CN1199729A - 使用 唑啉制备氯酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α-氯酮化合物的制备方法,该方法包括以下步骤:(i)将炔基酰胺环化形成5-亚甲基噁唑啉,(ii)将5-亚甲基噁唑啉用三氯异氰尿酸在溶剂中氯化生成氯代 唑啉中间体;和(iii)将氯代 唑啉中间体用酸水溶液水解生成所需的一氯代酮此外,可以通过改变反应条件方便地形成二氯代酮。
Description
本发明涉及新的、廉价的制备α-氯酮的方法,该方法包括从取代的炔基酰胺制备5-亚甲基噁唑啉,然后用常规氯化试剂氯化5-亚甲基噁唑啉并随后进行水解将其转变为α-氯酮。得到的α-氯酮可用作抗真菌剂。
本发明成功地克服了本领域现存的许多问题。在以前公开的从取代的炔基酰胺制备所需5-亚甲基噁唑啉的合成路线中,需要使用昂贵的强碱如氢化钠或氨基钠。这些碱需要使用严格的无水条件并且难于处理。此外,从炔基酰胺制得的5-亚甲基噁唑啉的产率很低,很不经济。其它公开的从取代的炔基酰胺制备所需5-亚甲基噁唑啉的合成路线涉及将酰胺用银离子在N,N-二甲基甲酰胺中处理。这种方法使用了昂贵且对环境有毒害的催化剂和难以处理的溶剂,产生了大量含有机物的废水。在公开的路线中,还有的使用水溶性溶剂来制备5-亚甲基噁唑啉,但由于这些溶剂难以有效地回收,导致该方法成本较高。
当通过已知的常用方法,例如使用氯气或N-氯代琥珀酰亚胺作为氯化试剂从得到的5-亚甲基噁唑啉来随后制备α-氯酮时,由于缺乏一氯代的选择性,从而也存在着问题;将5-氯代亚甲基噁唑啉水解后,除所需的一氯代酮外,通常还同时形成欠氯化的和过氯化的酮。此外,使用氯气有危险并且会损耗设备,这是本领域技术人员熟知的。
我们发现了两种从取代的炔基酰胺形成5-亚甲基噁唑啉的简便路线。第一种路线仅需在有机溶剂和相转移剂(PTA)的存在下,使用廉价的碱如氢氧化钠和碳酸钠的水溶液。第二种路线仅需在有机溶剂的存在下使用廉价的有机或无机酸如发烟硫酸、有机磺酸或三卤乙酸。此外,我们还发现了一种新的氯化试剂-三氯异氰尿酸(TCIA),该试剂可选择性地氯化5-亚甲基噁唑啉而得到一氯代的中间体,该中间体在酸催化水解后,以高产率选择性地生成所需的α-一氯代酮。TCIA是一种高熔点、易处理的固体,能够以极精确的量使用以避免所需物质的欠氯化或过氯化。尽管TCIA是一种已知的、用于游泳池水氯化和饮用水消毒的廉价并且可购买到的化合物,但以前却从未公开过可将其用作5-亚甲基噁唑啉的方便的、选择性的氯化试剂。本发明的另一特点提供选择性形成α,α-二氯代酮的方便方法,所述α,α-二氯代酮也可用作抗真菌剂。
WO 95/19351公开了在碱的存在下使炔基酰胺环化形成芳基-5-亚甲基噁唑衍生物的方法。但仅例举了使用大量强碱进行环化的情况。此外,并未建议使用相转移剂来改良环化反应。也没有建议将酸用于环化反应。Yih等在Weed Science,18,604-607(1970)和J.Agr.Food Chem.,19,314-317(1971)中公开了使用酸、碱或银离子,在含水醇溶液中从取代的炔基酰胺形成芳基-5-亚甲基噁唑啉并随后将其水解生成不含α-氯基团的酮。US 4822902和5304572公开了用氯气处理炔基酰胺来制备5-(氯亚甲基)噁唑啉。但是,并未公开或建议使用TCIA作为氯化试剂。这些参考文献,无论是单独的或是其组合的形式,均为建议本发明的方法。
本发明的一个实施方案提供制备可用作抗真菌剂的α-氯酮的简便方法,该方法包括以下步骤:第一步,将取代的炔基酰胺用弱碱水溶液在有机溶剂和相转移催化剂的存在下环化形成5-亚甲基噁唑啉;第二步,在溶剂中将5-亚甲基噁唑啉用三氯异氰尿酸氯化生成氯化的噁唑啉中间体;随后,在第三步中将氯化的噁唑啉中间体用酸水溶液水解生成所需的一氯代酮。该酮一般通过结晶-过滤的方法来分离。
具体地讲,该实施方案提供制备式(I)所示的α-氯酮化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(i)在有机溶剂和相转移催化剂(PTA)的存在下,将式(II)所示的炔基酰胺用弱碱水溶液环化形成式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉,
(ii)在溶剂中将式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉用三氯异氰尿酸氯化生成式(IV)所示的氯代噁唑啉中间体;
和
其中
Z是烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基或亚苯基,
R是氢原子或烷基,并且
R1和R2彼此独立地是烷基或取代的烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环状结构。
在该实施方案的优选方式中,
Z是(C1-C8)烷基、苯基或被至多3个彼此独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基组成的组的取代基取代的苯基、2-萘基、3-吡啶基和1,4-亚苯基,
R是氢原子或(C1-C4)烷基,并且
R1和R2彼此独立地是(C1-C4)烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
在该实施方案更优选的方式中,
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2,6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3,5-二卤代苯基、3,5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3,5-二卤代苯基、4-氰基-3,5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3,5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1,4-亚苯基,
R是氢原子、甲基或乙基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基环。
在该实施方案极为优选的方式中,
Z是4-氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯-4-甲基苯基、4-硝基苯基、1,4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基,
R是氢原子,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
本发明的第二个实施方案提供了制备可用作抗真菌剂的α-氯酮的简便方法,该方法包括以下步骤:第一步,在有机溶剂存在下用酸将取代的炔基酰胺于无水条件下环化形成5-亚甲基噁唑啉;第二步,在溶剂中将5-亚甲基噁唑啉用三氯异氰尿酸氯化生成氯化的噁唑啉中间体;随后,在第三步中将氯化的噁唑啉中间体用酸水溶液水解生成所需的一氯代酮。该酮一般通过结晶-过滤的方法来分离。
具体地讲,该实施方案提供了制备式(I)所示的α-氯酮化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(ii)在溶剂中将式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉用三氯异氰尿酸氯化生成式(IV)所示的氯代噁唑啉中间体:
和
其中
Z是烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基或亚苯基,
R是氢原子或烷基,并且
R1和R2彼此独立地是烷基或取代的烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环状结构。
在该实施方案的优选方式中,
Z是(C1-C8)烷基、苯基或被至多3个彼此独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基组成的组的取代基取代的苯基、2-萘基、3-吡啶基和1,4-亚苯基,
R是氢原子或(C1-C4)烷基,并且
R1和R2彼此独立地是(C1-C4)烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
在该实施方案更优选的方式中,
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2,6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3,5-二卤代苯基、3,5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3,5-二卤代苯基、4-氰基-3,5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3,5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1,4-亚苯基,
R是氢原子、甲基或乙基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基环。
在该实施方案极为优选的方式中,
Z是4-氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯-4-甲基苯基、4-硝基苯基、1,4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基,
R是氢原子,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
在本发明的两个实施方案中,优选增加步骤(ii)中TCIA的用量以形成5-(二氯亚甲基)噁唑啉,该5-(二氯亚甲基)噁唑啉可被随后水解成可用作抗真菌剂的α,α-二氯代酮。具体地讲,本发明的这个特点提供了制备式(IA)所示的α,α-二氯代酮化合物的方法,该方法包括以下步骤:
和
(iii)将式(IVA)所示的二氯代噁唑啉中间体用酸水溶液水解生成式(IA)所示的所需二氯代酮
其中
Z是烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基或亚苯基,并且
R1和R2彼此独立地是烷基或取代的烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环状结构。
在该特点的优选方式中,
Z是(C1-C8)烷基、苯基或被至多3个彼此独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基组成的组的取代基取代的苯基、2-萘基、3-吡啶基和1,4-亚苯基,并且
R1和R2彼此独立地是(C1-C4)烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
在该特点更优选的方式中,
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2,6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3,5-二卤代苯基、3,5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3,5-二卤代苯基、4-氰基-3,5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3,5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1,4-亚苯基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基环。
在该特点极为优选的方式中,
Z是4-氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯-4-甲基苯基、4-硝基苯基、1,4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
在本发明中,烷基指(C1-C8)直链或(C3-C8)支链烷基,包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异辛基等。取代的烷基指被一个或多个选自由烷氧基、卤素、烷硫基和氰基组成的组的取代基取代的烷基。
烷氧基指与氧原子连接的(C1-C4)直链或(C3-C4)支链烷基,例如甲氧基、乙氧基、异丁氧基等。
烷硫基指与硫原子连接的(C1-C4)直链或(C3-C4)支链烷基,例如甲硫基、正丙硫基、仲丁硫基等。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基指苯基、萘基或被1-3个彼此独立地选自由卤素、烷基、炔基、烷氧基、硝基或氰基组成的组的取代基取代的苯基或萘基。其例子包括(但不限于)苯基、2-萘基、4-硝基苯基、4-氯苯基、3,5-二甲基苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氯-4-甲基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二溴苯基、3-氯-4-乙基-5-氟苯基、3,5-二氯-4-氰基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基、3,5-二氟-4-炔丙基苯基、3,5-二溴-4-甲基苯基等。
炔基指(C2-C6)炔基,例如乙炔基、炔丙基、2-己炔基等。
杂芳基指可以含有一个氧原子、一个硫原子、1-3个氮原子、一个氧原子和1或2个氮原子或一个硫原子和1或2个氮原子的5元芳环;或含有1、2或3个氮原子的6元芳环;或被至多2个选自由卤素、烷基、卤代烷基或氰基组成的组中的取代基取代的杂芳基。其例子包括(但不限于)2-呋喃基、2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基、2-噁唑基、2-咪唑基、1,2,4-三唑基-1-基、2-咪唑基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哒嗪基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、4-氯-3-吡啶基等。
亚苯基指1,4-亚苯基。
尽管全文所给出的均是式(IV)化合物的具体异构体,但应当理解式(IV)实际上表示顺式和反式异构体形式的混合物。
在本发明的第一个实施方案中,从炔基酰胺形成5-亚甲基噁唑啉的环化步骤(i)是采用弱碱水溶液在相转移催化剂的存在下进行的。尽管需要相转移催化剂(PTA),但对所用PTA的选择并不严格,它们可以是非离子、阳离子或两性的。PTA的例子包括(但不限于)烷基苯氧基聚乙氧基乙醇、季铵盐卤化物如四丁基溴化铵、苄基三丁基氯化铵或以Aliquat336为商品名出售的三辛酰甲基氯化铵、季鏻盐卤化物如(C16-C18)烷基三丁基溴化鏻如鲸蜡基三丁基溴化鏻。PTA的用量也不非常严格,但通常在约0.1%-约25%(重量)的范围内,优选从约0.1%-约10%(重量)(以炔基酰胺原料计)。反应温度通常从约25℃至所用溶剂/水体系的沸点。优选的条件为反应温度为至少50℃至所用溶剂/水体系的沸点。压力并不重要,为了方便,反应通常在大气压力下进行。反应时间取决于所用的温度、原料炔基酰胺的取代形式、所用的溶剂、碱和PTA的性质、反应器的大小和形状。然而,反应一般在24小时或更短的时间内完成,通常为10小时或更短。
大部分常用的碱水溶液均可用于从炔基酰胺形成噁唑啉。也可以使用碱性离子交换树脂。优选的碱是氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)或它们的混合物、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸钾(KCO3)或它们的混合物、碳酸氢钠(NaHCO3)和碳酸氢钾(KHCO3)或它们的混合物。更优选NaOH、KOH、NaHCO3和Na2CO3。极优选NaOH。该反应可使用各种溶剂。所述溶剂可以是非极性的,例如脂肪烃(如庚烷和异辛烷)或芳香烃(如甲苯和二甲苯),或是极性的,例如醚。通常,氢氧化物类型的碱最好在非极性溶剂中使用以避免副反应。碳酸氢盐和碳酸盐类型的碱和哪种类型的溶剂一起使用都行,但通常与极性类型的溶剂一起使用较好。碱的用量通常为至少0.05当量/当量炔基酰胺。优选的量为至少0.1当量碱。更优选的量为至少0.25当量碱。
在第一种实施方案之步骤(i)的一般代表性反应方法中,将炔基酰胺、溶剂、碱和相转移剂加在一起,并加热回流直至气相色谱(GC)分析检测不到原料。冷却后,弃去下层的含水层,将有机溶液用盐水洗涤、用干燥剂干燥、并过滤。如需要,可将滤液进一步用脱色炭处理并过滤。将溶液浓缩,除去大部分溶剂并将得到的透明油状物真空蒸馏,得到5-亚甲基噁唑啉。
在本发明的第二种实施方案中,从炔基酰胺形成5-亚甲基噁唑啉的环化步骤(i)是采用酸、优选无水酸在有机溶剂的存在下进行的。所述酸可以是无机或有机酸。所述酸的例子包括(但不限于)发烟硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和三氯乙酸。优选的酸是甲磺酸和三氯乙酸。更优选的酸是甲磺酸。酸的用量可以改变,但通常使用约5%-约200%(摩尔)的量(以取代的酰胺原料计)。优选的量为约5%-约100%(摩尔)。更优选的量为约5%-约20%(摩尔)。所用溶剂可以是极性溶剂也可以是非极性溶剂,并优选是无水的。极性溶剂的例子包括(但不限于)酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯、醚如甲基叔丁基醚、以及腈如乙腈。非极性溶剂的例子包括(但不限于)脂肪烃如庚烷、芳香烃如甲苯、以及卤代芳烃如氯苯。优选的溶剂是乙酸丁酯、氯苯和庚烷。反应温度通常从约20℃到所用溶剂系统的回流温度。优选的温度从约25℃到约130℃。更优选的温度从约80℃的约120℃。压力并不重要,但为了方便,反应通常在大气压力下进行。反应时间取决于所用的温度、原料炔基酰胺的取代形式、所用的溶剂、酸的性质、反应器的大小和形状。然而,反应一般在约2小时到约5天的时间内完成,通常为3天或更短。
在第二种实施方案之步骤(i)的一般代表性反应方法中,将原料酰胺加入反应溶剂中,随后加入催化剂。然后将反应液升至一定的温度并搅拌至反应结束,冷却至室温并用饱和碳酸氢钠终止反应。分层,萃取水层,合并有机层,干燥,过滤并蒸发至干,得到所需产物。
在本发明的两种实施方案中,使用TCIA氯化5-亚甲基噁唑啉的步骤(ii)可以在从约-30℃至约100℃的温度下进行。优选的氯化温度为约0℃至70℃。为了能够得到最佳的氯化选择性,更优选约50℃或更低的温度。尤为优选从0℃至30℃的温度。该反应不受压力的影响,但为了方便,反应通常在大气压力下进行。试剂的化学计量极为重要。如果每当量5-亚甲基噁唑啉使用低于0.333当量的TCIA,一些5-亚甲基噁唑啉原料将不发生反应。如果用量高于0.333当量,将形成过氯化中间体,从而在水解后会有二氯代酮形成。然而,如前所述,本发明的另一特点在于在噁唑啉的亚甲基未被烷基取代的情况下,当使用≥0.667当量的TCIA时,可以方便地形成5-(二氯亚甲基)噁唑啉并随后在步骤(iii)中形成α,α-二氯代酮。氯化反应的时间可以从约5分钟至约1小时,取决于所用反应器的大小和类型以及所用的溶剂。氯化溶剂通常为极性溶剂,例如(但不限于)醚、酯或酮,例如乙酸乙酯、乙酸丁酯和甲基叔丁基醚。优选的溶剂是乙酸乙酯或乙酸丁酯。当与可混溶的极性溶剂混合或当加热至约40℃的温度时,也可以使用非极性溶剂如芳香烃,例如甲苯,或脂肪烃,例如庚烷和异辛烷。当氯化反应进行到所需阶段后,可通过过滤和/或用常用的碱如碳酸钠、氢氧化钠等洗涤来除去氰尿酸副产物。然后将所得含有5-氯亚甲基噁唑啉的溶液进行水解步骤(iii)。
在水解步骤(iii)中,需要约50℃或更高的温度。优选水解在约50℃至100℃下进行。更优选所用的温度为约50℃至80℃。既可以使用含水酸,也可以使用不含水酸与水的混合物。常用的酸是,例如但不限于,盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或甲苯磺酸。优选盐酸或硫酸水溶液。也可以使用酸性离子交换树脂。当使用盐酸或硫酸时,通常另外加入水以促进水解。优选每当量5-氯亚甲基噁唑啉使用约0.05-0.5当量的含水酸。更优选每当量5-氯亚甲基噁唑啉使用约0.1-0.25当量的盐酸。水解步骤通常需要约3至约24小时,该时间取决于Z基团的性质、所用温度及反应器的大小和性质。压力并不重要,但为了方便,反应通常在大气压力下进行。
在两种实施方案之步骤(ii)和(iii)的一般代表性反应方法中,将噁唑啉和溶剂混合并用冰浴将得到的溶液冷却至0-5℃。逐渐加入TCIA,如果可能,将反应温度保持在30℃以下。加入TCIA后,立即将形成的浆液升至室温并搅拌直至气相色谱(GC)分析表明反应结束。过滤除去氰尿酸副产物,然后将溶液用适宜的碱如碳酸氢钠或氢氧化钠溶液洗涤以除去所有的氰尿酸。将含有5-氯亚甲基噁唑啉的溶液倒回烧瓶中并加热至60℃。加入浓盐酸和水并将溶液搅拌至水解结束。将反应混合物冷却至室温,所需的α-氯酮在冷却时形成结晶。将得到的固体过滤,洗涤并干燥得到产物。浓缩并冷却滤液通常可以得到第二批产物。
提供以下实施例、表和实验方法是为了向实践者提供指导,而并非想要对权利要求所定义的本发明的范围进行限定。
表I:实施例B1至B14在相转移剂(PTA)的存在下,经碱催化从炔基酰胺形成5-亚甲基噁
向装有磁力搅拌棒、加热罩和回流冷凝器的圆底烧瓶中加入N-(3-甲基丁炔-3-基)-苯甲酰胺(25.00g,133.5mmol)、200mL甲苯、27mL0.5N氢氧化钠水溶液和2.00g(4.95mmol,3.7mol%)Aliquat366。将形成的混合物加热回流3小时,此时气相色谱(GC)分析检测不到起始原料。冷却后,将混合物转移至分液漏斗中。弃去下层的含水层。将有机溶液用盐水洗涤,硫酸镁干燥并过滤。将滤液用2.0g脱色炭处理并再次过滤。将溶液用旋转蒸发仪浓缩得到26.41g澄清油状物。将该产物真空蒸馏(70-75℃,0.6mmHg)得到23.65g(95%产率)无色澄清液体。气相色谱分析表明该物质是单一成分4,4-二甲基-5-亚甲基-2-苯基噁唑啉:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=6.7Hz,2H),7.50-7.35(m,3H),4.73(d,J=2.8Hz,1H),4.23(d,J=2.8Hz,1H),1.45(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,159.8,131.6,128.4,126.0,126.95,82.3,69.0,29.7。实施例B2:4,4-二甲基-5-亚甲基-2-苯基噁唑啉的制备
按照与实施例1相似的方法,用甲基叔丁基醚代替甲苯,反应时间为4小时,以98%的产率得到4,4-二甲基-5-亚甲基-2-苯基噁唑啉。实施例B3:4,4-二甲基-5-亚甲基-2-苯基噁唑啉的制备
按照与实施例1相似的方法,用氯苯代替甲苯,反应时间为2.5小时,以92%的产率得到4,4-二甲基-5-亚甲基-2-苯基噁唑啉。实施例B4:2-(3,5-二甲基苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉的制备
向装有磁力搅拌棒、加热罩和回流冷凝器的圆底烧瓶中加入N-(3-甲基丁炔-3-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(25.00g,116.1mmol)、200mL甲苯、50mL 0.5N氢氧化钠水溶液和1.74g(4.31mmol,3.7mol%)Aliquat366。将形成的混合物加热回流1.5小时。冷却后,将混合物转移至分液漏斗中。弃去下层的含水层。将有机溶液用盐水洗涤,硫酸镁干燥并过滤。将溶液用旋转蒸发仪浓缩,得到无色澄清油状物,将该油状物蒸馏得到24.43g(98%产率)无色液体状2-(3,5-二甲基苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,2H),7.09(s,1H),4.73(d,J=3.2Hz,1H),4.22(d,J=3.2Hz,1H),2.30(s,6H),1.44(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,160.1,138.1,133.3,126.7,125.8,82.1,68.9,29.8,21.1。实施例B5:2-(3,5-二甲基苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用异辛烷作为溶剂,用2.95g十六烷基三丁基溴化鏻作为相转移催化剂,反应时间为2小时,以98%的产率得到2-(3,5-二甲基苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉。
实施例B6:2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲基噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用异辛烷作为溶剂,用2.84g十八烷
基三丁基溴化鏻作为相转移催化剂,反应时间为1.5小时,以97%的产
率得到2-(4-氯苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲基噁唑啉:bp(95℃,0.6mm);
mp 55-57℃; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),4.80(d,J=2.4Hz,1H),4.19(d,J=2.4Hz,1H),1.86(dt,J=20.8,7.5Hz,1H),1.60(dt,J=20.8,7.5Hz,1H),1.42(s,3H),0.80(t,J=7.5Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,159.0,137.8,129.4,128.7,125.4,83.1,72.9,35.0,28.6,8.3。
实施例B7:2-(2,6-二氟苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用异辛烷作为溶剂,用2.26g
Aliquat366作为相转移催化剂,反应时间为1.25小时,以95%的产率
得到2-(2,6-二氟苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉:bp(80℃,1.0mm);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(tt,J=8.0,6.0Hz,1H),6.98(t,J=8.0Hz,2H),4.74(d,J=3.2Hz,1H),4.30(d,J=3.2Hz,1H),1.45(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,161.2(dd,J=256.7,5.7Hz),152.6,132.8(t,J=10.3Hz),112.0(d,J=20.0Hz),106.7(t,J=17.1Hz),83.0,69.4,29.6。
实施例B8:2-(2,6-二氟苯基)-5-亚甲基-4,4-(1,5-亚戊基)噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用甲苯作为溶剂,用2.41g十六烷基
三丁基溴化鏻作为相转移催化剂,反应时间为6小时,以96%的产率得
到2-(2,6-二氟苯基)-5-亚甲基-4,4-(1,5-亚戊基)噁唑啉:bp(110-112℃,
0.5mm);mp 43-46℃; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(tt,J=8.4,6.0Hz,1H),6.94(t,J=8.8Hz,2H),4.72(d,J=3.2Hz,1H),4.26(d,J=3.2Hz,1H),2.0-1.3(m,10H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,161.2(dd,J=256.3,6.0Hz),151.9,132.6(t,J=10.3Hz),111.9(dd,J=20.2,5.4Hz),107.2(t,J=18.3Hz),83.2,72.6,39.3,25.6,22.2。
实施例B9:2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲基噁唑啉的
制备
按照与实施例4相似的方法,用庚烷作为溶剂,用1.08g Aliquat366
作为相转移催化剂并使用10.2g碳酸钠的80ml水溶液,反应时间为1.5
小时,以87%的产率得到2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲
基噁唑啉:bp(128℃,1.0mm);
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.1,156.5,137.6,135.0,126.5,126.0,83.9,72.7,34.0,28.0,17.4,8.1。
实施例B10:2-(4-硝基苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用异辛烷作为溶剂,用2.25g
Aliquat366作为相转移催化剂,反应时间为1.25小时,以90%的产率
得到2-(4-硝基苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉。将粗产物用己烷重结
晶,得到22.61g浅橙色固体:mp 91-94℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.8Hz,2H),8.16(d,J=8.8Hz,2H),4.80(d,J=3.2Hz,1H),4.33(d,J=3.2Hz,1H),1.48(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,158.1,149.6,132.8,129.1,123.6,83.5,69.7,29.6。
实施例B11:1,4-二(4,4-二乙基-5-亚甲基噁唑啉-2-基)苯的制备
按照与实施例4相似的方法,用甲苯作为溶剂,用2.00g Aliquat366
作为相转移催化剂并使用50ml 1N NaOH溶液,反应时间为2小时,以
87%的产率得到1,4-二(4,4-二乙基-5-亚甲基噁唑啉-2-基)苯。将粗产物用
己烷重结晶,得到21.81g白色固体:mp 143-144℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,4H),4.90(d,J=3.2Hz,2H),4.17(d,J=3.2Hz,2H),1.92(dt,J=21.2,7.4Hz,4H),1.58(dt,J=21.2,7.4Hz,4H),8.81(t,J=7.4Hz,12H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,159.5,129.6,128.2,83.6,77.2,34.0,8.1。
实施例B12:4,4-二甲基-5-亚甲基-2-(2-萘基)-噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用甲苯作为溶剂,用1.00g Aliquat366
作为相转移催化剂并使用50ml 1N NaOH溶液,反应时间为1.5小时,
以95%的产率得到4,4-二甲基-5-亚甲基-2-(2-萘基)-噁唑啉:bp(132-137
℃,0.5mm); 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.04(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.84(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.75(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),4.78(d,J=2.8Hz,1H),4.25(d,J=2.8Hz,1H),1.48(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,159.9,134.7,132.6,128.8,128.7,128.2,127.7,127.6,126.5,124.3,124.1,82.3,69.1,29.8。
实施例B13:4,4-二甲基-5-亚甲基-2-(3-吡啶基)-噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用异辛烷作为溶剂,用2.00g硬脂基
三丁基溴化鏻作为相转移催化剂并使用50ml 0.5N NaOH溶液,反应时
间为1小时,以96%的产率得到4,4-二甲基-5-亚甲基-2-(3-吡啶基)-噁唑
啉:bp80-87℃(0.6mm);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,152.0,148.0,135.2,123.4,86.8,69.7,48.2,29.0。
实施例B14:2-(3-庚基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉的制备
按照与实施例4相似的方法,用庚烷作为溶剂,用4.81g Aliquat366
作为相转移催化剂并用KOH代替NaOH,反应时间为2小时,以98%
的产率得到2-(3-庚基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉:bp(62℃,1.0mm);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,165.8,81.4,68.1,41.0,31.8,29.8,29.5,25.4,22.6,14.0,11.7.
对比实施例:不存在PTA的碱催化环化反应
本发明是在PTA的存在下用碱从取代的酰胺形成5-亚甲基噁唑
啉,为了进一步说明本发明的用途,在不存在PTA的条件下进行如下
对比实施例。
对比实施例B-1
当按照与实施例B4类似的方法但不存在任何相转移催化剂的条件
下进行实验时,使用庚烷作为溶剂并且反应时间为8小时,仅得到
21%(产率)的2-(3,5-二甲基苯基)-4,4-二甲基-5-亚甲基噁唑啉。余下的
79%的回收物质由未反应的N-(3-甲基丁炔-3-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺组
成。
对比实施例B-2
当按照与实施例B4类似的方法,用甲苯作为溶剂但在不存在任何
相转移催化剂的条件下进行实验时,反应8小时后仅回收得到未变化的
N-(3-甲基丁炔-3-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺。
对于表II中所列的全部实施例A1-A18,均使用如下酸催化的从取
代的酰胺形成5-亚甲基噁唑啉的方法:
向2g氨基炔在10mL溶剂中形成的溶液中加入5-200%(摩尔)的酸催化剂。然后将混合物加热至所需温度。使用无水的原料。将反应液搅拌直至GC分析表明原料已消耗掉或反应不再消耗原料。将反应液冷却至室温,用15mL饱和的碳酸氢钠水溶液终止反应并分离液层。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取,合并有机层,用硫酸钠干燥,过滤并真空蒸发至干以得到所需产物,产物产率如表II所示。通过1H NMR波谱与已知标准物比较来对产物进行鉴定。
表II:实施例A1至A18(下一页)
酸催化从炔基酰胺形成5-亚甲基噁唑啉
实施例C1-C11说明从5-亚甲基噁唑啉制备所需α-一氯代酮所用的实验条件,所述5-亚甲基噁唑啉是通过将取代的酰胺原料在PTA存在下的碱催化环化反应或使用TCIA并随后用酸水溶液水解的酸催化的环化反应制备的。
表II:酸催化从炔基酰胺形成5-亚甲基噁唑啉
实施例A | Z | R1 | R2 | 酸量(mol%) | 溶剂 | 反应时间 | 反应温度 | 重量收率 | 产物% | 酮% | 酰胺% |
1 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | 对甲苯磺酸(5%) | 乙酸乙酯 | 6小时 | 回流 | 90%(通过GC测定) | 72 | 18.8 | 0 |
2 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | CH3CO2H(150%) | 乙酸丁酯 | 3天 | 回流 | 87%(通过GC测定) | 71 | 0 | 16 |
3 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | F3CCO2H(5%) | 乙酸丁酯 | 2天 | 20℃-回流 | 92.4%(通过GC测定) | 81 | 5 | 7 |
4 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | 发烟硫酸(5%) | 乙酸丁酯 | 6小时 | 20-25℃ | 90.6%(通过GC测定) | 70 | 6.6 | 14 |
5 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | CH3SO3H(5%) | 乙酸丁酯 | 5小时 | 回流 | 93%(通过GC测定) | 71 | 22 | 0 |
6 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | CH3SO3H(5%) | 乙酸丁酯(a) | 2天 | 回流 | 80%(通过GC测定) | 67 | 13 | 0 |
7 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | CH3SO3H(5%) | 乙酸丁酯(b) | 5小时 | 回流 | 92.8%(通过GC测定) | 89 | 3.8 | 0 |
8 | 3,5-二氯-4-甲基苯基 | CH3 | C2H5 | 对甲苯磺酸(5%) | 乙酸丁酯/乙酸酐(2∶1) | 2天 | 回流 | 90.5%(通过GC测定) | 87 | 3.5 | 0 |
9 | 4-硝基苯基 | CH3 | CH3 | CH3SO3H(10%) | 乙酸丁酯 | 15-18小时 | 80℃ | 92%(分离得到) | 88 | 9.2 | 0 |
10 | 4-硝基苯基 | CH3 | CH3 | CH3SO3H(5%) | 庚烷 | 3小时 | 90℃ | 95.6%(分离得到) | 99.3 | 0.7 | 0 |
11 | 4-硝基苯基 | CH3 | CH3 | CH3SO3H(5%) | 乙腈 | 2天 | 回流 | 99.7%(通过GC测定) | 81 | 17 | 1.7 |
12 | 4-硝基苯基 | CH3 | CH3 | CH3SO3H(5%) | 甲苯 | 3小时 | 回流 | 91.6%(分离得到) | 98 | 2 | 0 |
13 | 4-硝基苯基 | CH3 | CH3 | CH3SO3H(5%) | 氯苯 | 2小时 | 90℃ | 83%(分离得到) | 100 | 0 | 0 |
14 | 4-硝基苯基 | CH3 | CH3 | Cl3CCO2H(2当量) | 乙酸丁酯 | 4小时 | 90℃ | 99%(分离得到) | 89 | 9 | 0 |
15 | 2-庚基 | CH3 | CH3 | Cl3CCO2H(200%) | 庚烷 | 4小时 | 回流 | 90%(分离得到) | 100 | 0 | 0 |
16 | 2-庚基 | CH3 | CH3 | CH3SO3H(5%) | 庚烷 | 3小时 | 回流 | 93.5%(分离得到) | 98.8 | 0 | 1 |
17 | 3,5-二甲基苯基 | CH3 | CH3 | CH3SO3H(5%) | 庚烷 | 2小时 | 85-90℃ | 94.8%(分离得到) | 100 | 0 | 0 |
18 | 2,6-二氟苯基 | CH3 | CH3 | Cl3CCO2H(100%) | 叔丁基甲基醚 | 5天 | 50℃ | 97%(分离得到) | 94.3 | 5.7 | 0 |
(a)在反应开始时加入2当量乙酸丁酯。
(b)在反应开始时加入0.5当量乙酸酐。实施例C1:N-(1-氯-3-甲基-2-氧代丁-3-基)-4-硝基苯甲酰胺
用冰浴将4,4-二甲基-5-亚甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉(10.0g,43.1mmol)的乙酸乙酯(35mL)溶液冷却至5℃。15分钟内分数次加入三氯异氰尿酸(3.33g,14.3mmol),以保持反应温度低于40℃。加料结束后,将反应混合物冷却至20℃,撤走冰浴。通过GC分析监测反应原料的消失。1.5小时后,再次加入0.25g(1.07mmol)氯化试剂以使氯化完全。反应结束后,将混合物过滤。将滤液用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将滤液转移至圆底烧瓶中并加热至60℃;加入盐酸(0.85g 37%的溶液)和水(2.8mL)。将反应混合物在60℃搅拌5小时,然后冷却至室温。将得到的浆液在冰箱中放置过夜。将混合物过滤,固体用冷的滤液溶液冲洗。通过减压蒸发将滤液浓缩至原体积的约一半。逐渐加入己烷直至溶液浑浊;将烧瓶在冰箱中于8℃下冷藏过夜,然后过滤浆液得到第2批晶体。将两批产物在60℃下真空干燥,得到白色固体状N-(1-氯-3-甲基-2-氧代丁-3-基)-4-硝基苯甲酰胺(10.78g,88%),(mp 181-182℃)。
按照基本相同的步骤,制得表III所示的实施例C2-C11的化合物。
表III:从5-亚甲基噁唑啉和TCIA,随后水解制备α-氯酮
567891011 | 2,6-二氟苯基3.5-二氯-4-甲基苯基苯基1-乙基苯基2-萘基3-吡啶基1,4-亚苯基 | -(CH2)5- | 74877458608560 | 171-172157-158154-15558-60151-152128(分解)193-196 | |
CH2CH3CH3CH3CH3CH3CH2CH3 | CH3CH3CH3CH3CH3CH2CH3 |
为了进一步说明本发明使用TCIA作为5-亚甲基噁唑啉的氯化试剂的优点,使用其它常规氯化试剂进行以下对比实施例。对比实施例C-1:使用氯气
将2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲基噁唑啉(20.0g,70.4mmol)的甲醇(100mL)溶液冷却至0℃。向溶液中通入氯气;通过气相色谱监测反应(1)。原料消失后停止通入氯气(1.5小时)。向溶液中通入氮气以除去任何残余的氯气,然后将溶液加热至50℃。加入水(20ml),搅拌反应液至水解完全。将反应混合物冷却至室温,过滤浆液。将湿的滤饼用冷的10%水的甲醇溶液洗涤,然后在真空烘箱内干燥,得到15.89g白色固体。该产物含有71%N-(1-氯-3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3,5-二氯-4-甲基苯甲酰胺、16%N-(1,1-二氯-3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3,5-二氯-4-甲基苯甲酰胺和0.8%N-(3-甲基-2-氧代戊-3-基)-3,5-二氯-4-甲基苯甲酰胺。估计所需一氯代酮的产率为48%。(与实施例C6相比)。
(1)注意:氯气和甲醇的混合物可形成易爆、对撞击敏感的次氯酸甲酯。对比实施例C-2:使用N-氯代琥珀酰亚胺
将2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基-5-亚甲基噁唑啉(5.0g,17.6mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液用N-氯代琥珀酰亚胺(2.35g,17.6mmol)处理。将溶液在室温下搅拌70小时。反应混合物含有50%未反应的原料和50%所需5-氯亚甲基-2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4-乙基-4-甲基噁唑啉。(与实施例C6相比)。
应当理解,可以对本发明进行改变和修改而不超出所附权利要求所定义的本发明的实质和范围。
Claims (39)
3.根据权利要求1或2的方法,其中:
Z是(C1-C8)烷基、苯基或被至多3个彼此独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基组成的组中的取代基取代的苯基、2-萘基、3-吡啶基和1,4-亚苯基,
R是氢原子或(C1-C4)烷基,并且
R1和R2彼此独立地是(C1-C4)烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
4.根据权利要求3的方法,其中:
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2,6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3,5-二卤代苯基、3,5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3,5-二卤代苯基、4-氰基-3,5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3,5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1,4-亚苯基,
R是氢原子、甲基或乙基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基环。
5.根据权利要求4的方法,其中:
Z是4-氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯-4-甲基苯基、4-硝基苯基、1,4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基,
R是氢原子,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
6.根据权利要求1的方法,其中步骤(i)中的相转移催化剂的性质是非离子、阳离子、阴离子或两性的。
7.根据权利要求6的方法,其中的相转移催化剂选自由烷基苯氧基聚乙氧基乙醇、季铵盐卤化物和季鏻盐卤化物组成的组。
8.根据权利要求1的方法,其中步骤(i)中的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾或其混合物、碳酸钠和碳酸钾或其混合物、碳酸氢钠和碳酸氢钾或其混合物、以及碱性离子交换树脂。
9.根据权利要求8的方法,其中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠。
10.根据权利要求8的方法,其中,对于每当量炔基酰胺,碱的用量是至少0.05当量。
11.根据权利要求1的方法,其中步骤(i)中所用的溶剂是脂肪烃、芳香烃、酯、醚或酮。
12.根据权利要求2的方法,其中步骤(i)中所用的酸是无机酸或有机酸。
13.根据权利要求12的方法,其中的酸是发烟硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或三氯乙酸。
14.根据权利要求12的方法,其中,以取代的酰胺计,酸的用量为5%-200%(摩尔)。
15.根据权利要求2的方法,其中步骤(i)中所用的溶剂是酯、醚、腈、脂肪烃、芳香烃或卤代芳烃。
16.根据权利要求12的方法,其中的酸是无水的。
17.根据权利要求15的方法,其中的溶剂是无水的。
18.三氯异氰尿酸用作氯化试剂的用途,以从5-亚甲基噁唑啉制备5-(氯亚甲基)噁唑啉或5,5-(二氯亚甲基)噁唑啉。
19.根据权利要求18所述的三氯异氰尿酸的用途,其中的产物是5-(氯亚甲基)噁唑啉。
20.根据权利要求1或2的方法,其中5-亚甲基噁唑啉的氯化步骤(ii)在-30℃至100℃的温度下进行。
21.根据权利要求20的方法,其中的温度为0℃至70℃。
22.根据权利要求1或2的方法,其中氯化步骤(ii)中的溶剂是极性溶剂、可混溶的极性溶剂和非极性溶剂的掺合物、或极性溶剂和非极性溶剂在约40℃下的混合物。
23.根据权利要求22的方法,其中的极性溶剂是醚、酯或酮,非极性溶剂是芳香烃或脂肪烃。
24.根据权利要求23的方法,其中的溶剂是乙酸乙酯或乙酸丁酯。
25.根据权利要求24的方法,其中水解步骤(iii)的温度为50℃或更高。
26.根据权利要求24的方法,其中水解步骤(iii)中所用的酸是含水的或不含水的。
27.根据权利要求26的方法,其中的酸是盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸或酸性离子交换树脂。
28.根据权利要求27的方法,其中的酸是盐酸或硫酸。
29.根据权利要求26的方法,其中,对每当量5-氯亚甲基噁唑啉,使用0.05-0.5当量的酸。
31.式(III)所示的5-亚甲基噁唑啉化合物的制备方法,该方法包括将式(II)所示的炔基酰胺用酸环化,
其中
Z是烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基或亚苯基,
R是氢原子或烷基,并且
R1和R2彼此独立地是烷基或取代的烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环状结构。
33.根据权利要求30、31或32的方法,其中:
Z是(C1-C8)烷基、苯基或被至多3个彼此独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基组成的组中的取代基取代的苯基、2-萘基、3-吡啶基和1,4-亚苯基,
R是氢原子或(C1-C4)烷基,并且
R1和R2彼此独立地是(C1-C4)烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
34.根据权利要求33的方法,其中:
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2,6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3,5-二卤代苯基、3,5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3,5-二卤代苯基、4-氰基-3,5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3,5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1,4-亚苯基,
R是氢原子、甲基或乙基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基环。
35.根据权利要求34的方法,其中:
Z是4-氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯-4-甲基苯基、4-硝基苯基、1,4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基,
R是氢原子,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
37.根据权利要求36的方法,其中:
Z是(C1-C8)烷基、苯基或被至多3个彼此独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基组成的组中的取代基取代的苯基、2-萘基、3-吡啶基和1,4-亚苯基,
R1和R2彼此独立地是(C1-C4)烷基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
38.根据权利要求37的方法,其中:
Z是3-庚基、苯基、4-卤代苯基、2,6-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷基苯基、3,5-二卤代苯基、3,5-二(C1-C4)烷基苯基、4-(C1-C4)烷基-3,5-二卤代苯基、4-氰基-3,5-二卤代苯基、4-(C1-C4)烷氧基-3,5-二卤代苯基、4-硝基苯基、2-萘基、3-吡啶基或1,4-亚苯基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基,或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基环。
39.根据权利要求38的方法,其中:
Z是4-氯苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二氯-4-甲基苯基、4-硝基苯基、1,4-亚苯基、2-萘基、3-吡啶基或3-庚基,并且
R1和R2彼此独立地是甲基或乙基。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |