CZ20031298A3

CZ20031298A3 - Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu a nových polymorfů hydrochloridu venlafaxinu

Info

Publication number: CZ20031298A3
Application number: CZ20031298A
Authority: CZ
Inventors: Ben-Zion Dolitzky; Judith Aronhime; Shlomit Wizel; Gennady Nisnevish
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2003-10-15
Also published as: EP1334082A2; NO20031743L; KR20030059206A; WO2002045658A2; DE01988460T1; EP1334082A4; PL365895A1; JP2004530638A; AU2002241764A1; HUP0303496A3; US20020143211A1; HRP20030392A2; JP2008239629A; HUP0303496A2; IL196287A0; WO2002045658A3; CA2426158A1; IL155400A0; YU30203A; SK5762003A3

Description

Způsoby přípravy krystalické báze venlafaxinu a nových polymorfů hydrochloridu venlafaxinu

Oblast techniky

Vynález se týká přípravy v podstatě čistého venlafaxinu a nových solvátů hydrochloridu venlafaxinu, jakož i přípravy hydrochloridu venlafaxinu z venlafaxinu.

Tato žádost uplatňuje prioritu prozatímních přihlášek se sériovými čísly 60/241,577 registrované dne 19. října 2000, 60/258,861 registrované dne 29. prosince 2000, 60/278,721 registrované dne 26. března 2001 a 60/292,469 registrované dne 21. května 2001. Obsah těchto přihlášek se zde v úplnosti inkorporuje jako odkaz.

Dosavadní stav techniky

Venlafaxin, (±)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-ethyloxyfenyl)ethyl]cyklohexanol se vzorcem I, je první z třídy antidepresív. Venlafaxin působí jako inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu a je alternativou k tricyklickým antidepresívům a selektivním inhibitorům zpětného vychytávání.

U. S. patent č. 4,535,186 (patent Ί86) popisuje způsob • · · · • · ·· ····

• · · ···· ·· přípravy hydrochloridu venlafaxinu přes bázi venlafaxinu jako meziproduktu. Patent '186 se zde ve své úplnosti zahrnuje jako odkaz. Avšak patent '186 nepopisuje zda takto získaný venlafaxin je pevná látka.

Existence určitých polymorfních forem hydrochloridu venlafaxinu se zmiňuje v Evropské patentové přihlášce EP 0 797 991 AI.

V Summary Basis of Approval of New Drug Application č. 20-151 (tablety hydrochloridu venlafaxinu) a č. 20-699 (venlafaxinové tobolky s prodlouženým uvolňováním) jsou zmíněné tři polymorfní formy hydrochloridu venlafaxinu.

Nyní jsme nalezli nový způsob izolace venlafaxinu jako pevné látky. Izolovaný venlafaxin je ve formě bílých krystalů s čistotou 99,3 % nebo vyšší, jak se potvrdilo vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC).

Nalezli jsme, že krystalický venlafaxin lze připravit novým způsobem z hydrochloridu venlafaxinu methylací N, N-didesmethylvenlafaxinu.

Nalezli jsme dvě nové polymorfní formy hydrochloridu venlafaxinu (pojmenované forma I a forma II) a dvě nové solvátové formy (pojmenované forma III a forma IV).

Nalezli jsme způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu z báze venlafaxinu a plynného chlorovodíku (HC1) v acetonu. Nalezli jsme aplikaci takového způsobu pro přípravu hydrochloridu venlafaxinu formy I a formy II.

• · · · • · · ·

Podstata vynálezu

Souhrn vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je v podstatě čistý venlafaxin.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je v podstatě čistý hydrochlorid venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy báze venlafaxinu z hydrochloridu venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy báze venlafaxinu alkylací N, N-didesmethyl-venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy v podstatě čistého hydrochloridu venlafaxinu prostřednictvím pevného venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou dvě nové polymorfní formy hydrochloridu venlafaxinu pojmenované jako forma I a forma II a rovněž solvátové formy hydrochloridu venlafaxinu pojmenované jako forma III a forma IV.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy bezvodé formy I rozpuštěním sloučeniny ve vodě a jejím vysrážením přídavkem DMF (dimethylformamidu) nebo MEK (methyl(ethyl)ketonu).

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy solvátové formy III rozpuštěním sloučeniny v protickém rozpouštědle jako voda, ethanol nebo methanol a jejím vysrážením přídavkem aprotického rozpouštědla jako aceton, ···· • · · · · · • ···· · · · • · · · · · ·

..... ··· · ·

•..... ·· ··· ·· ·· ethyl-acetát, isopropylether nebo terc-butyl(methyl)ether (MTBE).

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy solvátové formy III rozpuštěním sloučeniny v chloroformu a jejím vysrážením přídavkem hexanu nebo toluenu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy solvátové formy III krystalizací sloučeniny v absolutním ethanolu nebo isopropanolu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy solvátové formy III rozmělněním sloučeniny v aprotickém rozpouštědle, například ethyl-acetátu, isopropyletheru nebe hexanu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy solvátové formy IV krystalizací sloučeniny v DMF (dimethylformamidu) a DMSO (dimethylsulfoxidu) nebo rozpuštěním sloučeniny ve vodě a jejím vysrážením přídavkem DMSO.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu z báze venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu zahrnující krok vytvoření směsi venlafaxinu, výhodně báze venlafaxinu, v acetonu a vystavení směsi plynnému chlorovodíku (HC1).

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu zahrnující vystavení homogenního roztoku venlafaxin/aceton plynnému chlorovodíku (HCl).

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy

I · · ··· • · • · homogenního roztoku venlafaxinu, ve kterém je venlafaxinu v podstatě nerozpustný nebo omezeně rozpustný, výhodně v acetonu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy venlafaxinu formy I a formy II.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu zahrnující kroky: 1) příprava směsi (nebo homogenního roztoku) venlafaxinu, výhodně báze venlafaxinu, s acetonem a 2) vystavení směsi plynnému chlorovodíku (HCl).

Dalším předmětem předloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxinu, kde hydrochlorid venlafaxinu jsou bílé krystaly s čistotou asi 99,92 %.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu formy I zahrnující trituraci hydrochloridu venlafaxinu s acetonem, po kterém následuje sušení za míchání při sníženém tlaku a krystalizace hydrochloridu venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxinu formy I, jak se připravil způsobem zahrnujícím trituraci hydrochloridu venlafaxinu s acetonem, po kterém následuje sušení za míchání při sníženém tlaku a krystalizace hydrochloridu venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxinu formy I, kde hydrochlorid venlafaxinu formy I jsou bílé krystaly s čistotou asi 99,95 %.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy • · ---) · · > · · · · • ·· · ·· hydrochloridu venlafaxinu formy II zahrnující trituraci hydrochloridu venlafaxinu s acetonem, po kterém následuje sušení na misce při sníženém tlaku a krystalizace hydrochloridu venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxinu formy II, jak se připravil způsobem zahrnujícím trituraci hydrochloridu venlafaxinu s acetonem, po kterém následuje sušení na misce při sníženém tlaku a krystalizace hydrochloridu venlafaxinu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je hydrochlorid venlafaxinu formy II, kde hydrochlorid venlafaxinu formy II jsou bílé krystaly s čistotou asi 99,95 %.

Podrobný popis vynálezu

Používají se zde následující zkratky; „DMF značí dimethylformamid, „MEK, methyl(ethyl)keton, „MTBE, terc-butyl(methyl)ether, „DMSO, dimethylsulfoxid, „DSC značí diferenciální skenovací kalorimetrii, „PXRD znamená práškový rentgenový difraktogram, „IPA, isopropanol a „HC1 kyselinu chlorovodíkovou.

I) Volná báze venlafaxinu

Předmětem předloženého vynálezu je v podstatě čistý venlafaxin, který lze překvapivě získat ve formě volné báze. Báze venlafaxinu existuje v pevné krystalické formě.

V podstatě čistý venlafaxin se připraví přídavkem hydroxidu sodného k vodnému roztoku hydrochloridu venlafaxinu. Výsledná směs se extrahuje organickým rozpouštědlem. Extrakci lze provést s užitím ethyl-acetátu, heptanu, hexanu a jejich

·· 9 9 9 9 9 9 ···· • · · 9 9 9 «9 · · ··· © · · · · · • · · · · · • 999 99 99 999 směsmi. Výhodně je extrakčním činidlem ethyl-acetát. Spojené organické vrstvy se suší, výhodně nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se potom krystalizuje z hexanu nebo heptanu.

Takto získané krystaly se zachytí filtrací, promyjí studeným hexanem nebo heptanem za poskytnutí pevného venlafaxinu s čistotou 99,3 % nebo vyšší. Čistota pevného venlafaxinu je obecně vyšší než asi 97 %, výhodně vyšší než asi 98 % a nejvýhodněji vyšší než asi 99 %.

Pevný venlafaxin dále reaguje s kyselinou chlorovodíkovou a krystalizuje za výtěžku v podstatě čistého hydrochloridu venlafaxinu.

II) Hydrochlorid venlafaxinu

Předmětem předloženého vynálezu je způsob čistění hydrochloridu venlafaxinu zahrnující alkalizaci hydrochloridu venlafaxinu.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob čistění hydrochloridu venlafaxinu, který dále zahrnuje krystalizaci venlafaxinu.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob čistění hydrochloridu venlafaxinu, který dále zahrnuje reakci takto připraveného venlafaxinu s kyselinou chlorovodíkovou a krystalizaci, aby se hydrochlorid venlafaxinu regeneroval do vyššího stádia čistoty. Čistota hydrochloridu venlafaxinu je obecně vyšší než asi 97 %, výhodně vyšší než 98 % a nejvýhodněji vyšší než asi 99 %.

Hydrochlorid venlafaxinu se získá způsobem jak se popisuje •4·· ·· v U. S. patentu č. 4,535,186, který se zde zahrnuje jako odkaz

III) Nové solvátové a polymorfní formy hydrochloridu venlafaxinu

Hydrochlorid venlafaxinu formy I

Předmětem předloženého vynálezu je z jedné stránky nová polymorfní forma hydrochloridu venlafaxinu, pojmenovaná jako forma I. Tuto krystalickou formu charakterizují specifická silná maxima rentgenového difraktogramu při asi 10,2, 15,5,

20.3 a 21,7 ±0,2 stupně dvě-theta a střední maxima pří 6,7,

13, 5, 18,2, 19, 8, 22, 6, 25, 6, 28, 1 a 35,1 ± stupně dvě-theta.

DSC termogram formy I zahrnuje endotermu při asi 210-213 °C způsobenou táním.

Hydrochlorid venlafaxinu formy II

Předmětem předloženého vynálezu je z další stránky nová polymorfní forma hydrochloridu venlafaxinu, pojmenovaná jako forma II. Tuto krystalickou'formu charakterizují specifická silná maxima rentgenového difraktogramu při asi 12,8, 20,5 a

21.3 ±0,2 stupně dvě-theta a střední maxima při 6,8, 8,5,

10, 3, 13, 6, 15, 6, 16, 5, 19, 8, 19, 9, 21,9, 25,2, 28, 7, 31, 2,

31,7 a 35,3 ± stupně dvě-theta.

DSC termogram formy II zahrnuje endotermu při asi 210-213 °C způsobenou táním; často se pozoruje fázový přechod s výsledným maximem při asi 219-222 °C. K tomuto přechodu může docházet v rozličném rozsahu a pravděpodobně jeho původ je v sublimačním jevu.

·♦··

• · « · * • ♦ * ♦ ··· • 4 · · • * · · • «« ·* ·♦·

Hydrochlorid venlafaxinu formy III

Předmětem předloženého vynálezu je z další stránky nová solvátová krystalická forma hydrochloridu venlafaxinu, pojmenovaná jako forma III. Tuto krystalickou formu charakterizují specifická silná maxima rentgenového difraktogramu při asi 7,4, 14,9, a 26,5 ± 0,2 stupně dvě-theta a střední maxima při 12,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9, 20,5, 21,4 a 38,2 ± stupně dvě-theta.

DSC termogram formy III zahrnuje širokou endotermu způsobenou desolvatací, malou endotermu v rozmezí 180-200 °C a endotermu při asi 212 °C způsobenou táním.

Solvátová forma může zahrnovat vodu nebo methanol, ethanol, či hexan. Úbytek hmotnosti sušením se pohybuje mezi asi 5,6-6,0 % pro sloučeniny, které obsahují methanol nebo ethanol, asi 4,6 % pro sloučeninu, která obsahuje isopropanol a asi 5,5 % pro sloučeninu obsahující hexan.

Tyto hodnoty indikují stechiometrické složení asi půl molekuly methanolu nebo ethanolu, čtvrt molekuly isopropanolu na molekulu hydrochloridu venlafaxinu. Tato data ukazují na přítomnost hemisolvátů ethanolu nebo methanolu a M solvátu isopropanolu.

Hydrochlorid venlafaxinu formy IV

Předmětem předloženého vynálezu je z další stránky nová solvátová krystalická forma hydrochloridu venlafaxinu, pojmenovaná jako forma IV. Tuto krystalickou formu charakterizují specifická silná maxima rentgenového difraktogramu při asi 10,3 a 20,3 ±0,2 stupně dvě-theta a střední maxima při 6,8, 13,5, 15,6, 21,8, 27,2 a 35,2 ± stupně •9 9 9 99

9 99 9 dvě-theta.

DSC termogram formy IV zahrnuje širokou endotermu způsobenou desolvataci a endotermu při asi 212 °C způsobenou táním.

Solvátová krystalická forma může zahrnovat DMSO nebo DMF. Ztráta hmotnosti sušením je podle stanovení TGA asi 41 % ve sloučenině, která krystalizuje v DMSO a asi 33 % ve sloučenině, která krystalizuje v DMF. Tyto hodnoty - asi 41 % a 33 % odpovídají stechiometrickým hodnotám 3 molekuly DMSO a 2 molekuly DMF na molekulu hydrochloridu venlafaxinu. Z tohoto usuzujeme, že solvátová forma IV může být trisolvát v případě DMSO a disolvát v případě DMF.

IV) Příprava polymorfních forem krystalického hydrochloridu venlafaxinu

Předmětem předloženého vynálezu je objev způsobu přípravy rozličných polymorfních forem hydrochloridu venlafaxinu.

Pozorovalo se, že polymorfni nové formy (pojmenované forma I a forma II) se získají transformací solvátových forem během sušení.

Pozorovalo se, že krystalizace produkuje nové solvátové formy (pojmenované forma III a forma IV).

Pozorovalo se, že způsob sušeni solvátů forem III a IV může vést buď k formě I, formě II nebo ke směsi obou forem. Použitím rotačního odpařováku, ve kterém se sušící podmínky týkají sníženého tlaku, spojitého otáčení prášku a mírného zahřívání asi 60 °C - se převážně získá forma I, ale v několika málo případech se také získá forma I nebo směs formy I a formy II. Sušením solvátových forem ve statické peci - asi 160 °C , půl • 4 4444

4444 • 4 4 4 44 • 4 4444 hodiny - se forma III transformuje na formu II a forma IV se transformuje na formu I.

Pozorovalo se, že forma III může tvořit solváty s rozdílnými rozpouštědly, například ethanolem, methanolem nebo isopropanolem.

Pozorovalo se, že forma IV může tvořit solváty s DMF a DMSO.

Pozoroval se způsob, ve kterém se může vytvářet nová solvatová forma III. Podle tohoto způsobu se hydrochlorid venlafaxinu rozpustí v protických rozpouštědlech (tj. rozpouštědlech, které mají hydroxidovou (-0H) skupinu jako voda, ethanol nebo methanol a přidá se aprotické rozpouštědlo (tj. rozpouštědlo, které nemá hydroxidovou (-OH) skupinu), například aceton, ethyl-acetát, isopropylether nebo terc-butyl(methyl)ether (MTBE), aby vznikla forma III. Pomocí dalšího sušení vzorku v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu asi 45 minut při asi 60 °C se získá nová polymorfní forma I.

Pozorovalo se, že způsob, při kterém se hydrochlorid venlafaxinu rozpustí v chloroformu a do roztoku se přidá DMF nebo DMSO vytváří novou solvátovou formu IV, Pomocí dalšího sušení vzorku v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu aši 45 minut při asi 60 °C se získá nová polymorfní forma I.

Přímá krystalizace v ethanolu, isopropanolu, chloroformu také vytváří formu III, z které sé pomocí dalšího sušení vzorku v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu asi 45 minut při asi 60 °C získá nová polymorfní forma I nebo směs formy I a II,

• 9 ♦·· · • 9 9 • · · ♦ · « « · · ♦ 9 · 9

Přímá krystalizace z DMF a DMSO vytváří novou solvátovou formu IV, z které se pomocí dalšího sušení vzorku v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu asi 45 minut při asi 60 °C získá nová polymorfní forma II nebo směs formy I a II.

Pozorovalo se, že způsob, při kterém se hydrochlorid venlafaxinu rozpustí ve vodě a k tomuto roztoku se přidá MEK nebo DMF, vytvoří novou polymorfní formu I.

Pozorovalo se, že způsob, při kterém se hydrochlorid venlafaxinu rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá ethylacetát v poměru methanol:ethyl-acetátu 3:30, vytvoří novou polymorfní formu II.

V) Příprava hydrochloridu venlafaxinu z báze venlafaxinu a plynného HCl v acetonu

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu. Způsob zahrnuje vystavení báze venlafaxinu plynnému chlorovodíku (HCl).

Schéma způsobu přípravy hydrochloridu venlafaxinu z báze venlafaxinu se ilustruje na obr. 10.

Způsoby měření

PXRD

Rentgenový difraktometr Phillips Generátor TW1830

Goniometr PW3020

MPD Control PW3710

Rentgenová trubice s Cu terčovou anodou

Monochromaťorový proporcionální čítač

Štěrbina divergence 1°, štěrbina přijímače 0,2 mm, štěrbina ·· 999« «I • 9 ·· ·9 · 9 • ·

9 9 9

9999

9· · · 9

99« rozptylu 1°

Proud: 40 kV, 30 mA

Rychlost skenování: 2 stupně/min. krok: 0,05 stupně

TGA

DTG-50 Shimadzu

Hmotnost vzorku: 7-15 mg Rozsah teploty: až do 185 °C Rychlost zahřívání: 10 °C/min

DSC

DSC821® Mettler Toledo Hmotnost vzorku: 3-5 mg Teplotní rozsah: 30-250 °C Rychlost zahřívání: 10 °C/min Počet otvorů v kelímku: 3

Přehled obrázků na výkresech

Obr.	1. představuje I.	DSC křivku	hydrochloridu	venlafaxinu
Obr.	2. představuje I.	záznam PXRD	hydrochloridu	venlafaxinu
Obr.	3. představuje II.	DSC křivku	hydrochloridu	venlafaxinu
Obr.	4. představuje II.	záznam PXRD	hydrochloridu	venlafaxinu
Obr.	5. představuje	DSC křivku	hydrochloridu	venlafaxinu

formy formy formy formy formy

III.

9«·9 «9 ·«·· ···· « ·· ·· · 9 9 9 9

4>«9 99 ·* ·*· ·* *·

Obr. 6. představuje záznam PXRD hydrochloridu venlafaxinu formy

III.

Obr. 7. představuje DSC křivku hydrochloridu venlafaxinu formy

IV.

Obr. 8. představuje záznam PXRD hydrochloridu venlafaxinu formy IV.

Obr. 9. představuje záznam PXRD krystalické báze venlafaxinu.

Obr. 10. představuje schéma pro přípravu hydrochloridu venlafaxinu z báze venlafaxinu v přítomnosti plynného HC1 a acetonu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález dále popisují následující příklady,, jejichž smyslem není v žádné případě omezovat rámec vynálezu.

Příklad 1

Příprava volné báze venlafaxinu

K míchanému roztoku hydrochloridu venlafaxinu (20,0 g, 63,7 mmol) ve vodě (100 mL) chlazeném v lázni led-voda se přidal 32 % vodný roztok hydroxidu sodného (10,0 g, 80,0 mmol). Směs se míchala za chlazení v lázni led-voda po dobu asi 30 min a extrahovala ethyl-acetátem (3x30 mL). Spojené organické vrstvy se sušily nad bezvodým síranem sodným, filtrovaly se a odpařily za sníženého tlaku při asi 50-60 °C (vodní lázeň). Zbytek se rozpustil ve vroucím hexanu (50 mL) a ochladil v mrazáku (-18 °C) .

Λ 9 « ♦ ««« 4 · ·

4 4 4 4 * · 4 · ·

4 4 4 4 · 4444 4444 44 44 444 44 44

Takto získané krystaly se odfiltrovaly, promyly chladným hexanem (20 mL) a sušily se za sníženého tlaku za poskytnutí 15,5 g (87,7 %) venlafaxinu jako bílých krystalů s čistotou asi 99,3 %, bod tání 78,3-79, 5 °C.

Příklad 2

Příprava krystalické volné báze venlafaxinu z hydrochloridu N, N-didesmethyl-venlafaxinu

Při laboratorní teplotě se k míchanému roztoku hydrochloridu N, W-didesmethyl-venlafaxinu (5, 72 g, 0,02 mol) ve vodě (13 mL) přidal 32 % vodný roztok hydroxidu sodného (2,75 g, 0,022 mol). Do emulze se přidal 88,5 % vodný roztok kyseliny mravenčí (4,16 g, 0,08 mol) a 35,8 % vodný roztok formaldehydu (3,7 g, 0,044 mol). Získaná směs se míchala za varu pod zpětným chladičem během 8 hodin, ochladila se na laboratorní teplotu, hodnota pH se nastavila na hodnotu blízkou pH = 11 pomocí 32 % vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahovala se heptanem (100 mL).

Organický extrakt se promyl vodou (20 mL), sušil nad síranem sodným, odpařily se dva objemy a filtroval se za poskytnutí krystalické báze venlafaxinu.

Příklad 3

Příprava formy III a formy I s rozpouštědlem a srážedlem

Poměr: 0,7 mL vody : 9,7 mL acetonu : 3 g hydrochloridu venlafaxinu

Hydrochlorid venlafaxinu se rozpustil ve vodě za varu pod «94 4 4 4 4 4 4 · · · 4 4 · • · · 4 9 9 « « 4···« · · · • 44 4 9 9 9 9 9

4· 4 · 4 4 4 *9 >4 444 ·« ·· zpětným chladičem. Přidal se aceton. Vzniklá suspenze se vařila pod zpětným chladičem dalších deset minut a nechala se při laboratorní teplotě přes noc. Potom se suspenze filtrovala, promyla se asi 2 mL stejné směsi rozpouštědel. Získaná pevná látka krystalizovala ve formě III. Dalším sušením v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu 45 minut při teplotě asi 60 °C se vytvořila forma I.

Příklad 4

Příprava formy III a formy I s rozpouštědlem a srážedlem

Poměr: 3 mL methanolu : 9,5 mL ethyl-acetátu : 2,5 g hydrochloridu venlafaxinu

Poměr: 3,8 mL methanolu : 2 mL isopropyletheru : 3 g hydrochloridu venlafaxinu

Poměr: 3,5 mL methanolu : 2 mL MTBE : 3 g hydrochloridu venlafaxinu

Hydrochlorid venlafaxinu se rozpustil v methanolu za varu pod zpětným chladičem. Přidal se ethyl-acetát nebo isopropylether nebo MTBE. Vzniklá suspenze se vařila pod zpětným chladičem dalších deset minut a nechala se při laboratorní teplotě přes noc. Potom se suspenze filtrovala, promyla se asi 2 mL stejné směsi rozpouštědel. Získaná pevná látka krystalizovala ve formě

III. Dalším sušením v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu 45 minut při teplotě asi 60 °C se vytvořila forma I.

Příklad 5

Příprava formy III a formy I/II s rozpouštědlem a srážedlem

Poměr: 12 mL chloroformu : 5 mL hexanu : 2,5 g hydrochloridu

444· • 4 ·*«4 «4 444» • · • 4 44 • 4 4 4 4 «44« · • 4« «4 « 4444

4444 44 44 444 ·· ♦· venlafaxinu

Poměr: 6 mL ethanolu : 9 mL ethyl-acetátu : 3 g hydrochloridu venlafaxinu

Poměr: 12 mL chloroformu : 5 mL toluenu : 2,6 g hydrochloridu venlafaxinu

Hydrochlorid venlafaxinu se rozpustil v rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem. Přidalo se srážedlo. Vzniklá suspenze se vařila pod zpětným chladičem dalších deset minut a nechala se při laboratorní teplotě přes noc. Potom se suspenze filtrovala, promyla se asi 2 mL stejné směsi rozpouštědel. Získaná pevná látka krystalizovala ve formě III. Dalším sušením v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu 45 minut při teplotě asi 60 °C se vytvořila forma II nebo forma I nebo směs obou forem.

Příklad 6

Příprava formy III a formy I/formy II přímou krystalizací

Hydrochlorid venlafaxinu (2 g) se rozpustil v ethanolu (8 mL) nebo isopropanolu ( 10 mL) za varu pod zpětným chladičem a ponechal se přes noc při laboratorní teplotě. Vykrystalizovaný materiál se filtroval a promyl 2 mL stejného rozpouštědla. Získaná pevná látka krystalizovala ve formě III. Dalším sušením v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu 45 minut při teplotě asi 60 °C se vytvořily forma II nebo forma I nebo směs obou forem.

Příklad 7

Příprava formy IV a formy I/II přímou krystalizací

Hydrochlorid venlafaxinu (2 g) se rozpustil v DMF nebo DMSO

9999

9» 99*9 *· 9999

9 9 9 9 9

9999 9999 9

99 99 9 9999

9999 99 99 999 99 *9 (8 mL) za varu pod zpětným chladičem a ponechal se přes noc při laboratorní teplotě. Vykrystalizovaný materiál se filtroval a promyl 2 mL stejného rozpouštědla. Získaná pevná látka krystalizovala ve formě III. Dalším sušením v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu 45 minut při teplotě asi 60 °C se vytvořily forma II nebo forma I nebo směs obou forem.

Příklad 8

Příprava formy I s rozpouštědlem a srážedlem

Poměr: 0,5 mL vody : 13 mL DMF : 3 g hydrochloridu venlafaxinu

Poměr: 0,5 mL vody : 13 mL DMSO : 3,1 g hydrochloridu venlafaxinu

Hydrochlorid venlafaxinu se rozpustil ve vodě za varu pod zpětným chladičem. Přidalo se srážedlo. Vzniklá suspenze se vařila pod zpětným chladičem dalších deset minut a nechala se při laboratorní teplotě přes noc. Potom se suspenze filtrovala, promyla se asi 2 mL stejné směsi rozpouštědel. Získaná pevná látka krystalizovala ve formě I. Dalším sušením v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu 45 minut při teplotě asi 60 °C se vytvořila forma I.

Příklad 9

Příprava formy II s rozpouštědlem a srážedlem

Poměr: 10 mL methanolu : 30 mL ethyl-acetátu : 3 g hydrochloridu venlafaxinu

Hydrochlorid venlafaxinu se rozpustil v methanolu při asi 0-5 °C. Přidalo se srážedlo. Vzniklá suspenze se míchala 30 minut. Potom se suspenze filtrovala, promyla se 2 mL stejné směsi ·· ·©©· » · · ·

• ♦ · • · « ·*·· *· ·· ···» • * · « · *·· • · · ·· · ·« ··« «· *··♦ • · · • · ♦ • · > · • * 9 · ©« ·· rozpouštědel. Získaná pevná látka krystalizovala ve formě II. Dalším sušením v rotačním odpařováku za sníženého tlaku (asi 10 mbar, 1 mbar = 100 Pa) po dobu 45 minut při teplotě asi 60 °C se vytvořila forma II.

Příklad 10

Příprava formy II zahříváním formy III ve statické peci

Vzorek formy II se ponechal ve statické peci při asi 160 °C po dobu asi 30 minut. Vzniklá polymorfní forma byla formou II.

Příklad 11

Příprava formy I zahříváním formy IV ve statické peci

Vzorek formy IV se ponechal ve statické peci při asi 160 °C po dobu asi 30 minut. Vzniklá polymorfní forma byla formou I.

Příklad 12

Příprava formy III triturací formy I

Vzorek hydrochloridu venlafaxinu formy I (2 g) se trituroval v isopropyletheru nebo hexanu nebo ethyl-acetátu (8 mL) za varu pod zpětným chladičem po dobu asi 1 hodiny nebo při laboratorní teplotě přes noc. Pevná látka obsahovala solvátovou formu III.

Příklad 13

Příprava surového hydrochloridu venlafaxinu

Reakční činidla a rozpouštědla požadovaná pro přípravu hydrochloridu venlafaxinu z báze venlafaxinu se sumarizují v tabulce 1.

«· ···· «· ··*·· ·· ···· ·· » · · · ·· · • · · · ··» · · · • » · · · ·«·· · ··· ·· · ···· ···· «· ·· ··· ·· ··

Tabulka 1: Reakčni činidla a rozpouštědla

1. báze venlafaxinu 27,7 g 100 mmol 1,0 ekv.

2. HC1, plyn

3. aceton 846 g

Teoretický výtěžek produktu (tj. hydrochloridu venlafaxinu) je asi 31,34 g (tj. 100 mmol).

Do 1 L reaktoru s dvojitým pláštěm vybaveným mechanickým míchadlem, teploměrem, elektrodou na měření pH a větší PTFE trubicí se nadávkovala báze venlafaxinu (asi 27,7 g) a aceton (asi 526 g). Směs se míchala při laboratorní teplotě asi 20 minut dokud se nedosáhlo homogenního roztoku.

Roztok se okyselil plynným chlorovodíkem při asi 10 °C za mohutného míchání až se dosáhla hodnota pH asi 2,0. Výsledná suspenze se míchala při asi 10 °C po dobu asi 2 hodin.

Vysrážené krystaly se filtrovaly, promyly se na filtru chladným acetonem (asi 120 g) a sušily za sníženého tlaku při asi 50 °C (vodní lázeň) do konstantní hmotnosti za poskytnutí 29,57 g (asi 94,4 %) bílých krystalků hydrochloridu venlafaxinu o čistotě asi 99,92 % podle HPLC.

Příklad 14

Příprava hydrochloridu venlafaxinu (forma I)

Surový hydrochlorid venlafaxinu (asi 15,0 g) se trituroval s acetonem (asi 60,0 g) po dobu asi 1 hodiny při 60 °C a po dobu asi 1 hodiny při 0 °C, filtroval se, promyl se na filtru chladným acetonem (asi 120 g) a sušil se za míchání za sníženého tlaku při asi 50 °C (vodní lázeň) do konstantní hmotnosti za poskytnutí 14,8 g (asi 93,2 %) bílých krystalků ·· ··· ·

hydrochloridu venlafaxinu o čistotě asi 99,95 % podle HPLC.

Příklad 15

Příprava hydrochloridu venlafaxinu (forma II)

Surový hydrochlorid venlafaxinu (asi 15,0 g) se trituroval s acetonem (asi 60,0 g) po dobu asi 1 hodiny při 60 °C a po dobu asi 1 hodiny při 0 °C, filtroval se, promyl se na filtru chladným acetonem (asi 120 g) a sušil se na misce za sníženého tlaku při asi 50 °C (vodní lázeň) do konstantní hmotnosti za poskytnutí 14,8 g (asi 93,2 %) bílých krystalků hydrochloridu venlafaxinu o čistotě asi 99,95 % podle HPLC.

Příklad 16

Příprava hydrochloridu venlafaxinu (forma I)

Báze venlafaxinu (1 kg) se rozpustila v isopropanolu (6 L). Plynný chlorovodík se probublával při asi 20 °C dokud se nedosáhlo pH=7. Reakční směs se zahřívala až se dosáhlo čirého roztoku a postupně se ochladila na 10 °C. Sraženina se filtrovala a promyla isopropanolem a sušila ve vakuu.

Předložený vynález není omezen ve svém rozsahu specifickými provedeními, které se zde popsaly. K těmto provedením mohou být samozřejmě přidány rozličné modifikace vynálezu, které si uvědomí odborníci v technice z předchozího popisu a doprovodných ilustrací. Takové modifikace se pojímají, že zapadají do rámce patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) přípravu směsi venlafaxinu v acetonu a

1. Krystalická báze venlafaxinu vyznačující se tím, že báze venlafaxinu je ve formě bílých krystalů.

2) vystavení směsi plynnému chlorovodíku.

2. Krystalická báze venlafaxinu podle nároku 1 vyznačující se tím, že báze venlafaxinu má čistotu vyšší než asi 99,3 %.

3. Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu s čistotou vyšší než 99,3 % a ve formě bílých krystalů vyznačující se tím, že zahrnuje krok, ve kterém se k vodnému roztoku hydrochloridu venlafaxinu přidá hydroxid sodný.

4 4 9 9 9 9 9 9 9 9

4999 49 99 994 99 99

♦ · 4 4··· ·· 4 • 4··· 4·44 4 • · · · · 4 4 · 4 · • 449 94 44 444 44 44 že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 6, 8, 10, 3, 13,5, 15, 6, 20, 3, 21, 8, 27,2 a 35,2 ± 0,2 stupně dvě-theta.

4 4 · · · · ·· · · 4 · · · <

4 44 4

4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že dále zahrnuje extrakci vodného roztoku organickým rozpouštědlem, aby se vytvořil organický roztok.

5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z ethylacetátu, heptanu, hexanu a jejich směsi.

6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení organického roztoku nad bezvodým síranem sodným.

7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že dále zahrnuje filtraci organického rozpouštědla, aby se odstranily zbytky.

8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že zbytky se rozpustí ve vroucím hexanu nebo heptanu a ochladí se.

9 9 9 9 9 9 9 • 9 · 9 · 99 9·

b) vystavení směsi plynnému chlorovodíku.

9 · •9 ♦··· 99 9999 • 99 · 9 9 • 9999 9 9 9 « 9 · · · » 9

9 99 99 9 9999

9999 99 99 99.9 99 99

9 9999 9999 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99» 99 99

99,95 %.

9 4 9 4 9 9 9 9 9 4

9 99 99 9 9999

9999 9« 99 999 99 99 vyšší než asi 99,3 % a ve formě bílých krystalů vyznačující se tím, že zahrnuje krok, ve kterém se k vodnému roztoku hydrochloridu N, N-didesmethyl-venlafaxinu přidá hydroxid sodný.

9 9 9 · 9 9999 9

9 9 99999 99 9

9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že dále zahrnuje přídavek kyseliny chlorovodíkové k bázi venlafaxinu á krystalizaci hydrochloridu venlafaxinu.

10. Krystalický hydrochlorid venlafaxinu o čistotě vyšší než asi 99,3 % připravený podle nároku 9.

11. Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu s čistotou

99 9··· 9» 9999 99 9999 • 9 9999 99 9

12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání roztoku kyseliny mravenčí a formaldehydu.

13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že dále zahrnuje extrakci vodného roztoku organickým rozpouštědlem, aby se vytvořil organický roztok.

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z ethyl-acetátu, heptanu, hexanu a jejich směsi.

15. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je heptan.

16. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení organického roztoku nad bezvodým Síranem sodným.

17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že dále zahrnuje filtraci organického roztoku, aby se odstranily zbytky.

18. Hydrochlorid venlafaxinu formy I vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 10,2, 15,5, 20,3 a 21,7 ± 0,2 stupně dvě-theta.

19. Hydrochlorid venlafaxinu formy I vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při stupních dvě-theta 6,7, 10,2, 13,5, 15,5, 18,2, 19,8,

20, 5, 21,3, 21,9, 25,2, 28, 7, 31,2, 31,7 a 35,3 ± 0,2 stupně dvě-theta.

20. Hydrochlorid venlafaxinu formy II vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 12,8, 20,5 a 21,3 ±0,2 stupně dvě-theta.

20, 3, 21,7, 22, 6, 25, 6, 28,1 a 35,1 ± 0,2 stupně dvě-theta.

21. Hydrochlorid venlafaxinu formy II vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 6,8, 8,5, 10,3, 12,8, 13,6, 15,6, 16,5, 19,1, 19,9,

22. Hydrochlorid venlafaxinu formy III vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 7,4, 14,9 a 26,5 ±0,2 stupně dvě-theta.

23. Hydrochlorid venlafaxinu formy III vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 7,4, 12,9, 14,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9, 20,5, 21,4, 26,5, a 38,2 ± 0,2 stupně dvě-theta.

24. Solvát hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 7,4, 14,9 a 26,5 ± 0,2 stupně dvě-theta.

25. Solvát hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 7,4, 12,9, 14,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9, 20,5, 21,4, 26,5, a 38,2 ±0,2 stupně dvě-theta.

26. Hydrochlorid venlafaxinu z kteréhokoli z nároků 24 až 25 vyznačující se tím, že solvát se vybere ze skupiny sestávající z ethanolátu, methanolátu a isopropanolátu.

27. Hydrochlorid venlafaxinu formy IV vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 10,3, 13,5, 15,6 a 20,3 ± 0,2 stupně dvě-theta.

28. Hydrochlorid venlafaxinu formy IV vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 6, 8, 10, 3, 13, 5, 15, 6, 20, 3, 21,8, 27,2 a 35,2 ± 0,2 stupně dvě-theta.

29. Solvát hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že je charakterizován maximy práškové rentgenové difrakce při 10,3, 13,5, 15,6 a 20,3 ±0,2 stupně dvě-theta.

30. Solvát hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, • · • · · · • ·

31. Hydrochlorid venlafaxinu z kteréhokoli z nároků 29 až 30 vyznačující se tím, že solvát obsahuje rozpouštědlo, které se vybere ze skupiny sestávající z DMSO a DMF.

32. Způsob přípravy produktů z kteréhokoli z nároků 22 až 25 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění hydrochloridu venlafaxinu v protickém rozpouštědle a jeho krystalizaci pomocí přídavku aprotického rozpouštědla.

33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z vody, methanolu a ethanolu.

34. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z acetonu, ethyl-acetátu, isopropyletheru a MTBE.

35. Způsob přípravy produktů z kteréhokoli z nároků 22 až 25 vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci hydrochloridu venlafaxinu v protickém rozpouštědle.

36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z ethanolu a isopropanolu.

37. Způsob přípravy produktu z kteréhokoli z nároků 27 až 30 vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci hydrochloridu venlafaxinu v aprotickém polárním rozpouštědle.

38. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že aprotické polární rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z DMF a DMSO.

39. Způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu formy I vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění hydrochloridu venlafaxinu ve vodě a jeho krystalizaci pomocí přídavku aprotického rozpouštědla.

A A · Α· · • A A A · · · · ··· · • · · · · A » · 9 • A A A · A 9 9 9 9

40. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo se vybere, ze skupiny sestávající z MEK a DMF.

41. Způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu formy II vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění hydrochloridu venlafaxinu ve směsi protického a aprotického rozpouštědla.

42. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že protickým rozpouštědlem je methanol.

43. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem je ethyl-acetát.

44. Způsob podle nároku 41 vyznačující se tím, že poměr rozpouštědlo : srážedlo : hydrochlorid venlafaxinu je 10 mL : 30 mL : 3 g.

45. Způsob, ve kterém se produkt z kteréhokoli z nároků 22 až 25 suší, aby se získal hydrochlorid venlafaxinu formy I, hydrochlorid venlafaxinu formy II nebo jejich směs.

46. Způsob, ve kterém se produkt z kteréhokoli z nároků 27 až 30 se suší, aby se získal hydrochlorid venlafaxinu formy III, hydrochlorid venlafaxinu formy IV nebo jejich směs.

47. Způsob přípravy produktu podle kteréhokoli z nároků 22 až 25 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění hydrochloridu venlafaxinu v chloroformu a jeho krystalizaci pomocí přídavku hexanu nebo toluenu.

48. Způsob přípravy produktů z kteréhokoli z nároků 22 až 25 vyznačující se tím, že zahrnuje trituraci hydrochloridu venlafaxinu v aprotickém rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem po dobu nejméně 1 hodiny.

49. Způsob přípravy produktů z kteréhokoli z kteréhokoli z nároků 22 až 25 vyznačující se tím, že zahrnuje trituraci hydrochloridu venlafaxinu v aprotickém rozpouštědle při laboratorní teplotě po dobu nejméně 20 ·· ···· ·· ···· «· ···· • · · · · · * · · • · «···· ·· · • ♦ φ · · ···» · ···· ·· ·· ·«» ·· ·· hodin.

50. Způsob přípravy hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

51. Způsob podle nároku 50 vyznačující se tím, že venlafaxin je báze venlafaxinu.

52. Způsob podle nároku 50, kde směs je homogenní roztok venlafaxinu.

53. Hydrochlorid venlafaxinu, který se připraví způsobem podle nároku 50.

54. Hydrochlorid venlafaxinu podle nároku 53 vyznačující se tím, že hydrochlorid venlafaxinu je ve formě bílých krystalů s čistotou asi 99,92 %.

55. Způsob přípravy formy I hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že zahrnuje trituraci hydrochloridu venlafaxinu s acetonem a následné sušení za míchání při sníženém tlaku.

56. Forma I hydrochloridu venlafaxinu, která se připraví způsobem podle nároku 55.

57. Forma I hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 56 vyznačující se tím, že forma I hydrochloridu venlafaxinu je ve formě bílých krystalů s čistotou asi 99, 95 %.

58. Způsob přípravy formy II hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že zahrnuje trituraci hydrochloridu venlafaxinu s acetonem a následné sušení na misce za sníženém tlaku.

59. Forma II hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 58 vyznačující se tím, že forma II hydrochloridu venlafaxinu je ve formě bílých krystalů s čistotou asi • · ··· · • · · « · · · · v ·

60. Solvát krystalického hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že solvát hydrochloridu venlafaxinu obsahuje rozpouštědlo.

61. Solvát krystalického hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 60 vyznačující se tím, že krystalická forma solvátu hydrochloridu venlafaxinu je forma III.

62. Solvát krystalického hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 60 vyznačující se tím, že krystalická forma solvátu hydrochloridu venlafaxinu je forma IV.

63. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 61 vyznačující se tím, že se rozpouštědlo vybere ze skupiny sestávající z vody, ethanolu, methanolu a isopropanolu.

64. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 61 vyznačující se tím, že solvátová krystalická forma obsahuje od asi 5,6 % do asi 6,0 % rozpouštědla methanol.

65. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 61 vyznačující se tím, že solvátová krystalická forma obsahuje od asi 5,6 % do asi 6,0 % rozpouštědla ethanol.

66. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 61 vyznačující se tím, že solvátová krystalická forma obsahuje asi 4,6 % isopropanolu.

67. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 61 vyznačující se tím, že solvátová krystalická forma obsahuje asi 5,5 % rozpouštědla hexan.

68. Forma IV krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 62 vyznačující se tím, že se rozpouštědlo vybere ze skupiny sestávající z DMSO a DMF.

99 9 99 9

99 9 99 · • · 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9 99 9

69. Forma IV krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 68 vyznačující se tím, že solvátová krystalická forma obsahuje asi 41 % rozpouštědla DMSO.

70. Forma IV krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 68 vyznačující se tím, že solvátová krystalická forma obsahuje asi 33 % rozpouštědla DMF.

71. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že forma III obsahuje rozpouštědlo, které se vybere ze skupiny sestávající z methanolu a ethanolu.

72. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu podle nároku 71 vyznačující se tím, že množství rozpouštědla je ve stechiometrickém poměru půl molekuly rozpouštědla na molekulu hydrochloridu venlafaxinu.

73. Forma III krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že forma III obsahuje rozpouštědlo isopropanol a množství rozpouštědla je ve stechiometrickém poměru čtvrt molekuly rozpouštědla na molekulu hydrochloridu venlafaxinu.

74. Forma IV krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že forma IV obsahuje rozpouštědlo DMSO a množství rozpouštědla je ve stechiometrickém poměru 3 molekuly rozpouštědla na molekulu hydrochloridu venlafaxinu.

75. Forma IV krystalického solvátu hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že forma IV obsahuje rozpouštědlo DMF a množství rozpouštědla je ve stechiometrickém poměru 2 molekuly rozpouštědla na molekulu hydrochloridu venlafaxinu.

76. Způsob přípravy formy I hydrochloridu venlafaxinu vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) přípravu směsi venlafaxinu v isopropanolu a •9 ···· • 9 9

77. Způsob podle nároku 76 vyznačující se tím, že krok b) vystavení směsi plynnému chlorovodíku se provádí při asi 20 °C.

78. Způsob podle nároku 76 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok krystalizace formy I hydrochloridu venlafaxinu pomocí zahřívání s následujícím ochlazením směsi.

79. Způsob podle nároku 78 vyznačuj ící se tím, že se směs zahřívá, aby vznikl čirý roztok.

80. Způsob podle nároku 78 vyznačující se tím, že se směs ochlazuje postupně na asi 10 °C.

81. Způsob přípravy polymorfní formy hydrochloridu venlafaxinu, která se vybere ze skupiny sestávající z formy I, formy II a směsi formy I a II vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) krystalizaci hydrochloridu venlafaxinu z isopropanolu,

b) izolaci krystalů hydrochloridu venlafaxinu,

c) sušení izolovaného hydrochloridu venlafaxinu, aby se získala polymorfní forma hydrochloridu venlafaxinu.

82. Způsob podle nároku 81, kde polymorfní formou hydrochloridu venlafaxinu je forma I.

83. Způsob podle nároku 81, kde polymorfní formou hydrochloridu venlafaxinu je forma II.

84. Způsob podle nároku 81, kde polymorfní formou hydrochloridu venlafaxinu je směs formy I a formy II.

85. Způsob podlé nároku 81 vyznačující se tím, že krystalizační krok se provede v krocích zahrnujících:

a) přípravu roztoku hydrochloridu venlafaxinu v isopropanolu, ·· · ·· ·

b) zahřívání roztoku k teplotě varu isopropanolu a

c) ochlazení horkého roztoku na laboratorní teplotu.

86. Způsob podle nároku 85 vyznačující se tím, že krok c) chlazení se uskuteční ponecháním horkého roztoku při laboratorní teplotě přes noc.

87. Způsob podle nároku 81 vyznačující se tím, že krok izolace se uskuteční pomocí filtrace vykrystalizovaného hydrochloridu venlafaxinu.

88. Způsob podle nároku 87 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok promývání vykrystalizovaného hydrochloridu venlafaxinu isopropanolem.

89. Způsob podle nároku 81, kde vykrystalizovaný hydrochlorid venlafaxinu je hydrochlorid venlafaxinu formy III.

90. Způsob podle nároku 83 vyznačující se tím, že krok sušení se provede při teplotě asi 60 °C.

91. Způsob podle nároku 90 vyznačující se tím, že krok sušení se provede za sníženého tlaku asi 10 mbar (1 mbar = 100 Pa).

92. Způsob podle nároku 91 vyznačující se tím, že krok sušení se provádí po dobu asi 45 minut.

93. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že krok sušení se provádí při teplotě asi 160 °C.

Způsob podle nároku 93 vyznačující sušení se provádí ve statické peci po se tím, že krok dobu asi 30 minut.