CN1620420A - 结晶文拉法辛碱和新的文拉法辛盐酸盐多晶型物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的基本上纯的文拉法辛及其制备方法。本发明还涉及新的文拉法辛盐酸盐溶剂化物形式及其制备方法。而且，本发明提供了由文拉法辛制备文拉法辛盐酸盐的新方法；该方法包括步骤：i)制备文拉法辛和丙酮的混合物；和ii)将混合物暴露在气体氢氯酸中。

Description

结晶文拉法辛碱和新的文拉法辛盐酸盐 多晶型物及其制备方法

相关申请的相互参照

本申请要求临时申请序号60/241,577(2000年10月19日提交)、60/258,861(2000年12月29日提交)、60/278,721(2001年3月26日提交)和60/292,469(2001年5月21日提交)的优先权。上述申请的内容通过引用将其全部在此并入本文。

发明背景

具有下式I结构的文拉法辛(Venlafaxine)，(±)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，是第一类抗抑郁剂。文拉法辛通过抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取而发挥作用，并且是三环抗抑郁剂和选择性再摄取抑制剂的替代物。

US专利4,535,186(′186专利)描述了经文拉法辛碱中间体制备文拉法辛盐酸盐的方法。′186专利通过引用将其全部在此并入本文。但是，′186专利没有描述其所获得的文拉法辛是否为固体。

在EP0797991 A1中提及，存在一些文拉法辛盐酸盐多晶型物。

在第20-151号(文拉法辛盐酸盐片剂)和第20-699号(文拉法辛缓释胶囊)批准新药申请的概述性基准(Summary Basis)中，提到了文拉法辛盐酸盐的三种多晶型物。

我们现已发现了一种分离文拉法辛固体的新方法。分离出的文拉法辛为白色结晶形式，经高压液相色谱法(HPLC)证实，其纯度为99.3％或更高。

我们发现，采用一种新方法，由文拉法辛盐酸盐，通过N，N-二脱甲基文拉法辛的甲基化作用，可制得结晶文拉法辛。

我们发现了两种新的文拉法辛盐酸盐多晶型物(命名为类型I和类型II)和两种新的溶剂化物形式(命名为类型III和IV)。

我们发现了在丙酮中由文拉法辛碱和氢氯酸(HCl)气体制备文拉法辛盐酸盐的方法。并发现了上述方法用于制备文拉法辛盐酸盐类型I和类型II的用途。

发明概述

根据本发明的一个方面，本发明涉及基本上纯的文拉法辛。

根据本发明的另一方面，本发明涉及基本上纯的文拉法辛盐酸盐。

根据本发明的另一方面，本发明提供了由文拉法辛盐酸盐制备文拉法辛碱的方法。

根据本发明的另一方面，本发明提供了通过N，N-二脱甲基文拉法辛的烷基化作用制备文拉法辛碱的方法。

根据本发明的一个方面，本发明涉及经固体文拉法辛制备基本上纯的文拉法辛盐酸盐的方法。

根据本发明的另一方面，本发明涉及两种新的文拉法辛盐酸盐多晶型物，命名为类型I和类型II，和文拉法辛盐酸盐的溶剂化物形式，命名为类型III和类型IV。

根据本发明的另一方面，本发明提供了制备无水类型I的方法，该方法是将化合物溶解在水中，并通过加入DMF(二甲基甲酰胺)或MEK(甲基乙基酮)使其沉淀。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是将化合物溶解在诸如水、乙醇或甲醇之类的质子溶剂中，并通过加入诸如丙酮、乙酸乙酯、异丙醚或叔丁基甲基醚(MTBE)之类的非质子溶剂使其沉淀。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是将化合物溶解在氯仿中并通过加入己烷或甲苯使其沉淀。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是在无水乙醇或异丙醇中结晶化合物。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备溶剂化物类型III的方法，该方法是通过在诸如乙酸乙酯、异丙醚或己烷之类的非质子溶剂中研磨化合物。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备溶剂化物类型IV的方法，该方法是通过在DMF(二甲基甲酰胺)和DMSO(二甲亚砜)中结晶化合物，或者通过将化合物溶解在水中并通过加入DMSO使其沉淀。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种由文拉法辛碱制备文拉法辛盐酸盐的方法。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，包括下述步骤：形成文拉法辛，优选文拉法辛碱，在丙酮中的混合物，并将混合物暴露在气体氢氯酸(HCl)中。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，包括将文拉法辛/丙酮的均匀溶液暴露在气体氢氯酸(HCl)中。

根据本发明的另一方面，本发明提供了制备文拉法辛在文拉法辛基本上不溶或有限溶解的溶液优选丙酮中的均匀溶液的方法。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备文拉法辛类型I和类型II的方法。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，包括步骤：1)制备文拉法辛，优选文拉法辛碱，和丙酮的混合物(或均匀溶液)；和2)将混合物暴露在气体氢氯酸(HCl)中。

根据本发明的另一方面，本发明提供了文拉法辛盐酸盐，所述文拉法辛盐酸盐是纯度为大约99.92％的白色晶体。

根据本发明的另一方面，本发明提供了制备文拉法辛盐酸盐类型I的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在减压搅拌条件下进行干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。

根据本发明的另一方面，本发明提供了按下述方法制得的文拉法辛盐酸盐类型I，所述方法包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在减压搅拌条件下进行干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。

根据本发明的另一方面，本发明提供了文拉法辛盐酸盐类型I，所述文拉法辛盐酸盐类型I是纯度大约99.95％的白色晶体。

根据本发明的另一方面，本发明提供了制备文拉法辛盐酸盐类型II的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在盘架干燥器(tray)中减压干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。

根据本发明的另一方面，本发明提供了按下述方法制得的文拉法辛盐酸盐类型II，所述方法包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后，在盘架干燥器中减压干燥，并结晶出文拉法辛盐酸盐。

根据本发明的另一方面，本发明提供了文拉法辛盐酸盐类型II，所述文拉法辛盐酸盐类型II是纯度大约99.95％的白色晶体。

附图简述

图1表示文拉法辛盐酸盐类型I的差示扫描量热(DSC)曲线。

图2表示文拉法辛盐酸盐类型I的粉末X-射线衍射图(PXRD)。

图3表示文拉法辛盐酸盐类型II的DSC曲线。

图4表示文拉法辛盐酸盐类型II的PXRD。

图5表示文拉法辛盐酸盐类型III的DSC曲线。

图6表示文拉法辛盐酸盐类型III的PXRD。

图7表示文拉法辛盐酸盐类型IV的DSC曲线。

图8表示文拉法辛盐酸盐类型IV的PXRD。

图9表示结晶文拉法辛碱的PXRD。

图10表示在氢氯酸(HCl)气体和丙酮存在下由文拉法辛碱制备文拉法辛盐酸盐的图解方法。

发明详述

本文使用下列缩写术语：“DMF”指二甲基甲酰胺；“MEK”指甲基乙基酮；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“DMSO”指二甲亚砜；“DSC”指差示扫描量热法；“PXRD”指粉末X-射线衍射图；“IPA”指异丙醇；“HCl”指氢氯酸。

I) 文拉法辛游离碱

本发明涉及基本上纯的文拉法辛，令人吃惊的是，其可以游离碱的形式获得。该文拉法辛碱以固体结晶形式存在。

基本上纯的文拉法辛制备如下：将氢氧化钠加入文拉法辛盐酸盐水溶液中，用有机溶剂萃取得到的混合物。可以使用乙酸乙酯、庚烷、己烷及其混合物进行萃取。萃取溶剂优选为乙酸乙酯。干燥合并的有机层，优选用无水硫酸钠进行干燥，并蒸发。然后从己烷或庚烷中结晶出残余物。

滤出得到的晶体，用冷己烷或庚烷洗涤，干燥，得到固体文拉法辛，纯度为99.3％或更高。固体文拉法辛的纯度一般大于约97％，优选大于约98％，最优选大于约99％。

该固体文拉法辛进一步与氢氯酸反应并结晶，得到基本上纯的文拉法辛盐酸盐。

通过下述实施例对本发明进行进一步描述，这些实施例决不是用来限制本发明范围。

                         实施例1

将32％氢氧化钠水溶液(10.0克，80.0mmol)加入冰-水浴中的搅拌的文拉法辛盐酸盐(20.0克，63.7mmol)水(100ml)溶液中。在冰/水浴中搅拌混合物大约30分钟，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在大约50-60℃下(水浴)减压蒸发。将残余物溶解在沸腾己烷(50ml)中，在冰箱(-18℃)中冷却。

滤出得到的晶体，用冷己烷(20ml)洗涤，减压干燥，得到15.5克(87.7％)白色文拉法辛晶体，用HPLC检测其纯度为大约99.3％，mp 78.3-79.5℃。

                         实施例2

由N，N-二脱甲基文拉法辛盐酸盐制备结晶文拉法辛游离碱

在室温，将32％氢氧化钠水溶液(2.75克，0.022mol)加入搅拌的N，N-二脱甲基文拉法辛盐酸盐(5.72克，0.02mol)水(13ml)溶液中。将88.5％甲酸水溶液(4.16克，0.08mol)和35.8％甲醛水溶液(3.7克，0.044mol)加入该乳状液中。将得到的混合物回流搅拌8小时，冷却至室温，用32％氢氧化钠水溶液调节至pH～11，用庚烷(100ml)萃取。

用水(20ml)洗涤有机萃取液，用硫酸钠干燥并蒸发两个体积，过滤得到结晶文拉法辛碱。

II) 文拉法辛盐酸盐

本发明提供了一种纯化文拉法辛盐酸盐的方法，包括将文拉法辛盐酸盐碱化。

本发明提供了一种纯化文拉法辛盐酸盐的方法，进一步包括结晶文拉法辛。

本发明提供了一种纯化文拉法辛盐酸盐的方法，进一步包括将上文制得的文拉法辛与氢氯酸反应，并结晶，使文拉法辛盐酸盐以更高的纯度再生。文拉法辛盐酸盐的纯度一般大于约97％，优选大于98％，最优选大于约99％。

根据US专利4,535,186描述的方法获得文拉法辛盐酸盐，该美国专利通过引用并入本文。

III) 文拉法辛盐酸盐新的溶剂化物和多晶型物

文拉法辛盐酸盐类型I

根据本发明的一个方面，本发明涉及文拉法辛盐酸盐的新的多晶型物，其命名为类型I。该晶型的特征在于：在2θ＝大约10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°出现X-射线强特征峰，在2θ＝6.7、13.5、18.2、19.8、22.6、25.6、28.1、35.1±0.2°出现中强峰。

类型I的DSC热分析图包括：由于熔化，在大约210-213℃的吸热峰。

文拉法辛盐酸盐类型II

根据本发明的一个方面，本发明涉及文拉法辛盐酸盐的新的多晶型物，其命名为类型II。该晶型的特征在于：在2θ＝大约12.8、20.5、21.3±0.2 °出现X-射线强特征峰，在2θ＝6.8、8.5、10.3、13.6、15.6、16.5、19.8、19.9、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°出现中强峰。

类型II的DSC热分析图包括：由于熔化，在大约210-213℃的吸热峰；通常观察到相变，由此在大约219-222℃产生一个峰。相变可以不同程度地发生并可能伴随升华现象。

文拉法辛盐酸盐类型III

根据本发明的另一方面，本发明涉及文拉法辛盐酸盐的新的溶剂化晶型，其命名为类型III。该晶型的特征在于：在2θ＝大约7.4、14.9、26.5±0.2°出现X-射线强特征峰，在2θ＝大约12.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、38.2±0.2°出现中强峰。

类型III的DSC热分析图包括：由于去溶剂化作用的宽吸热峰，在大约180-200℃范围内的小吸热峰，和由于熔化，在大约212℃的吸热峰。

该溶剂化形式可以含有水、甲醇、乙醇或己烷。对于含有甲醇或乙醇的化合物，干燥损失值为大约5.6％-6.0％，对于含有异丙醇的化合物，干燥损失值为大约4.6％，对于含有己烷的化合物，干燥损失值为大约5.5％。

这些数值显示：每分子文拉法辛盐酸盐大约1/2分子甲醇或乙醇和1/4分子异丙醇的化学计量组成。这些数据指出，存在乙醇或甲醇的半溶剂化物和异丙醇的1/4溶剂化物。

文拉法辛盐酸盐类型IV

根据本发明的另一方面，本发明涉及文拉法辛盐酸盐的新的溶剂化物晶型，其命名为类型IV。该晶型的特征在于：在2θ＝大约10.3、20.3±0.2°存在X-射线强特征峰，在2θ＝大约6.8、13.5、15.6、21.8、27.2、35.2±0.2°存在中强峰。

类型IV的DSC热分析图包括：由于去溶剂化作用的宽吸热峰，和由于熔化，在大约212℃的吸热峰。

该溶剂化晶型可以包含DMSO或DMF。根据热重量法(TGA)的测定，对于在DMSO中结晶的化合物，其干燥损失值为大约41％，对于在DMF中结晶的化合物，其干燥损失值为大约33％。这些数值(即，约41％和33％)对应于化学计量值-每分子文拉法辛盐酸盐，3分子DMSO和2分子DMF。据此，我们推断，溶剂化的类型IV可以是DMSO的三溶剂化物和DMF的二溶剂化物。

IV) 制备结晶文拉法辛盐酸盐多晶型物

本发明公开了制备文拉法辛盐酸盐的不同多晶型物的方法。

可以看出，新的多晶型物(命名为类型I和类型II)通过溶剂化物形式在干燥处理中转变获得。

可以看出，通过结晶形成了新的溶剂化的形式(命名为类型III和类型IV)。

可以看出，通过干燥处理溶剂化物类型III和IV可以得到类型I、类型II或它们的混合物。通过使用旋转蒸发器(rotavapor)，其中，干燥条件包括减压、连续旋转粉末和在大约60℃进行适度加热，主要得到类型I；但是，在少数情况下，也会得到类型I或类型I和II的混合物。通过在静态烘箱中干燥溶剂化物形式(在大约160℃，干燥1/2小时)，类型III转变为类型II，类型IV转变为类型I。

可以看出，类型III可以用不同溶剂，如乙醇、甲醇或异丙醇形成溶剂化物。

可以看出，类型IV可以用DMF和DMSO形成溶剂化物。

已发现一种可制备新的溶剂化物类型III的方法。在该方法中，将文拉法辛盐酸盐溶解在诸如水、乙醇或甲醇的质子溶剂(即，具有羟基[-OH]的溶剂)中，加入诸如丙酮、乙酸乙酯、异丙醚或叔丁基甲基醚的非质子溶剂(即，无羟基[-OH]的溶剂)，制得溶剂化物类型III。在旋转蒸发器中，在大约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥样品约45分钟(或以上)，得到新的多晶型物I。

已发现一种方法，其中，将文拉法辛盐酸盐溶解在氯仿中，向该溶液中加入DMF或DMSO，制得新的溶剂化物类型III。在旋转蒸发器中，在大约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥样品约45分钟(或以上)，得到新的多晶型物I。

在乙醇、异丙醇、氯仿中直接结晶，也可制得类型III，在旋转蒸发器中，在大约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥样品约45分钟(或以上)，得到新的多晶型物I或多晶型物类型I和II的混合物。

从DMF和DMSO中直接结晶，制得新的溶剂化物类型IV，在大约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥样品约45分钟(或以上)，得到新的多晶型物II或多晶型物类型I和II的混合物。

已发现一种方法，其中，将文拉法辛盐酸盐溶解在水中，向该溶液中加入MEK或DMF，制得新的多晶型物I。

已发现一种方法，其中，将文拉法辛盐酸盐溶解在甲醇中，按溶剂∶抗溶剂为大约3∶30的比例，向溶液中加入乙酸乙酯，制得新的多晶型物II。

方法

PXRD

X-射线衍射仪，Philips Generator TW1830

测角仪PW3020

MPD控制PW3710

带有Cu靶阳极的X-射线管

单色器正比计数器

发散狭缝1°，接收狭缝0.2mm，散射狭缝1°

电源：40KV，30mA

扫描速度：2°/分钟，阶宽：0.05°

TGA

DTG-50，Shimadzu

样品重量：7-15mg

温度范围：达到185℃

加热速度：10℃/min

DSC

DSC821e，Mettler Toledo

样品重量：3-5mg

温度范围：30-250℃

加热速度：10℃/min

坩埚孔数：3

                实施例3

      用溶剂/抗溶剂制备类型III和类型I

比例：0.7ml水∶9.7ml丙酮∶3克文拉法辛盐酸盐

在回流条件下，将文拉法辛盐酸盐溶解在水中，加入丙酮。将形成的悬浮液再回流10分钟，在室温下露置过夜。之后，过滤悬浮液，用大约2ml相同的溶剂混合物洗涤。得到的固体是以类型III结晶出来。在旋转蒸发器中，在约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥约45分钟(或以上)，得到类型I。

                实施例4

用溶剂/抗溶剂制备溶剂化物III和多晶型物I

比例：3ml甲醇∶9.5ml乙酸乙酯∶2.5克文拉法辛盐酸盐

比例：3.8ml甲醇∶2ml异丙醚∶3克文拉法辛盐酸盐

比例：3.5ml甲醇∶2ml MTBE∶3.1克文拉法辛盐酸盐

在回流条件下，将文拉法辛盐酸盐溶解在甲醇中，加入乙酸乙酯或异丙醚或MTBE。将形成的悬浮液再回流10分钟，在室温下露置过夜。之后，过滤悬浮液，用大约2ml相同的溶剂混合物洗涤。得到的固体是以类型III结晶出来。在旋转蒸发器中，在约60℃，进一步于成压(～10毫巴)干燥约45分钟(或以上)，得到类型I。

               实施例5

用溶剂/抗溶剂制备类型III和类型I/II

比例：12ml氯仿∶5ml己烷∶2.5克文拉法辛盐酸盐

比例：6ml乙醇∶9ml乙酸乙酯∶3克文拉法辛盐酸盐

比例：12ml氯仿∶5ml甲苯∶2.6克文拉法辛盐酸盐

在回流条件下，将文拉法辛盐酸盐溶解在溶剂中，加入抗溶剂。将形成的悬浮液再回流10分钟，在室温下露置过夜。之后，过滤悬浮液，用大约2ml相同的溶剂混合物洗涤。得到的固体是以类型III结晶出来。在旋转蒸发器中，在约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥约45分钟(或以上)，得到类型II或类型I或它们的混合物。

               实施例6

通过直接结晶制备类型III和类型I/类型II

在回流条件下，将文拉法辛盐酸盐(2克)溶解在乙醇(8ml)或异丙醇(10ml)中。将溶液在室温下放置过夜。滤出结晶物，用2ml相同溶剂洗涤。得到的固体是以类型III结晶出来。在旋转蒸发器中，在约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥约45分钟(或以上)，得到类型II或类型I或它们的混合物。

               实施例7

通过直接结晶制备类型IV和类型I/II

在回流条件下，将文拉法辛盐酸盐(2克)溶解在DMF或DMSO(8ml)中。将溶液在室温下放置过夜。滤出结晶物，用2ml相同溶剂洗涤。得到的固体是以类型III结晶出来。在旋转蒸发器中，在约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥约45分钟(或以上)，得到类型II或类型I或它们的混合物。

                     实施例8

              用溶剂/抗溶剂制备类型I

比例：0.5ml水∶13ml DMF∶3克文拉法辛盐酸盐

比例：0.5ml水∶13ml DMSO∶3.1克文拉法辛盐酸盐

在回流条件下，将文拉法辛盐酸盐溶解在水中，加入抗溶剂。将形成的悬浮液再回流10分钟，在室温下露置过夜。之后，过滤悬浮液，用大约2ml相同的溶剂混合物洗涤。得到的固体是以类型I结晶出来。在旋转蒸发器中，在约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥约45分钟(或以上)，得到类型I。

                     实施例9

             用溶剂/抗溶剂制备类型II

比例：10ml甲醇∶30ml乙酸乙酯∶3克文拉法辛盐酸盐

在大约0-5℃，将文拉法辛盐酸盐溶解在甲醇中，加入抗溶剂。将形成的悬浮液搅拌30分钟。之后，过滤悬浮液，用2ml相同的溶剂混合物洗涤。得到的固体是以类型II结晶出来。在旋转蒸发器中，在约60℃，进一步于减压(～10毫巴)干燥约45分钟(或以上)，得到类型II。

                     实施例10

        通过在静态烘箱中加热类型III制备类型II

将类型III样品放置在大约160℃的静态烘箱中大约1/2小时。得到的多晶型物是类型II。

                     实施例11

         通过在静态烘箱中加热类型IV制备类型I

将类型IV样品放置在大约160℃的静态烘箱中大约1/2小时。得到的多晶型物是类型I。

                     实施例12

            通过研磨类型I制备类型III

在异丙醚、己烷或乙酸乙酯(8ml)中，将文拉法辛盐酸盐类型I(2g)的样品在回流条件下研磨大约1小时或在室温下研磨过夜。所得固体含有溶剂化的类型III。

V)由文拉法辛碱和HCl气体在丙酮中制备文拉法辛盐酸盐

本发明提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法。该方法包括使文拉法辛碱暴露于气态氢氯酸(HCl)中。

由文拉法辛碱制备文拉法辛盐酸盐的图解反应式列于图10。

                     实施例13

              制备文拉法辛盐酸盐粗品

由文拉法辛碱制备文拉法辛盐酸盐所需的试剂和溶剂总结于表1中。

表1：试剂和溶剂

1.文拉法辛碱     27.7克     100mmol     1.0当量

2.HCl，气体

3.丙酮           846克

产物(即，文拉法辛盐酸盐)的理论收率是大约31.34克(即，100mmol)。

在带有机械搅拌器、温度计、pH-电极和PTFE深管的1升双夹套反应器中装入文拉法辛碱(约27.7克)和丙酮(约526克)。在室温搅拌混合物大约20分钟，直至形成均匀溶液。

在大约10℃，于剧烈搅拌条件下，用气体氯化氢酸化溶液，使pH为大约2.0。将得到的悬浮液在约10℃搅拌约2小时。

滤出沉淀的晶体，用冷丙酮(约120克)在过滤器上洗涤，并在约50℃(水浴)减压干燥至恒重，得到约29.57克(约94.4％)文拉法辛盐酸盐白色晶体，经HPLC分析，其纯度为大约99.92％。

                     实施例14

              制备文拉法辛盐酸盐(类型I)

将粗文拉法辛盐酸盐(约15.0克)用丙酮(约60.0克)在约60℃研磨约1小时并在约0℃研磨约1小时，过滤，用冷丙酮(约120克)在过滤器上洗涤，并在约50℃(水浴)，于搅拌条件下，减压干燥至恒重，得到约14.8克(约93.2％)文拉法辛盐酸盐白色晶体，经HPLC分析，其纯度为大约99.95％。

                     实施例15

            制备文拉法辛盐酸盐(类型II)

将粗文拉法辛盐酸盐(约15.0克)用丙酮(约60.0克)在约60℃研磨约1小时并在约0℃研磨约1小时，过滤，用冷丙酮(约120克)在过滤器上洗涤，并在约50℃(水浴)，在盘架干燥器(tray)中减压干燥至恒重，得到约14.8克(约93.2％)文拉法辛盐酸盐白色晶体，经HPLC分析，其纯度为大约99.95％。

                     实施例16

               制备文拉法辛盐酸盐类型I

将文拉法辛碱(1Kg)溶解在异丙醇(6L)中。在～20℃，使氢氯酸(气体)鼓泡通过，直至pH＝7。加热反应混合物得到澄清溶液，逐渐冷却至10℃。滤出沉淀物，用异丙醇洗涤并真空干燥。

本发明不限于本文描述的具体实施方案范围内。事实上，根据上述说明书和附图，本领域技术人员能够理解基于本发明作出的各种变化方案。这样的变化方案将落入权利要求的保护范围。

Claims (75)

1.结晶文拉法辛碱，其中文拉法辛碱为白色晶体形式。

2.根据权利要求1的结晶文拉法辛碱，其中文拉法辛碱纯度大于约99.3％。

3.一种制备纯度大于约99.3％并且为白色晶体形式的结晶文拉法辛碱的方法，包括将氢氧化钠加入文拉法辛盐酸盐水溶液中的步骤。

4.根据权利要求3的方法，还包括用有机溶剂萃取水溶液，形成有机溶液。

5.根据权利要求4的方法，其中有机溶剂选自乙酸乙酯、庚烷、己烷和其混合物。

6.根据权利要求5的方法，还包括用无水硫酸钠干燥有机溶液。

7.根据权利要求6的方法，还包括过滤有机溶液，以除去残余物。

8.根据权利要求7的方法，其中残余物溶解在沸腾己烷或庚烷中并进行冷却。

9.根据权利要求8的方法，还包括将氢氯酸加入文拉法辛碱中并结晶出文拉法辛盐酸盐。

10.按照权利要求9制得的纯度大于约99.3％的结晶文拉法辛盐酸盐。

11.一种制备纯度大于约99.3％并且为白色晶体形式的结晶文拉法辛碱的方法，包括将氢氧化钠加入到N，N-二脱甲基文拉法辛盐酸盐水溶液中的步骤。

12.根据权利要求11的方法，还包括加入甲酸和甲醛溶液。

13.根据权利要求12的方法，还包括用有机溶剂萃取水溶液，形成有机溶液。

14.根据权利要求13的方法，其中有机溶剂选自乙酸乙酯、庚烷、己烷和其混合物。

15.根据权利要求13的方法，其中有机溶剂是庚烷。

16.根据权利要求14的方法，还包括用无水硫酸钠干燥有机溶液。

17.根据权利要求16的方法，还包括过滤有机溶液，以除去残余物。

18.文拉法辛盐酸盐类型I，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°。

19.文拉法辛盐酸盐类型I，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝6.7、10.2、13.5、15.5、18.2、19.8、20.3、21.7、22.6、25.6、28.1、35.1±0.2°。

20.文拉法辛盐酸盐类型II，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝12.8、20.5、21.3±0.2°。

21.文拉法辛盐酸盐类型II，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝6.8、8.5、10.3、12.8、13.6、15.6、16.5、19.1、19.9、20.5、21.3、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°。

22.文拉法辛盐酸盐类型III，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝7.4、14.9、26.5±0.2°。

23.文拉法辛盐酸盐类型III，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°。

24.文拉法辛盐酸盐溶剂化物，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝7.4、14.9、26.5±0.2°。

25.文拉法辛盐酸盐溶剂化物，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°。

26.权利要求24-25任一权利要求的文拉法辛盐酸盐，其中溶剂化物选自乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。

27.文拉法辛盐酸盐类型IV，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝10.3、13.5、15.6、20.3±0.2°。

28.文拉法辛盐酸盐类型IV，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°。

29.文拉法辛盐酸盐溶剂化物，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝10.3、13.5、15.6、20.3±0.2°。

30.文拉法辛盐酸盐溶剂化物，其特征在于，粉末x-射线衍射峰出现在2θ＝6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°。

31.权利要求29-30任一权利要求的文拉法辛盐酸盐，其中溶剂化物含有选自DMSO和DMF的溶剂。

32.一种制备权利要求22-25中任一权利要求的产物的方法，该方法包括将文拉法辛盐酸盐溶解在质子溶剂中，并通过加入非质子溶剂使其结晶。

33.根据权利要求32的方法，其中质子溶剂选自水、甲醇和乙醇。

34.根据权利要求32的方法，其中非质子溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、异丙醚和MTBE。

35.一种制备权利要求22-25中任一权利要求的产物的方法，该方法包括在质子溶剂中结晶文拉法辛盐酸盐。

36.根据权利要求35的方法，其中质子溶剂选自乙醇和异丙醇。

37.一种制备权利要求27-30中任一权利要求的产物的方法，该方法包括在非质子溶剂中结晶文拉法辛盐酸盐。

38.根据权利要求37的方法，其中非质子溶剂选自DMF和DMSO。

39.一种制备文拉法辛盐酸盐类型I的方法，包括将文拉法辛盐酸盐溶解在水中，并通过加入非质子溶剂使其结晶。

40.根据权利要求39的方法，其中非质子溶剂选自MEK和DMF。

41.一种制备文拉法辛盐酸盐类型II的方法，包括将文拉法辛盐酸盐溶解在质子溶剂和非质子溶剂的混合物中。

42.根据权利要求41的方法，其中质子溶剂是甲醇。

43.根据权利要求41的方法，其中非质子溶剂是乙酸乙酯。

44.根据权利要求41的方法，其中溶剂∶抗溶剂∶文拉法辛盐酸盐为10ml∶30ml∶3克。

45.一种方法，其中干燥权利要求22-25中任一权利要求的产物，以得到文拉法辛盐酸盐类型I、文拉法辛盐酸盐类型II或其混合物。

46.一种方法，其中干燥权利要求27-30中任一权利要求的产物，以得到文拉法辛盐酸盐类型III、文拉法辛盐酸盐类型IV或其混合物。

47.一种制备权利要求22-25中任一权利要求的产物的方法，该方法包括将文拉法辛盐酸盐溶解在氯仿中，通过加入己烷或甲苯使其结晶。

48.一种制备权利要求22-25中任一权利要求的产物的方法，该方法包括在回流条件下，在非质子溶剂中研磨文拉法辛盐酸盐至少1小时。

49.一种制备权利要求22-25中任一权利要求的产物的方法，该方法包括在室温下，在非质子溶剂中研磨文拉法辛盐酸盐至少约20小时。

50.一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，包括步骤：

1)制备文拉法辛在丙酮中的混合物；和

2)将混合物暴露在气体氢氯酸中。

51.根据权利要求50的方法，其中文拉法辛是文拉法辛碱。

52.根据权利要求50的方法，其中混合物是文拉法辛的均匀溶液。

53.由权利要求50的方法制得的文拉法辛盐酸盐。

54.根据权利要求53的文拉法辛盐酸盐，其中文拉法辛盐酸盐是纯度为大约99.92％的白色晶体。

55.一种制备文拉法辛盐酸盐类型I的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后在搅拌条件下进行减压干燥。

56.根据权利要求55的方法制得的文拉法辛盐酸盐类型I。

57.根据权利要求56的文拉法辛盐酸盐类型I，其中文拉法辛盐酸盐类型I是纯度为大约99.95％的白色晶体。

58.一种制备文拉法辛盐酸盐类型II的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛盐酸盐，然后在盘架干燥器中减压干燥。

59.根据权利要求58的方法制得的文拉法辛盐酸盐类型II，其中文拉法辛盐酸盐类型II是纯度为大约99.95％的白色晶体。

60.结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物，其中文拉法辛盐酸盐溶剂化物含有溶剂。

61.根据权利要求60的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物，其中文拉法辛盐酸盐溶剂化物晶形是类型III。

62.根据权利要求60的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物，其中文拉法辛盐酸盐溶剂化物晶形是类型IV。

63.根据权利要求61的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中溶剂选自水、乙醇、甲醇和异丙醇。

64.根据权利要求61的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中溶剂化物晶形含有约5.6％-约6.0％甲醇溶剂。

65.根据权利要求61的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中溶剂化物晶形含有约5.6％-约6.0％乙醇溶剂。

66.根据权利要求61的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中溶剂化物晶形含有约4.6％异丙醇。

67.根据权利要求61的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中溶剂化物晶形含有约5.5％己烷溶剂。

68.根据权利要求62的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型IV，其中溶剂选自DMSO和DMF。

69.根据权利要求68的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型IV，其中溶剂化物晶形含有约41％DMSO溶剂。

70.根据权利要求68的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型IV，其中溶剂化物晶形含有约33％DMF溶剂。

71.结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中该类型III含有选自甲醇和乙醇的溶剂。

72.根据权利要求71的结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中溶剂的量满足下述化学计量比：每分子文拉法辛盐酸盐1/2分子溶剂。

73.结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型III，其中该类型III含有异丙醇溶剂，并且溶剂的量满足下述化学计量比：每分子文拉法辛盐酸盐1/4分子溶剂。

74.结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型IV，其中该类型IV含有溶剂DMSO，并且溶剂的量满足下述化学计量比：每分子文拉法辛盐酸盐3分子溶剂。

75.结晶文拉法辛盐酸盐溶剂化物类型IV，其中该类型IV含有溶剂DMF，并且溶剂的量满足下述化学计量比：每分子文拉法辛盐酸盐2分子溶剂。

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