許第４，５３５，１８６に記載されている方法により得られ、それが引例として本明細書に組み入れられている。
【００５１】
ＩＩＩ）ベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物及び多型形状
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ
１つの観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約１０．２、１５．５、２０．３、２１．７±０．２°２θ、及び中位強度のピークが、６．７、１３．５、１８．２、１９．８、２２．６、２５，６、２８．１、３５．１±０．２°２θであることを特徴とする。
【００５２】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩのＤＳＣ温度記録では、融解により約２１０−２１３℃にての吸熱することを含む。
【００５３】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約１２．８、２０．５、２１．３±０．２°２θ、及び中位強度のピーク（ｍｅｄｉｕｍ ｐｅａｋｓ）が、６．８、８．５、１０．３、１３．６、１５．６、１６．５、１９．８、１９．９、２１．９、２５．２、２８．７、３１．２、３１．７、３５．３±０．２°２θであることを特徴とする。
【００５４】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）温度記録では、融解により約２１０−２１３℃にて吸熱することを含み、相転移は、得られたピークから約２１９−２２２°にて良く観察された。この転移が異なる規模で発生し、そしておそらく昇華現象を付随している。
【００５５】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約７．４、１４．９、２６．５±０．２°２θ、及び中位強度ピーク（ｍｅｄｉｕｍ ｐｅａｋｓ）が、約１２．９、１６．４、１７．５、１８．６、１８．９、２０．５、２１．４、３８．２±０．２°２θであることを特徴とする。
【００５６】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）温度記録では、溶媒和化しないことによるによる幅広い吸熱、融解による約１８０−２００℃の範囲の小さな吸熱、約２１２℃にての吸熱を含んでいる。
【００５７】
この溶媒和化形状が、水、又はメタノール、エタノール又はヘキサンを含むことができる。乾燥により喪失する値が、メタノール又はエタノールを含む化合物に対して約５．６％−６．０％の範囲、イソプロピルアルコールを含む化合物に対して約４．６％、及びヘキサンを含む化合物に対して約５．５％である。
【００５８】
これらの値が、ベンラファクシン塩酸塩の分子当りメタノール又はエタノールの約１／２分子、及びイソプロピルアルコールの１／４分子の化学量的な組成物を指示している。これらのデータは、エタノール又はメタノールの１／２溶媒化合物、及びイソプロピルアルコールの１／４の溶媒化合物の存在を指している。
【００５９】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＶ
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約１０．３、２０．３±０．２°２θ、及び中位強度ピーク（ｍｅｄｉｕｍ ｐｅａｋｓ）が、約６．８，１３．５，１５．６，２１．８，２７．２，３５．２±０．２°２θであることを特徴とする。
【００６０】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶの示差走査熱量計（ＤＳＣ）温度記録では、溶媒和化しないことによる幅広い吸熱、融解による約２１２℃にての吸熱を含んでいる。
【００６１】
この溶媒和物とされた結晶形は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦを含んでいる。ＴＧＡにおいて判定されるように、乾燥により喪失する値が、ＤＭＳＯ中に結晶化された化合物において約４１％、ＤＭＦ中に結晶化された化合物において約３３％である。こうした値、すなわち約４１％及び３３％が、ベンラファクシン塩酸塩の１分子当りＤＭＳＯの３分子、そしてＤＭＦの２分子の化学量としての値に相当する。このことから、溶媒和化したフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが、ＤＭＳＯの３溶媒和化、及びＤＭＦの２溶媒和化物であると推定される。
【００６２】
ＩＶ）結晶性ベンラファクシン塩酸塩の多型形状の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩の異なる多型形状を調製する方法を開示している。
【００６３】
多型の新規な形状（フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ）が、乾燥処理中に、溶媒和形状を変化させることにより得られることが観察された。
【００６４】
結晶化により、新規な溶媒和物の形状（フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶと命名）が生成されることが観察された。
【００６５】
溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ及びＩＶの乾燥方法により、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩか、その２種の形態における混合物のいずれかを生成できることが観察された。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いることにより、その乾燥条件として、減圧にし、粉末を連続的に回転し、及び適切な加熱−約６０℃−により、主にフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉが得られるが、わずかな場合であるがフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩの混合物も得られる。固定オブン−約１６０℃、１／２時間−にて溶媒和物の形生物を乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩからフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩに形質転換、及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶからフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉに形質転換した。
【００６６】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩが、エタノール、メタノール又はイソプロパノールなどの異なる溶媒により溶媒和を形成できることが観察された。
【００６７】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが、ＤＭＦ及びＤＭＳＯにより溶媒和を形成できることが観察された。
【００６８】
新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成できる方法が観察された。この方法において、ベンラファクシン塩酸塩が、水、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒（すなわち水酸基［−ＯＨ］を有する溶媒）に溶解し、そしてアセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの非プロトン性溶媒（すなわち水酸基［−ＯＨ−］のない溶媒）を加えて溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成する。回転式蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたって試料をさらに乾燥させ、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉが得られる。
【００６９】
ベンラファクシン塩酸塩をクロロホルム中に溶解し、その溶液にＤＭＦ又はＤＭＳＯを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成することが観察された。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたって試料をさらに乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉが得られる。
【００７０】
さらにエタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム中に直接結晶化させ、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成し、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ、又はフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩとＩＩとの混合物が得られる。
【００７１】
ＤＭＦ及びＤＭＳＯから直接結晶化させ、新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが生成され、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ、又はフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩとＩＩとの混合物が得られる。
【００７２】
ベンラファクシン塩酸塩を水中に溶解し、その溶液にＤＥＫ又はＤＭＦを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成することが観察された。
【００７３】
ベンラファクシン塩酸塩をメタノール中に溶解し、溶媒と抗溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ：ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）との比を約３：３０にした酢酸エチルを、その溶液に加える方法により、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを生成することが観察された。
【００７４】
方法
ＰＸＲＤ
Ｘ線回折装置（Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ＴＷ１８３０
ゴニオメータ（Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ）ＰＷ３０２０
ＭＰＤ Ｃｏｎｔｒｏｌ ＰＷ３７１０
銅標的アノード（Ｃｕ Ｔａｒｇｅｔ ａｎｏｄｅ）を備えたＸ線管（Ｘ−Ｒａｙ ｔｕｂｅ）
モノクロメータ比例計数器（Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｃｏｕｎｔｅｒ）
発散スリット（Ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｓｌｉｔｓ）１°、受光スリット（Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔ）０．２ｍｍ、散乱（Ｓｃａｔｔｅｒ）スリット１°
電源：４０ＫＶ、３０ｍＡ
走査速度：２°／分 ステップ：０．０５度（ｄｅｇ）
ＴＧＡ
ＤＴＧ−５０ Ｓｈｉｍａｄｚｕ
試料の重量：７−１５ｍｇ
温度範囲：１８５℃まで
加熱速度：１０℃／分
ＤＳＣ
ＤＳＣ８２１ｅ、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ
試料の重量：３−５ｍｇ
温度範囲：３０−２５０℃
加熱速度：１０℃／分
坩堝中のホール数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｈｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｕｃｉｂｌｅ）：３
実施例 ３
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
比率：水０．７ｍＬ：アセトン９．８ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、水中にて溶解した。アセトンを添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成する。
【００７５】
実施例 ４
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
比率：メタノール３ｍＬ：酢酸エチル９．５ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩２．５ｇ
比率：メタノール３．８ｍＬ：イソプロピルエーテル２ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
比率：メタノール３．５ｍＬ：ＭＴＢＥ ２ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３．１ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、メタノール中に溶解した。酢酸エチル又はイソプロピルエーテルあるいはＭＴＢＡを添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成する。
【００７６】
実施例 ５
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ／ＩＩ の調製
比率：クロロホルム１２ｍＬ：ヘキサン５ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩２．５ｇ
比率：エタノール６ｍＬ：酢酸エチル９ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
比率：クロロホルム１２ｍＬ：トルエン ５ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩２．６ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下溶媒中に溶解した。抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、あるいはその２種のフォーム（Ｆｏｒｍ）の混合物を生成する。
【００７７】
実施例 ６
直接結晶化することによりフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 、及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ／ フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ の調製
ベンラファクシン塩酸塩（２ｇ）を、エタノール（８ｍＬ）又はイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中、還流下にて溶解した。その溶液を室温にて１昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒２ｍＬにて洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、あるいはその２種のフォーム（Ｆｏｒｍ）の混合物を生成する。
【００７８】
実施例 ７
直接結晶化することによりフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＶ 、及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ／ＩＩ の調製
ベンラファクシン塩酸塩（２ｇ）を、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ（８ｍＬ）中、還流下にて溶解し、その溶液を室温にて１昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒２ｍＬにて洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、あるいはその２種のフォーム（Ｆｏｒｍ）の混合物を生成する。
【００７９】
実施例 ８
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
比率：水０．５ｍＬ：ＤＭＦ １３ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
比率：水０．５ｍＬ：ＤＭＳＯ １３ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３．１ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下水中にて溶解した。抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ混合溶媒液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成する。
【００８０】
実施例 ９
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ の調製
比率：メタノール１０ｍＬ：酢酸エチル３０ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、メタノール中約０−５℃にて溶解した。抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加した。形成された懸濁液を３０分間攪拌した。その後でその懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを生成する。
【００８１】
実施例 １０
固定式オブンにおいてフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ を加熱することによるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ の調製
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩの試料を、固定オブン内に約１６０℃、約１／２時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩであった。
【００８２】
実施例 １１
固定式オブンにフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＶ を加熱することによるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶの試料を、固定オブン内に約１６０℃、約１／２時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉであった。
【００８３】
実施例 １２
フォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ をすりつぶす （ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ） ことによるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ の調製
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉの試料（２ｇ）を、イソプロピルエーテル、又はヘキサン、あるいは酢酸エチル（８ｍＬ）中に、還流状態にて約１時間、又は室温にて１昼夜すりつぶした（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。得られた固体がフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを溶媒和化した。
【００８４】
Ｖ）アセトン中ベンラファクシン塩基及び塩酸 （ＨＣｌ） ガスからベンラファクシン塩酸塩の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。その方法は、ベンラファクシン塩基を気体状塩酸（ＨＣｌ）に暴露させることを含む。ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法における概要を、図１０に示している。
【００８５】
実施例 １３
ベンラファクシン塩酸塩の粗製品の調製
ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するために必要な試薬及び溶媒が、表１に概要として示している。
【００８６】
表１：試薬及び溶媒
生成物の理論的収率（すなわちベンラファクシン塩酸塩）が、約３１．３４ｇ（すなわち１００ｍモル）である。
【００８７】
機械的な攪拌装置、温度計、ｐＨ−電極及びＰＴＦＥデープ・チューブを備えた１−Ｌ重ジャケット式反応装置に、ベンラファクシン塩基（約２７．７ｇ）及びアセトン（約５２６ｇ）を装入した。均一系溶液が均質な溶液となるまで、その混合物を、室温にて約２０分間攪拌した。
【００８８】
ｐＨが２．０となるように、気体状塩酸により約１０℃、その溶液を激しく攪拌して酸性化した。得られた懸濁液を約２時間、約１０℃にて攪拌した。
【００８９】
析出した結晶体をろ過し、冷却したアセトン（約１２０ｇ）にてフィルターを洗浄し、減圧下、約５０℃（水浴）にて一定重量になるまで乾燥して、ＨＰＬＣにより約９９．９２％の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約２９．５７ｇ（約９４．４％）を得た。
【００９０】
実施例 １４
ベンラファクシン塩酸塩 （ フォーム （Ｆｏｒｍ １）） の調製
ベンラファクシン塩酸塩（約１５．０ｇ）粗製品を、アセトン（約６０．０ｇ）にて約１時間、約６０℃、さらには約１時間、０℃にてすりつぶして（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、ろ過し、冷えたアセトン（約１２０ｇ）によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約５０℃（水浴）にて、一定重量になるまで乾燥して、ＨＰＬＣにより約９９．９５％の純度にて、白色結晶としてベンラファクシン塩酸塩約１４．８ｇ（約９３．２％）を得た。
【００９１】
実施例 １５
ベンラファクシン塩酸塩 （ フォーム （Ｆｏｒｍ Ｉ１）） の調製
ベンラファクシン塩酸塩（約１５．０ｇ）粗製品を、アセトン（約６０．０ｇ）にて約１時間、約６０℃、さらには約１時間、０℃にてすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、ろ過し、冷えたアセトン（約１２０ｇ）によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約５０℃（水浴）にて、一定重量になるまでトレイ中にて乾燥して、ＨＰＬＣにより約９９．９５％の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約１４．８ｇ（約９３．２％）を得た。
【００９２】
実施例 １６
ベンラファクシン塩酸塩フォーム （Ｆｏｒｍ）（Ｉ） の調製
ベンラファクシン塩基（１Ｋｇ）をイソプロパノール（６Ｌ）中に溶解した。ＰＨが７になるまで、塩酸（ガス）を気泡状にして、〜２０℃にて流した。反応混合物を清浄な溶液に成るよう加熱し、１０℃まで漸次冷却した。沈殿物をろ過し、イソプロパノールにて洗浄し、そして真空乾燥した。
【００９３】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施の形態により範囲を限定されるものでない。実際に、本発明の種々の変更が、上記説明及び付随する図面から当業者にさらに理解することができよう。こうした変更が、請求項の範囲内に入ることを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示している。
【図２】
図２は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉの粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を示している。
【図３】
図３は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩのＤＳＣ曲線を示している。
【図４】
図４は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩのＰＸＲＤを示している。
【図５】
図５は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩのＤＳＣ曲線を示している。
【図６】
図６は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩのＰＸＲＤを示している。
【図７】
図７は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶのＤＳＣ曲線を示している。
【図８】
図８は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶのＰＸＲＤを示している。
【図９】
図９は、結晶性ベンラファクシン塩基のＰＸＲＤを示している。
【図１０】
図１０は、塩酸（ＨＣｌ）ガス及びアセトンの存在下、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法の概略図を示している。
発明の背景
以下の化学式１を有する、（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチオキシフェニール）エチル］シクロヘキサノールであるベンラファクシンは、第１の分類の抗抑制剤である。ベンラファクシンは、ノルエピネフィリン及びセロトニンの再摂取を抑制することによって作用し、そして３環式の抗抑制剤及び選択的な再摂取抑制剤に対する代換え薬剤である。
【０００２】
【化１】
米国特許第４，５３５，１８６（‘１８６特許）号では、中間体としてのベンラファクシン塩基を介したベンラファクシン塩酸塩の調製方法を記載している。 ‘１８６特許全体が、引例として本明細書に組み入れられている。しかしながら、 ‘１８６特許では、こうして得られたベンラファクシンが固体であるかどうか記載されていない。
【０００４】
ベンラファクシン塩酸塩において幾つかの多型が存在することが、欧州特許出願ＥＰ ０ ７９７ ９９１ Ａ１に記載されている。
【０００５】
Ｓｕｍｍａｒｙ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｐｐｒｏｖａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．２０−１５１（ベンラファクシン塩酸塩の錠剤）及びＮｏ．２０−６９９（ベンラファクシンを拡張して放出するカプセル）において、ベンラファクシン塩酸塩の３種の多型形状が記載されている。
【０００６】
現段階にて、ベンラファクシンを固体として単離する新規な方法が見出されていなかった。単離されたベンラファクシンが、白色の結晶形であり、高圧液化クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認されたものとして純度が９９．３％以上である。
【０００７】
結晶性ベンラファクシンは、Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファクシンを新規な方法によりメチル化することによってベンラファクシン塩酸塩から調製できることを見出した。
【０００８】
ベンラファクシン塩酸塩の２種の新規な多型（フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩと命名）、及び２種の新規な溶媒和物の形状（フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶと命名）を見出した。
【０００９】
アセトン中に、ベンラファクシン塩基、と塩酸（ＨＣｌ）ガスよりベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を見出した。ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するためのこうした方法の適用例を見出した。
【００１０】
発明の要約
１つの観点により、本発明は、特に純正なベンラファクシンに関する。
【００１１】
他の観点により、本発明は、特に純正なベンラファクシン塩酸塩に関する。
【００１２】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩酸塩からベンラファクシン塩基を調製するための方法を提供する。
【００１３】
他の観点により、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジスメチルベンラファクシンをアルカリ化処理することによりベンラファクシン塩基を、調製するための方法を提供する。
【００１４】
１つの観点により、本発明は、固体ベンラファクシンを介して特に純正なベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法に関する。
【００１５】
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩとして命名されたベンラファクシン塩酸塩の２種の新規な多型形状、及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩと形状ＩＶと命名されたベンラファクシン塩酸塩の溶媒和物形状に関する。
【００１６】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水に溶解し、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）又はＭＥＫ（メチルエチルケトン）を添加してそれを析出させることにより、無水のフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを調製するための方法を提供する。
【００１７】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒（ｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）に溶解し、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はｔｅｒ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの非プロトン性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００１８】
他の観点により、本発明は、上記化合物をクロロホルム中に溶解し、ヘキサン又はトルエンを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００１９】
他の観点により、本発明は、上記化合物を無水エタノール又はイソプロピルアルコール中に結晶化させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００２０】
他の観点により、本発明は、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はヘキサンなどの非プロトン性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）中にて上記化合物をすりつぶす（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）ことにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを調製するための方法を提供する。
【００２１】
他の観点により、本発明は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、及びＤＭＳＯ（ジメチルスルフォオキシド）中に前記化合物を結晶化させるか、又は水中に前記化合物を溶解し、ＤＭＳＯを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶを調製するための方法を提供する。
【００２２】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２３】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンを、好ましくはアセトン中にベンラファクシン塩基の混合物を形成し、その混合物を気体状塩酸（ＨＣｌ）に暴露する工程を含んでいる、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２４】
他の観点により、本発明は、気体状塩酸（ＨＣｌ）においてベンラファクシン／アセトンの均質系溶液を暴露することを含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２５】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンが、実質的に不溶性か又は溶解性が限定された溶液において、好ましくはアセトン溶液中にベンラファクシンの均一系溶液を調製する方法を提供する。
【００２６】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するための方法を提供する。
【００２７】
他の観点により、１）本発明は、アセトンとベンラファクシン、好ましくはベンラファクシン塩基との混合液（又は均一系溶液）の調製する工程，及び２）気体状塩酸（ＨＣｌ）に前記混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２８】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約９９．９２％のベンラファクシン塩酸塩を提供する。
【００２９】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを調製するための方法を提供する。
【００３０】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含む方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを提供する。
【００３１】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約９９．９５％のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを提供する。
【００３２】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するための方法を提供する。
【００３３】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化する方法により調製された、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを提供する。
【００３４】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約９９．９５％のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを提供する。
【００３５】
発明の詳細な説明
本明細書に用いられているように、以下の略語として、「ＤＭＦ」が、ジメチルホルムアミドを指し、「ＭＥＫ」がメチルエチルケトンを指し、「ＭＴＥＢ」がｔｅｒ−ブチルメチルエーテルを指し、「ＤＭＳＯ」が、ジメチルスルフォオキシドを指し、「ＤＳＣ」が示差走査熱量計（ＤＳＣ）を指し、「ＰＸＳＯ」が粉末Ｘ線回折図を指し、「ＩＰＡ」が、イソプロピルアルコールを指し、そして「ＨＣｌ」は塩酸を指している。
【００３６】
Ｉ）ベンラファクシンの遊離塩基
本発明は、特に純正なベンラファクシンに関する、驚くべきことに、遊離塩基の形状にて得ることができる。ベンラファクシン塩基が、固体の結晶形にて存在する。
【００３７】
特に純正なベンラファクシンが、ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加することにより調製される。得られた混合物を、有機溶媒にて抽出した。上記抽出が、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、及びその混合液を用いて行うことができる。抽出溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。組み合わされた有機層を、好ましくは硫酸ナトリウム上にて乾燥、そして蒸発させる。次に残滓をヘキサン又はヘプタンにより結晶化する。
【００３８】
こうして得られた結晶をろ過し、冷却したヘキサン又はヘプタンにて洗浄し、さらに乾燥させて、固体ベンラファクシンが得られ、純度が９９．３％以上である。
【００３９】
固体ベンラファクシンの純度は、通常９７％を超え、好ましくは約９８％を超え、最も好ましくは約９９％を超えている。
【００４０】
固体ベンラファクシンを塩酸とさらに反応させて、そして結晶化させて特に純正なベンラファクシン塩酸塩を生成する。
【００４１】
本発明は、以下の実施例をさらに記載するが、本発明の範囲を限定する意図はない。
【００４２】
実施例 １
氷−水の浴槽に水（１００ｍＬ）中、ベンラファクシン塩酸塩（２０．０ｇ、６３．７ｍモル）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム３２％水溶液（１０．０ｇ、８０．０ｍモル）を添加した。その混合物を、氷−水の浴槽において約３０分間攪拌し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下約５０−６０℃（水浴）にて、蒸発させた。残滓を沸騰したヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、冷却器にて冷却（−１８℃）した。
【００４３】
こうして得られた結晶体をろ過し、冷えたヘキサン（２０ｍＬ）にて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、ＨＰＬＣにより約９９．３％の純度、ｍｐが７８．３−７９．５℃の白色結晶として、ベンラファクシンが１５．５ｇ（８７．７％）得られた。
【００４４】
実施例 ２
Ｎ，Ｎ− ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸塩から結晶性ベンラファクシン遊離塩基を調製
【００４５】
【化２】
水酸化ナトリウム３２％水溶液（２．７５ｇ、０．０２２モル）を、水（１３ｍＬ）中、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸（５．７２ｇ、０．０２モル）の攪拌溶液に添加した。ギ酸８８．５％水溶液（４．１６ｇ、０．０８モル）及びホルムアルデヒド溶液３５．８％水溶液（３．７ｇ、０．０４４モル）を、この乳化状液に添加した。得られた混合物を還流状態にて８時間攪拌し、室温に冷却し、水酸化ナトリウムの３２％水溶液によりｐＨを〜１１に調整し、そしてヘプタン（１００ｍＬ）により抽出した。
【００４７】
その混合物を、氷−水の浴槽において約３０分間攪拌し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、２容量に蒸発させ、そしてろ過し、結晶性ベンラファクシン塩基が得られた。
【００４８】
ＩＩ）ベンラファクシン塩酸塩
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を塩基性化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００４９】
本発明は、ベンラファクシンを結晶化することをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００５０】
本発明は、こうして調製されたベンラファクシンと塩酸とを反応させ、そしてベンラファクシン塩酸塩を有意的に高い純正状態に再生するために結晶化させることをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。ベンラファクシン塩酸塩の純度が、通常約９７％を超え、好ましくは約９８％を超え、最も好ましくは約９９％より高い。ベンラファクシン塩酸塩が、米国特許第４，５３５，１８６に記載されている方法により得られ、それが引例として本明細書に組み入れられている。
【００５１】
ＩＩＩ）ベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物及び多型形状
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ
１つの観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約１０．２、１５．５、２０．３、２１．７±０．２°２θ、及び中位強度のピークが、６．７、１３．５、１８．２、１９．８、２２．６、２５，６、２８．１、３５．１±０．２°２θであることを特徴とする。
【００５２】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩのＤＳＣ温度記録では、融解により約２１０−２１３℃にての吸熱することを含む。
【００５３】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約１２．８、２０．５、２１．３±０．２°２θ、及び中位強度のピーク（ｍｅｄｉｕｍ ｐｅａｋｓ）が、６．８、８．５、１０．３、１３．６、１５．６、１６．５、１９．８、１９．９、２１．９、２５．２、２８．７、３１．２、３１．７、３５．３±０．２°２θであることを特徴とする。
【００５４】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）温度記録では、融解により約２１０−２１３℃にて吸熱することを含み、相転移は、得られたピークから約２１９−２２２°にて良く観察された。この転移が異なる規模で発生し、そしておそらく昇華現象を付随している。
【００５５】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約７．４、１４．９、２６．５±０．２°２θ、及び中位強度ピーク（ｍｅｄｉｕｍ ｐｅａｋｓ）が、約１２．９、１６．４、１７．５、１８．６、１８．９、２０．５、２１．４、３８．２±０．２°２θであることを特徴とする。
【００５６】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）温度記録では、溶媒和化しないことによるによる幅広い吸熱、融解による約１８０−２００℃の範囲の小さな吸熱、約２１２℃にての吸熱を含んでいる。
【００５７】
この溶媒和化形状が、水、又はメタノール、エタノール又はヘキサンを含むことができる。乾燥により喪失する値が、メタノール又はエタノールを含む化合物に対して約５．６％−６．０％の範囲、イソプロピルアルコールを含む化合物に対して約４．６％、及びヘキサンを含む化合物に対して約５．５％である。
【００５８】
これらの値が、ベンラファクシン塩酸塩の分子当りメタノール又はエタノールの約１／２分子、及びイソプロピルアルコールの１／４分子の化学量的な組成物を指示している。これらのデータは、エタノール又はメタノールの１／２溶媒化合物、及びイソプロピルアルコールの１／４の溶媒化合物の存在を指している。
【００５９】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＶ
他の観点により、本発明は、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いＸ線ピークが、約１０．３、２０．３±０．２°２θ、及び中位強度ピーク（ｍｅｄｉｕｍ ｐｅａｋｓ）が、約６．８，１３．５，１５．６，２１．８，２７．２，３５．２±０．２°２θであることを特徴とする。
【００６０】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶの示差走査熱量計（ＤＳＣ）温度記録では、溶媒和化しないことによる幅広い吸熱、融解による約２１２℃にての吸熱を含んでいる。
【００６１】
この溶媒和物とされた結晶形は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦを含んでいる。ＴＧＡにおいて判定されるように、乾燥により喪失する値が、ＤＭＳＯ中に結晶化された化合物において約４１％、ＤＭＦ中に結晶化された化合物において約３３％である。こうした値、すなわち約４１％及び３３％が、ベンラファクシン塩酸塩の１分子当りＤＭＳＯの３分子、そしてＤＭＦの２分子の化学量としての値に相当する。このことから、溶媒和化したフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが、ＤＭＳＯの３溶媒和化、及びＤＭＦの２溶媒和化物であると推定される。
【００６２】
ＩＶ）結晶性ベンラファクシン塩酸塩の多型形状の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩の異なる多型形状を調製する方法を開示している。
【００６３】
多型の新規な形状（フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ）が、乾燥処理中に、溶媒和形状を変化させることにより得られることが観察された。
【００６４】
結晶化により、新規な溶媒和物の形状（フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶと命名）が生成されることが観察された。
【００６５】
溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ及びＩＶの乾燥方法により、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩか、その２種の形態における混合物のいずれかを生成できることが観察された。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いることにより、その乾燥条件として、減圧にし、粉末を連続的に回転し、及び適切な加熱−約６０℃−により、主にフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉが得られるが、わずかな場合であるがフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩの混合物も得られる。固定オブン−約１６０℃、１／２時間−にて溶媒和物の形生物を乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩからフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩに形質転換、及びフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶからフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉに形質転換した。
【００６６】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩが、エタノール、メタノール又はイソプロパノールなどの異なる溶媒により溶媒和を形成できることが観察された。
【００６７】
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが、ＤＭＦ及びＤＭＳＯにより溶媒和を形成できることが観察された。
【００６８】
新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成できる方法が観察された。この方法において、ベンラファクシン塩酸塩が、水、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒（すなわち水酸基［−ＯＨ］を有する溶媒）に溶解し、そしてアセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの非プロトン性溶媒（すなわち水酸基［−ＯＨ−］のない溶媒）を加えて溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成する。回転式蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたって試料をさらに乾燥させ、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉが得られる。
【００６９】
ベンラファクシン塩酸塩をクロロホルム中に溶解し、その溶液にＤＭＦ又はＤＭＳＯを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成することが観察された。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたって試料をさらに乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉが得られる。
【００７０】
さらにエタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム中に直接結晶化させ、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを生成し、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ、又はフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩとＩＩとの混合物が得られる。
【００７１】
ＤＭＦ及びＤＭＳＯから直接結晶化させ、新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが生成され、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ、又はフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩとＩＩとの混合物が得られる。
【００７２】
ベンラファクシン塩酸塩を水中に溶解し、その溶液にＤＥＫ又はＤＭＦを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成することが観察された。
【００７３】
ベンラファクシン塩酸塩をメタノール中に溶解し、溶媒と抗溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ：ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）との比を約３：３０にした酢酸エチルを、その溶液に加える方法により、新規な多型フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを生成することが観察された。
【００７４】
方法
ＰＸＲＤ
Ｘ線回折装置（Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ＴＷ１８３０
ゴニオメータ（Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ）ＰＷ３０２０
ＭＰＤ Ｃｏｎｔｒｏｌ ＰＷ３７１０
銅標的アノード（Ｃｕ Ｔａｒｇｅｔ ａｎｏｄｅ）を備えたＸ線管（Ｘ−Ｒａｙ ｔｕｂｅ）
モノクロメータ比例計数器（Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｃｏｕｎｔｅｒ）
発散スリット（Ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｓｌｉｔｓ）１°、受光スリット（Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔ）０．２ｍｍ、散乱（Ｓｃａｔｔｅｒ）スリット１°
電源：４０ＫＶ、３０ｍＡ
走査速度：２°／分 ステップ：０．０５度（ｄｅｇ）
ＴＧＡ
ＤＴＧ−５０ Ｓｈｉｍａｄｚｕ
試料の重量：７−１５ｍｇ
温度範囲：１８５℃まで
加熱速度：１０℃／分
ＤＳＣ
ＤＳＣ８２１ｅ、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ
試料の重量：３−５ｍｇ
温度範囲：３０−２５０℃
加熱速度：１０℃／分
坩堝中のホール数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｈｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｕｃｉｂｌｅ）：３
実施例 ３
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
比率：水０．７ｍＬ：アセトン９．８ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、水中にて溶解した。アセトンを添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成する。
【００７５】
実施例 ４
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
比率：メタノール３ｍＬ：酢酸エチル９．５ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩２．５ｇ
比率：メタノール３．８ｍＬ：イソプロピルエーテル２ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
比率：メタノール３．５ｍＬ：ＭＴＢＥ ２ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３．１ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、メタノール中に溶解した。酢酸エチル又はイソプロピルエーテルあるいはＭＴＢＡを添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成する。
【００７６】
実施例 ５
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ／ＩＩ の調製
比率：クロロホルム１２ｍＬ：ヘキサン５ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩２．５ｇ
比率：エタノール６ｍＬ：酢酸エチル９ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
比率：クロロホルム１２ｍＬ：トルエン ５ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩２．６ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下溶媒中に溶解した。抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、あるいはその２種のフォーム（Ｆｏｒｍ）の混合物を生成する。
【００７７】
実施例 ６
直接結晶化することによりフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ 、及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ／ フォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ の調製
ベンラファクシン塩酸塩（２ｇ）を、エタノール（８ｍＬ）又はイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中、還流下にて溶解した。その溶液を室温にて１昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒２ｍＬにて洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、あるいはその２種のフォーム（Ｆｏｒｍ）の混合物を生成する。
【００７８】
実施例 ７
直接結晶化することによりフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＶ 、及びフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ／ＩＩ の調製
ベンラファクシン塩酸塩（２ｇ）を、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ（８ｍＬ）中、還流下にて溶解し、その溶液を室温にて１昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒２ｍＬにて洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ又はフォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、あるいはその２種のフォーム（Ｆｏｒｍ）の混合物を生成する。
【００７９】
実施例 ８
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
比率：水０．５ｍＬ：ＤＭＦ １３ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
比率：水０．５ｍＬ：ＤＭＳＯ １３ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３．１ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下水中にて溶解した。抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加した。形成された懸濁液をさらに１０分間還流し、そして室温にて１昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ混合溶媒液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを生成する。
【００８０】
実施例 ９
溶媒 ／ 抗溶媒 （ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ） によるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ の調製
比率：メタノール１０ｍＬ：酢酸エチル３０ｍＬ：ベンラファクシン塩酸塩３ｇ
ベンラファクシン塩酸塩を、メタノール中約０−５℃にて溶解した。抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加した。形成された懸濁液を３０分間攪拌した。その後でその懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩに結晶化される。回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、減圧（〜１０ｍｂａｒ）下、約６０℃にて約４５分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを生成する。
【００８１】
実施例 １０
固定式オブンにおいてフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ を加熱することによるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩ の調製
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩの試料を、固定オブン内に約１６０℃、約１／２時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩであった。
【００８２】
実施例 １１
固定式オブンにフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＶ を加熱することによるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ の調製
フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶの試料を、固定オブン内に約１６０℃、約１／２時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉであった。
【００８３】
実施例 １２
フォーム（ Ｆｏｒｍ ） Ｉ をすりつぶす （ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ） ことによるフォーム（ Ｆｏｒｍ ） ＩＩＩ の調製
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉの試料（２ｇ）を、イソプロピルエーテル、又はヘキサン、あるいは酢酸エチル（８ｍＬ）中に、還流状態にて約１時間、又は室温にて１昼夜すりつぶした（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。得られた固体がフォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩを溶媒和化した。
【００８４】
Ｖ）アセトン中ベンラファクシン塩基及び塩酸 （ＨＣｌ） ガスからベンラファクシン塩酸塩の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。その方法は、ベンラファクシン塩基を気体状塩酸（ＨＣｌ）に暴露させることを含む。ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法における概要を、図１０に示している。
【００８５】
実施例 １３
ベンラファクシン塩酸塩の粗製品の調製
ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するために必要な試薬及び溶媒が、表１に概要として示している。
【００８６】
表１：試薬及び溶媒
【００８７】
機械的な攪拌装置、温度計、ｐＨ−電極及びＰＴＦＥデープ・チューブを備えた１−Ｌ重ジャケット式反応装置に、ベンラファクシン塩基（約２７．７ｇ）及びアセトン（約５２６ｇ）を装入した。均一系溶液が均質な溶液となるまで、その混合物を、室温にて約２０分間攪拌した。
【００８８】
ｐＨが２．０となるように、気体状塩酸により約１０℃、その溶液を激しく攪拌して酸性化した。得られた懸濁液を約２時間、約１０℃にて攪拌した。
【００８９】
析出した結晶体をろ過し、冷却したアセトン（約１２０ｇ）にてフィルターを洗浄し、減圧下、約５０℃（水浴）にて一定重量になるまで乾燥して、ＨＰＬＣにより約９９．９２％の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約２９．５７ｇ（約９４．４％）を得た。
【００９０】
実施例 １４
ベンラファクシン塩酸塩 （ フォーム （Ｆｏｒｍ １）） の調製
ベンラファクシン塩酸塩（約１５．０ｇ）粗製品を、アセトン（約６０．０ｇ）にて約１時間、約６０℃、さらには約１時間、０℃にてすりつぶして（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、ろ過し、冷えたアセトン（約１２０ｇ）によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約５０℃（水浴）にて、一定重量になるまで乾燥して、ＨＰＬＣにより約９９．９５％の純度にて、白色結晶としてベンラファクシン塩酸塩約１４．８ｇ（約９３．２％）を得た。
【００９１】
実施例 １５
ベンラファクシン塩酸塩 （ フォーム （Ｆｏｒｍ Ｉ１）） の調製
ベンラファクシン塩酸塩（約１５．０ｇ）粗製品を、アセトン（約６０．０ｇ）にて約１時間、約６０℃、さらには約１時間、０℃にてすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、ろ過し、冷えたアセトン（約１２０ｇ）によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約５０℃（水浴）にて、一定重量になるまでトレイ中にて乾燥して、ＨＰＬＣにより約９９．９５％の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約１４．８ｇ（約９３．２％）を得た。
【００９２】
実施例 １６
ベンラファクシン塩酸塩フォーム （Ｆｏｒｍ）（Ｉ） の調製
ベンラファクシン塩基（１Ｋｇ）をイソプロパノール（６Ｌ）中に溶解した。ＰＨが７になるまで、塩酸（ガス）を気泡状にして、〜２０℃にて流した。反応混合物を清浄な溶液に成るよう加熱し、１０℃まで漸次冷却した。沈殿物をろ過し、イソプロパノールにて洗浄し、そして真空乾燥した。
【００９３】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施の形態により範囲を限定されるものでない。実際に、本発明の種々の変更が、上記説明及び付随する図面から当業者にさらに理解することができよう。こうした変更が、請求項の範囲内に入ることを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示している。
【図２】
図２は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉの粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を示している。
【図３】
図３は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩのＤＳＣ曲線を示している。
【図４】
図４は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩのＰＸＲＤを示している。
【図５】
図５は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩのＤＳＣ曲線を示している。
【図６】
図６は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩのＰＸＲＤを示している。
【図７】
図７は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶのＤＳＣ曲線を示している。
【図８】
図８は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶのＰＸＲＤを示している。
【図９】
図９は、結晶性ベンラファクシン塩基のＰＸＲＤを示している。
【図１０】
図１０は、塩酸（ＨＣｌ）ガス及びアセトンの存在下、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法の概略図を示している。
Claims (75)
- ベンラファクシン塩基が白色結晶形状である、結晶性ベンラファクシン塩基。
- ベンラファクシン塩基が、約９９．３％を超える純度である請求項１記載の結晶性ベンラファクシン塩基。
- ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加する工程を含む、純度が約９９．３％、そして白色結晶形状である結晶性ベンラファクシン塩基を調製する方法。
- 有機溶液を形成するために、有機溶媒により水溶液を抽出することをさらに含む請求項３記載の方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン及びその混合液から成る群から選択される請求項４記載の方法。
- 無水硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させることを、さらに含む請求項５記載の方法。
- 残滓を除去するために有機溶液をろ過することをさらに含む請求項６記載の方法。
- ヘキサン、又はヘプタンを煮沸して溶前記残滓を溶解し、そして冷却する請求項７記載の方法。
- ベンラファクシン塩基に塩酸を添加し、そしてベンラファクシン塩酸塩を結晶化させることをさらに含む請求項８記載の方法。
- 請求項９により生成される純度約９９．３％を超える結晶性ベンラファクシン塩酸塩。
- Ｎ−Ｎジデスメチル・ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加する工程を含む、純度が約９９．３％を超え、そして白色結晶である結晶性ベンラファクシン塩基を調製する方法。
- ギ酸及びホルムアルデヒド溶液を添加することをさらに含む請求項１１記載の方法。
- 有機溶液を生成するために有機溶媒により水溶液を抽出することをさらに含む請求項１２記載の方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸エチル、ヘプタン、ケキサン及びその混合液から成る群から選択される請求項１３記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ヘプタンである請求項１３記載の方法。
- 無水硫酸ナトリウム上で有機溶液を乾燥させることを、さらに含む請求項１４記載の方法。
- 残滓を除去するために、有機溶液をろ過することをさらに含む請求項１６記載の方法。
- 粉末Ｘ線回折ピークが１０．２、１５．５、２０．３、２１．７±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが６．７、１０．２、１３．５、１５．５、１８．２、１９．８、２０．３、２１．７、２２．６、２５，６、２８．１、３５．１±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが１２．８、２０．５、２１．３±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが６．８、８．５、１０．３、１２．８、１３．６、１５．６、１６．５、１９．１、１９．９、２０．５、２１．３、２１．９、２５．２、２８．７、３１．２、３１．７、３５．３±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが７．４、１４．９、２６．５±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが７．４、１２．９、１４．９、１６．４、１７．５、１８．６、１８．９、２０．５、２１．４、２６．５、３８．２±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが７．４、１４．９、２６．５±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
- 粉末Ｘ線回折ピークが７．４、１２．９、１４．９、１６．４、１７．５、１８．６、１８．９、２０．５、２１．４、２６．５、３８．２±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
- 前記溶媒和物が、エタノール塩、メタノール塩、及びイソプロパノール塩から成る群から選択される請求項２４から２５いずれか１項記載のベンラファクシン塩酸塩。
- 粉末Ｘ線回折ピークが１０．３、１３．３、１５．６、２０．３±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが６．８、１０．３、１３．５、１５．６、２０．３、２１．８、２７．２、３５．２±０．２度２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ。
- 粉末Ｘ線回折ピークが１０．３、１３．５、１５．６、２０．３±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
- 粉末Ｘ線回折ピークが６．８、１０．３、１３．５、１５．６、２０．３、２１．８、２７．２、３５．２±０．２°２θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
- 溶媒和物が、ＤＭＳＯ及びＤＭＦから成る群から選択される溶媒を含む請求項２９から３０のいずれか１項記載のベンラファクシン塩酸塩。
- プロトン性溶媒中にてベンラファクシン塩酸塩を溶解して、非プロトン性溶媒を添加することにより結晶化させることを含む、請求項２２から２５のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
- 前記プロトン性溶媒が、水、メタノール及びエタノールから成る群から選択される請求項３２記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、アセトン、酢酸エチル、イソプロピル・エーテル及びＭＴＢＥから成る群から選択される請求項３２記載の方法。
- プロトン性溶媒中にベンラファクシン塩酸塩を結晶化させることを含む、請求項２２から２５のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
- 前記プロトン性溶媒が、エタノール、及びイソプロパノールから成る群より選択される請求項３５記載の方法。
- 非プロトン性極性溶媒中にてベンラファクシン塩酸塩を結晶化させることを含む、請求項２７から３０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
- 非プロトン性極性溶媒が、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから成る群から選択される請求項３７記載の方法。
- ベンラファクシン塩酸塩を水中に溶解させ、そして非プロトン性溶媒を添加することにより、それを結晶化させることを含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉの調製方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、ＭＥＫ及びＤＭＦから成る群から選択される請求項３９記載の方法。
- プロトン性溶媒と非プロトン溶媒の混合液に、ベンラファクシン塩酸塩を溶解させることを含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するための方法。
- 前記プロトン性溶媒が、メタノールである請求項４１記載の方法。
- 前記非プロトン性溶媒が、酢酸エチルである請求項４１記載の方法。
- 溶媒と抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）とベンラファクシン塩酸塩との比が、１０ｍｌ：３０ｍｌ：３ｇである請求項４１記載の方法。
- ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ、又はその混合物を得るために、前記請求項２２から２５のいずれか１項記載の生成物を乾燥させる方法。
- ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ、又はその混合物を得るために、前記請求項２７から３０のいずれか１項記載の生成物を、乾燥させる方法。
- クロロホルム中にベンラファクシン塩酸塩を溶解させ、ヘキサンとトルエンのいずれかを添加することによりそれを結晶化させることを含む、請求項２２から２５のいずれ１項記載の生成物を調製するための方法。
- 非プロトン溶媒中で還流状態にて少なくとも約１時間ベンラファクシン塩酸塩をすりつぶす（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）ことを含む、請求項２２から２５のいずれ１項記載の生成物を調製するための方法。
- 非プロトン溶媒中で室温にて少なくとも約２０時間ベンラファクシン塩酸塩をすりつぶす（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）ことを含む、請求項２２から２５のいずれ１項記載の生成物を調製するための方法。
- １）アセトン中にベンラファクシンの混合物を調製する工程、及び２）気体状塩酸中にその混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法。
- ベンラファクシンが、ベンラファクシン塩基である請求項５０記載の方法。
- 前記混合物が、ベンラファクシンの均質系溶液である請求項５０記載の方法。
- 請求項５０に記載の方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩。
- ベンラファクシン塩酸塩が、白色結晶、約９９．９２％の純度の請求項５３記載のベンラファクシン塩酸塩。
- アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下に攪拌により乾燥させることを含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉを調製するための方法。
- 請求項５５記載の方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ。
- ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉが、白色結晶にて、約９９．９５％の純度である請求項５６記載の前記ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉ。
- アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）、その後減圧下においてトレイ中に乾燥させることを含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩを調製するための方法。
- 請求項５８記載の方法により調製されたベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩであって、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩが、白色結晶にて、約９９．９５％の純度である，５８記載の前記ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩ。
- ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物が溶媒を含む結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
- 前記ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物の結晶形状が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩである請求項６０記載の結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
- 前記ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物の結晶形状が、フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶである請求項６０記載の前記結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
- 前記溶媒が、水、エタノール、メタノール及びイソプロパノールから成る群から選択される請求項６１記載による前記結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 溶媒和物結晶形が、約５．６％から約６．０％のメタノール溶媒を含む請求項６１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 溶媒和物結晶形が、約５．６％から約６．０％のエタノール溶媒を含む請求項６１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 溶媒和物結晶形が、約４．６％のイソプロピル・アルコールを含む請求項６１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 溶媒和物結晶形が、約５．５％のヘキサンを含む請求項６１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 前記溶媒が、ＤＭＳＯ及びＤＭＦから成る群から選択される請求項６２記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ。
- 溶媒和物結晶形が、約４１％のＤＭＳＯ溶媒を含む請求項６８記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ。
- 溶媒和物結晶形が、約３３％のＤＭＦ溶媒を含む請求項６８記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ。
- フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩが、メタノール及びエタノールから成る群から選択される溶媒を含む前記結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 前記溶媒の量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り溶媒を１／２分子量である請求項７１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和合物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 前記フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩが、イソプロピルアルコール溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り溶媒を１／４分子量である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒化合物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＩＩ。
- 前記フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが、ＤＭＳＯ溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り３分子量の溶媒である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ。
- 前記フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶが、ＤＭＦ溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り２分子の溶媒である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Ｆｏｒｍ）ＩＶ。
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