CN101074208A - 吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚衍生物的制备方法，将说明书所示的式(I)化合物溶入溶剂后，加入催化剂，室温搅拌0.5～2小时；加入说明书所示的式(II)化合物，搅拌反应1～10小时，加水终止反应，经后处理得到说明书所示的式(III)吲哚衍生物。本发明方法制备的吲哚衍生物具有抗癌，抗病毒感染，与抗增生型疾病的功效。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本低廉，产率高，易于纯化，其付产物及废弃物对环境圬染少，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物的制备方法，尤其是吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
具有结构式(III)的化合物的核心结构为吲哚、二氢吲哚、或吲唑。核心结构通过共价键与各种取代基团，如含碳的羟，醛，酸，盐，酮，酯，氨，酰胺，环状基团，苯环，五元环，糖，单环，双环或多环的芳香基团或杂核基团相连接。
目前为止对这类化合物的药用价值缺乏认识，对这类化合物的化学合成尤其是适用于工业化生产的方法也未见报道。
发明内容
本发明提供一种反应条件温和，操作简便，成本低廉的吲哚衍生物的制备方法。
一种吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：将式(I)化合物溶入溶剂后，加入催化剂，室温搅拌0.5～2小时；加入式(II)化合物，搅拌反应1～10小时，加水终止反应，经后处理得到式(III)吲哚衍生物；
式(I)化合物结构式如下：
式(II)化合物结构式如下：
式(III)化合物结构式如下：
在式(I)、式(II)、式(III)中，
Ar为未取代或取代的苯基，所述的取代的苯基带有三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或卤素中的至少一个取代基；
R2、R4、R5、R6、R7各自独立的为氢、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、羧基、三氟甲基、乙酰基、丁基、甲氧基、卤代甲基或氨基；优选氢、羟基、卤素或甲基；
X为氯、溴或碘；
R3为羟甲基、羧基、乙胺基、C1～C4的醛基或C1～C4的酮基；
所述的催化剂为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾；
所述的式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶1～3；优选1∶1.2；
所述的催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1∶1～1.2；
所述的溶剂为乙醚、二恶烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺；优选二甲基亚砜。
将式(I)化合物加入溶剂时，每摩尔式(I)化合物使用溶剂4～10L，优选6L。
加水终止反应时，每摩尔式(I)化合物使用水20～40L，优选30L。
所述的后处理为将反应体系用二氯甲烷萃取、分液，将二氯甲烷相用10％NaCl溶液洗涤后再用无水Na2SO4干燥，滤去Na2SO4减压蒸除二氯甲烷后得到具有式(III)结构的吲哚衍生物。
为了得到纯度更高的式(III)结构的吲哚衍生物可以采用通用的色谱提纯或重结晶方法提纯。
反应体系用二氯甲烷萃取时，每摩尔式(I)化合物使用二氯甲烷10～30L，优选20L。
用10％NaCl溶液洗涤时，每摩尔式(I)化合物使用10％NaCl溶液20～40L，优选30L。
式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基还原即可以得到对应位置为羟基的吲哚衍生物，方法如下：
将式(III)结构的吲哚衍生物制成甲醇或异丙醇悬浮液(通过混合搅拌制得)，少量多次加入还原剂NaBH4或LiAlH4后在室温下搅拌1-2小时，加入丙酮终止反应，经后处理得到带有羟基的吲哚衍生物。式(III)结构的吲哚衍生物与NaBH4或LiAlH4的摩尔比为1∶1～1.5；优选1∶1.3。所述的式(III)结构的吲哚衍生物制成甲醇或异丙醇悬浮液，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物甲醇或异丙醇的用量为8～12L，优选10L。加入丙酮终止反应时，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使用丙酮0.8～1.2L，优选使用丙酮1L。所述的后处理为将反应体系减压浓缩，用乙醚或氯仿溶解残渣，水洗、盐洗(质量含量10％NaCl溶液)后，用无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂得到粗产物。水洗、盐洗时，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使用水10～30L，优选20L；使用盐水10～30L，优选20L。所述的粗产物通过硅胶柱色谱或重结晶提纯。
带有羟基的吲哚衍生物用ESMS分析它的分子离子峰时，羟基常丢失，导至其[M+H]值小于理论计算值。但用气质联用色谱(GCMS)分析它们的四甲基硅烷化产物分子时，可确定分子中羟基的存在。
式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基经氧化即可以得到对应位置为羧基的吲哚衍生物。方法如下：
将式(III)结构的吲哚衍生物溶解于溶剂(一般每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使用溶剂15升)中，加入氧化剂(每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使1.9-2.0摩尔氧化剂)，室温下搅拌反应1～24小时，加入10％双氧水脱色，过滤除去残渣，将滤液减压浓缩至原体积的1/3，用浓度为2M的盐酸酸化析出沉淀物，过滤即得到带有羧基的吲哚衍生物。将沉淀物即带有羧基的吲哚衍生物过滤后可以用乙醇重结晶提纯。所述的溶剂为乙醚、二恶烷、四氢呋喃、、二甲基亚砜、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺，优选丙酮；所述的氧化剂为KMnO4、CrO3或Na2Cr2O7。为了便于催化剂的加入，可以将催化剂预先溶于少量水中(一般19-20摩尔氧化剂溶入5L水中)。
所述的带有羧基的吲哚衍生物也同样可以通过R3为羧基的式(I)化合物与式(II)化合物反应制得。如：
将R3为羧基的式(I)化合物加入丙酮和甲醇的混合溶剂中。在冰浴里加入催化剂搅拌10分钟后，加入式(II)化合物，保持室温反应，TLC跟踪监测反应程度，注入氯仿终止反应。过滤除去滤渣，水洗滤液3次，无水Na2SO4干燥。减压浓缩原液至1/3体积，用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为正己烷/EtOAc或正己烷/EtOAc/Et3N。
每摩尔式(I)化合物使用丙酮4.5L、甲醇1.5L；
每摩尔式(I)化合物使用催化剂5mol；
所述的催化剂为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾；
式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶2；
注入氯仿终止反应时，每摩尔式(I)化合物使用氯仿20L。
通过将式(III)结构的吲哚衍生物的醛基或酮基氧化制备的带有羧基的吲哚衍生物与NaOH、KOH、CaCO3、Na2CO3、MgSO4、Na2HPO4或K2HPO4进行中和反应，可以将带有的羧基吲哚衍生物转化成盐。
所述的中和反应温度0℃～100℃。反应时间1～24小时，反应结束产物用经萃取、过滤分离出来，可以采用层析或重结晶法提纯。
式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为羟甲基、C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基可以与C4～C6糖或维生素等进行缩合反应可以生成酯或醛肟类吲哚衍生物。方法如下：
将式(III)结构的吲哚衍生物，按摩尔比1∶1～1.5，与C4～C6糖类衍生物或维生素衍生物、催化剂混合后进行缩合反应，反应结束产物经萃取、过滤分离得到带有维生素或C4～C6糖取代基的吲哚衍生物；
所述的缩合反应温度0℃～100℃，反应时间1～24小时
所述的催化剂为2，2‘-偶氮二异丁腈、N，N’-二环己基碳二亚胺或4-二甲胺基吡啶。
带有维生素或C4～C6糖酯取代基的吲哚衍生物可以用柱层析分离提纯。
式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基可以与肼类化合物反应，生成腙类吲哚衍生物，反应温度0℃～100℃。反应时间1～24小时，反应结束产物用经萃取、过滤分离出来，可以采用层析或重结晶法提纯。
本发明方法制备的式(III)结构的吲哚衍生物以及带有羟基、羧基的吲哚衍生物具有抗癌，抗病毒感染，与抗增生型疾病的功效。
本发明方法制备吲哚衍生物反应条件温和，操作简便，成本低廉，产率高，易于纯化，其付产物及废弃物对环境圬染少，适用于工业化生产。
具体实施方式
式(III)结构的吲哚衍生物的合成
实施例1 1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新62)
碱性催化剂氢化钠(60％，分散于矿物油中)13.2g，在室温搅拌情况下被少量多次加入3-醛基吲哚(43.5g)的DMSO溶液中(1.8L)。1小时后，滴加3-(三氟甲基)苄基氯(53ml，比重＝1.31，)，继续搅拌反应3小时。向反应体系中注入10L水中终止反应。3次用5L二氯甲烷萃取，再用10％NaCl溶液洗涤有机相三次，用无水Na2SO4干燥有机相后，过滤去Na2SO4，减压蒸发滤液中的二氯甲烷，将残渣溶于1L CHCl3/MeOH(20/1，v/v)，用硅胶柱色谱提纯产物，洗脱液为CHCl3/MeOH(20/1，v/v)。电子喷射质谱(ESMS)分析计算分子式为C17H12F3NO，[M+H]＝304。
实施例2 1-[4-(三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新90)
采用实施例1的制备和提纯方法，用4-(三氟甲基)苄基氯(53ml比重＝1.31，)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，可以得到1-[4-(三氟甲基)苯甲基]-3-醛基吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C17H12F3NO，[M+H]＝304。
实施例3 1-[4-(甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新66)
采用实施例1的制备和提纯方法，用4-(甲基)苄基氯(47ml，比重＝1.06，)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，可以得到1-[4-(甲基)苯甲基]-3-醛基吲哚淡黄色固体。ESMS分析计算分子式C17H15NO，[M+H]＝250。
实施例4 1-[3-(硝基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新68)
采用实施例1的制备和提纯方法，用3-(硝基)苄基氯(56.6g)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，完成反应后用氯仿萃取产物，可以得到1-[3-(硝基)苯甲基]-3-醛基吲哚棕色固体。ESMS分析计算分子式为C16H12N2O3，[M+H]＝281。
实施例5 1-[4-(硝基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新70)
采用实施例4的制备和提纯方法，用4-(硝基)苄基氯(56.6g)代替实施例4中的反应物3-(硝基)苄基氯，可以得到1-[4-(硝基)苯甲基]-3-醛基吲哚黄色固体。ESMS分析计算分子式为C16H12N2O3，[M+H]＝281。
实施例6 1-(3-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新27)
采用实施例4的制备和提纯方法，用3-氯代苄基氯(450ml，比重＝1.265)与3-醛基吲哚(435g)在DMSO溶液中(18L)反应。反应持续5小时后，用CHCl3/丙酮(9/1，v/v)萃取，可以得到1-(3-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚。亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C16H12ClNO，[M+H]＝270。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ10.05(m，1H，吲哚H-C＝O)，8.36-7.04(s，9H，吲哚和苯环)，5.36(s，2H，N-CH2).
实施例7 1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新1)
采用实施例4的制备方法，用4-氯代苄基氯(0.84L，比重＝1.265)代替实施例4中的反应物3-(硝基)苄基氯，与3-醛基吲哚(0.87kg)在DMSO溶液中(36L)反应。可以得到1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚。硅胶柱色谱分离提纯洗脱液采用CH2Cl2/Hexane/acetone 5/5/2(v/v/v)。亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C16H12ClNO，[M+H]＝270。
实施例8 1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新136)
采用实施例4的制备和提纯方法，用4-氯代苄基氯(43ml，比重＝1.265)代替实施例4中的反应物3-(硝基)苄基氯，用2-甲基-3-醛基-吲哚(477mg)代替实施例4中的反应物3-醛基-吲哚可以得到1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C17H14ClNO，[M+H]＝285。
实施例9 1-(3-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新138)
采用实施例8的制备和提纯方法，2-甲基-3-醛基-吲哚(47.7g)与3-氯代苄基氯(45ml，比重＝1.265)反应后，经提取分离提纯可以得到1-(3-氯代苯甲基)-2甲基-3-醛基-吲哚。ESMS分析计算分子式为C17H14ClNO，[M+H]＝285。
实施例10 1-苯甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新14)
采用实施例1的制备和提纯方法，用苄基氯(37.8g)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，可以得到1-苯甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C16H13NO，[M+H]＝236。
实施例11 1-(4-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新29)
采用实施例7的制备和提纯方法，用4-溴代苄基氯(98％，1.38kg)代替实施例7中的反应物4-氯代苄基氯，可以得到1-(4-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C16H12BrNO，[M+H]＝315。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ10.04(m，1H，吲哚H-C＝O)，8.36-7.05(s，9H，吲哚和苯环)，5.43(s，2H，N-CH2).
实施例12 1-(3-氟代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新132)
采用实施例1的制备和提纯方法，用3-氟代苄基氯(51.8g)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，可以得到1-(3-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C16H12FNO，[M+H]＝254。
实施例13 1-(4-氟代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新134)
采用实施例12的制备和提纯方法，用4-氟代苄基氯(51.8g)代替实施例12中的反应物3-氟代苄基氯，可以得到1-(4-氟代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C16H12FNO，[M+H]＝254。
实施例14 1-(3-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新130)
采用实施例6的制备和提纯方法，用3-溴代苄基氯(98％，0.74kg)代替实施例6中的反应物3-氯代苄基氯，反应持续5小时后，用CHCl3/丙酮(9/1，v/v)萃取，可以得到1-(3-溴代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C16H12BrNO，[M+H]＝315。
实施例15 1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新142)
采用实施例1的制备和提纯方法，用4-溴代苄基氯(72.3g)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，用2-甲基-3-醛基-吲哚(477mg)代替实施例14中的反应物3-醛基-吲哚可以得到1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C17H14BrNO，[M+H]＝330。
实施例16 1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新140)
采用实施例15的制备和提纯方法，用3-溴代苄基氯(98％，73.8g)代替实施例15中的反应物4-溴代苄基氯，反应后可以得到1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚。亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C17H14BrNO，[M+H]＝330。
实施例17 1-(3-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新144)
采用实施例15的制备和提纯方法，用3-氟代苄基氯(51.8g)代替实施例15中的反应物4-溴代苄基氯，可以得到1-(3-氟代苯甲基)-2甲基-3-醛基-吲哚。ESMS分析计算分子式为C17H14FNO，[M+H]＝268。
实施例18 1-(4-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(昂克立新146)
采用实施例17的制备和提纯方法，用4-氟代苄基氯(51.8g)代替实施例17中的反应物3-氟代苄基氯，可以得到1-(4-氟代苯甲基)-2甲基-3-醛基-吲哚。ESMS分析计算分子式为C17H14FNO，[M+H]＝268。
实施例19 1-(2，4-二氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新50)
采用实施例1的制备方法，用2，4-二氯代苄基氯(750ml，比重＝1.41)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，与3-醛基吲哚(653g)在DMSO溶液中(27L)反应。采用CH2Cl2/n-hexane/acetone(5/5/4，v/v/v)为硅胶色谱洗脱液提纯产物。ESMS分析计算分子式为C16H11Cl2NO，[M+H]＝305。
实施例20 1-(3，5-二氯代苯甲基)-3-醛基-1氢-吲哚(昂克立新75)
采用实施例1的制备和提纯方法，用3，5-二氯代苄基氯(52ml，比重＝1.38)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，可以得到1-(3，5-二氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C16H11Cl2NO，[M+H]＝305。
实施例21 1-[(3，5-二三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新76)
采用实施例19的制备和提纯方法，用3，5-(二三氟甲基)苄基氯(79.8g)代替实施例19中的反应物2，4-二氯代苄基氯，可以得到1-[(3，5-二三氟甲基)苯甲基-3-醛基-吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C18H11F6NO，[M+H]＝372。
实施例22 1-(5-氯代2-噻吩甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新83)
采用实施例1的制备和提纯方法，用2-氯-5-氯甲基噻吩(40ml，比重＝1.38)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，可以得到1-(5-氯代-2-噻吩甲基)-3-醛基-吲哚淡棕色固体。ESMS分析计算分子式为C14H10NOS，[M+H]＝276。
实施例23 1-(3-氯4-氟苯甲基)-3-醛基-吲哚(昂克立新84)
采用实施例1的制备和提纯方法，用3-氯-4-氟苄基溴(45ml，比重＝1.654，)代替实施例1中的反应物3-(三氟甲基)苄基氯，可以得到1-(3，5-二氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚白色固体。ESMS分析计算分子式为C16H11ClFO，[M+H]＝288。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(m，1H，吲哚H-C＝O)，8.37-7.01(s，9H，吲哚和苯环)，5.34(s，2H，N-CH2)。
实施例24 1-[(3-氯4-甲氧基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新85)
该化合物的合成分两步反应：第一步先将N-溴代琥珀酰胺(NBS，50g)和2，2‘-偶氮二异丁腈(AIBN，1.90g)加入2-氯-1-甲氧基4-甲基苯(40g)的无水CCl4(1.6L)溶液中，加热回流过夜。冷至室温后，分别用NaOH水溶液(1.5M，750ml)和750ml水洗涤。无水Na2SO4干燥有机相。过滤后减压浓缩滤液。硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙醚，3/1)可得到无色油状物3-氯-4-甲氧基苄基溴。第二步是3-氯-4-甲氧基苄基溴(9.5g)与3-醛基-吲哚(4.4g)反应，制备和提纯方法与实施例1相同。ESMS 分析计算分子式为C17H14ClNO2，[M+H]＝300。
实施例25 1-[(4-氯3-甲氧基)苯甲基]-3-醛基-吲哚(昂克立新86)
合成亦分两步反应，首先第一步合成2-氯-5-甲基茴香醚。即将2-氯-5-甲基酚(2.15g)和二甲基硫酸酯(2.08g)与粉状Na2CO3(5.15g)混合于25ml丙酮。加热回流16小时后，减压浓缩反应混合物，加入25ml水。乙醚(25ml×2)萃取，然后洗涤(25ml水，25ml盐水)和干燥有基相。浓缩得到2-氯-5-甲基茴香醚。
第二步为了得到4-氯3-甲氧基苄基溴，2-氯-5-甲基茴香醚(3.0g)和N-溴代琥珀酰胺(NBS，3.73g)的CCl4(25ml)溶液被搅拌回流4小时。反应混合物冷至0℃，过滤。减压浓缩滤液得到无色液体。通过3-醛基-吲哚(435mg)与4-氯3-甲氧基苄基溴(947mg)反应，最终得到1-[(4-氯3-甲氧基)苯甲基]-3-醛基-吲哚。制备和提纯方法与实旋例1相同。ESMS 分析计算分子式为C17H14ClNO2，[M+H]＝300。
实施例26 1-(2-氯代)苄基-3-乙酮基-吲哚(昂克立新57)
3-乙酮基-吲哚(15.9g)和2-氯代苄基氯(16.4g)反应可得到目标产物。制备方法与实施例1相同。硅胶柱色谱分离提纯的洗脱液为CH2Cl2/n-hexane(1/1，v/v)。ESMS分析计算分子式为C17H14ClNO，[M+H]＝284。
实施例27 1-(3-氯代)苄基-3-乙酮基-吲哚(昂克立新58)
采用例26的制备与提纯方法，3-乙酮基-吲哚(15.9g)和3-氯代苄基氯(16.4g)反应可得到目标产物。ESMS分析计算分子式为C17H14ClNO，[M+H]＝284。
实施例28 1-(4-氯代)苄基-3-乙酮基-吲哚(昂克立新59)
3-乙酮基-吲哚(15.9g)和4-氯代苄基氯(16.4g)反应，采用例26的制备与提纯方法可得到目标产物。ESMS分析计算分子式为C17H14ClNO，[M+H]＝284。
实施例29 1-(4-特丁基)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新79)
将3-羟甲基-吲哚(58.8g)加入丙酮(1.8L)和甲醇(600ml)混合溶液中，在冰浴里加入粉状NaOH(80g)。以上混合物搅拌10分钟后。加入4-特丁基苄基溴(128ml，比重＝1.236)，保持室温反应，TLC跟踪检测反应程度。注入氯仿终止反应。过滤除去残渣，水洗滤液，无水Na2SO4干燥。减压浓缩原液至1/3体积，硅胶柱色谱分离提纯。提纯洗脱液为正己烷/EtOAc(1/1，v/v)。ESMS分析计算分子式为C20H23NO，[M+H]＝276。
实施例30 1-(2-甲基)苯甲基-3-乙胺基-吲哚(昂克立新80)
3-乙胺基-吲哚(64g)和2-甲基苄基溴(106ml，比重＝1.386)反应可得到1-(2-甲基)苯甲基-3-乙胺基-吲哚，合成方法同实施例29。提纯洗脱液为正己烷/EtOAc/Et3N(10/10/1，v/v/v)。ESMS分析计算分子式为C18H20N2，[M+H]＝265。
实施例31 1-(3-三氟甲基)苯甲基-3-乙胺基-吲哚(昂克立新81)
3-乙胺基-吲哚(64g)和3-三氟甲基苄基溴(122ml，比重＝1.565，)反应，合成与分离提纯方法同实施例29。ESMS分析计算分子式为C18H17FN2，[M+H]＝319。
实施例32 1-(3-氯代)苯甲基-3-乙胺基-吲哚(昂克立新82)
3-乙胺基-吲哚(64g)和3-氯代苄基溴(104ml，比重＝1.569)反应，合成与分离提纯方法同实施例30。ESMS分析计算分子式为C17H17ClN2，[M+H]＝285。
实施例33 1-[(3-氯代)苯甲基]-3-羧基-吲唑(昂克立新159)
氢氧化钠(水溶液，3mol)在室温搅拌情况下被少量多次加入3-羧基-吲唑(1mol)。将该混合物加热，搅拌1小时后，滴加3-氯代苄基氯(比重＝1.265，1.3mol)，继续加热搅拌反应4-8小时。然后加盐酸酸化。静置数小时后，将固体物用水洗，再在室温下用NaOH清洗，以除去未反应的3-羧基吲唑。再用热的NaOH溶液(10％)溶解固体相。过虑后用盐酸酸化，静置数小时后，将固体物用水洗。最后用乙酸(或乙酸加二噁烷)结晶。Electron Spray Mass Spectrum(ESMS)分析计算分子式为C15H11ClN2O2，[M+H]＝288。
实施例34 1-[(3-溴代)苯甲基]-3-羧基-1氢-吲唑(昂克立新160)
氢氧化钠(水溶液，3mol)在室温搅拌情况下被少量多次加入3-羧基-1氢-吲唑(1mol)。将该混合物加热，搅拌1小时后，滴加3-溴代苄基氯(1.3mol)，继续加热搅拌反应4-8小时。然后加稀盐酸酸化。静置数小时后，将固体物用水洗，再在室温下用NaOH清洗，以除去未反应的3-羧基-吲唑。再用热的NaOH溶液(10％)溶解固体相。过虑后用盐酸酸化，静置数小时后，将固体物用水洗。最后用乙酸(或乙酸加二恶烷)结晶。ESMS分析计算分子式为C15H11BrN2O2，[M+H]＝333。
实施例35 1-[(3-氯代)苯甲基]-3-羟甲基-1氢-吲唑(昂克立新148)
1-[(3-氯代)苯甲基]-3-羧基-吲唑(昂克立新159)(1mol)溶于TFH和Ether(1∶1，V/V)，滴加LiAlH4(2.4mmol-2.4mol溶于ether)。混合物加热至沸3小时。冷却后用乙酸乙酯/水/2M NaOH分层。除去沉淀物。过虑液去水，蒸发，然后用苯结晶。ESMS分析计算分子式为C15H13ClN2O，[M+H]＝274。
实施例36 1-[(3-溴代)苯甲基]-3-羟甲基-吲唑(昂克立新155)
1-[(3-溴代)苯甲基]-3-羧基-1氢-吲唑(昂克立新160)(1mol)溶于TFH和Ether(1∶1，V/V)，滴加LiAlH4(2.4mol溶于ether)。混合物加热至沸3小时。冷却后用乙酸乙酯/水/2M NaOH分层。除去沉淀物。过虑液去水，蒸发，然后用苯结晶。ESMS 分析计算分子式为C15H13BrN2O，[M+H]＝319。
式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基还原得到对应位置为羟基的吲哚衍生物
实施例37 1-(4-氯代苯甲基)-3-羟甲基-吲哚(昂克立新60)
将1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(270g，)的异丙醇(10L)悬浮液在冰浴中搅拌，少量多次加入NaBH4(49.1g)。10分钟后在室温下继续搅拌1-2小时，直至反应完全(由TLC监视终点)。加入丙酮(1L)终止反应。减压浓缩反应混合物。用乙醚或氯仿溶解残渣。水洗(20L)和盐洗(20L)有机相后，用无水硫酸钠干燥。除去有机溶剂得到粗产物。产物的提纯方法如实例1，仅洗脱液比例变为10/1。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O)的方法得到白色针状固体。理论计算分子式为C16H14ClNO，[M+H]＝272。ESMS分析[M+H]＝254。GCMS分析计算它的四甲基硅烷化产物分子式为C19H22ClNOSi，m/e＝343。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.78-7.05(s，9H，吲哚和苯环)，5.25(s，2H，N-CH2)，4.90(m，2H，CH2-OH)。
实施例38 1-(3-三氟甲基)苯甲基-3-羟甲基-1氢-吲哚(昂克立新63)
1-[(3-三氟甲基)苯甲基]-3-醛基-1氢-吲哚(0.1mol)在异丙醇(1L)悬浮液中，被NaBH4(4.91g)还原，制备与提纯方法如实施例37。理论计算分子式为C17H14F3NO，[M+H]＝306。ESMS分析[M+H]＝288。GCMS分析计算它的四甲基硅烷化产物分子式为C20H22F3NOSi，m/e＝377。
实施例39 1-(4-三氟甲基)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新65)
1-(4-三氟甲基)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。理论计算分子式为C17H14F3NO，[M+H]＝306。ESMS分析[M+H]＝288。GCMS分析计算它的四甲基硅烷化产物分子式为C20H22F3NOSi，m/e＝377。
实施例40 1-(4-甲基)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新67)
1-[(4-甲基)苯甲基]-3-醛基-1氢-吲哚(24.9g)被还原，制备与提纯方法如实施例38。理论计算分子式为C17H17NO，[M+H]＝252。ESMS分析[M+H]＝234。GCMS分析计算它的四甲基硅烷化产物分子式为C20H25NOSi，m/e＝323。
实施例41 1-(3-硝基)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新69)
1-(3-硝基)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。理论计算分子式为C16H14N2O3，[M+H]＝283。ESMS分析[M+H]＝265。GCMS分析计算它的四甲基硅烷化产物分子式为C19H22N2O3Si，m/e＝354。
实施例42 1-(4-硝基)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新71)
1-(4-硝基)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。理论计算分子式为C16H14N2O3，[M+H]＝283。ESMS分析[M+H]＝265。GCMS分析计算它的四甲基硅烷化产物分子式为C19H22N2O3Si，m/e＝354。
实施例43 1-(3-氯代)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新72)
1-(3-氯代)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。理论计算分子式为C16H14ClNO，[M+H]＝271。ESMS分析[M+H]＝254。GCMS分析计算它的四甲基硅烷化产物分子式为C19H22ClNOSi，m/e＝343。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.79-6.92(s，9H，吲哚和苯环)，5.28(s，2H，N-CH2)，4.92(m，2H，CH2-OH)，未见-OH。
实施例44 1-(4-溴代)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新73)
1-(4-溴代)苯甲基-3-醛基-1氢-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。如进一步提纯亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色针状固体。理论计算分子式为C16H14BrNO，[M+H]＝317。ESMS分析[M+H]＝298。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.81-6.99(s，9H，吲哚和苯环)，5.29(s，2H，N-CH2)，4.90(m，2H，CH2-OH)，未见-OH。
实施例45 1-苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新89)
1-苯甲基-3-醛基-1氢-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C16H15NO，[M+H]＝238。
实施例46 1-(3-溴代)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新131)
1-(3-溴代)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。如进一步提纯亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C16H14BrNO，[M+H]＝317。
实施例47 1-(4-氟代)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新135)
1-(4-氟代)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。如进一步提纯亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C16H14FNO，[M+H]＝256。
实施例48 1-(3-氟代)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新133)
1-(3-氟代)苯甲基-3-醛基-1氢-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到白色针状固体。ESMS分析计算分子式为C16H14FNO，[M+H]＝256。
实施例40 1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新137)
1-(4-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到结晶固体。理论计算分子式为C17H16ClNO，[M+H]＝287。
实施例50 1-(3-氯代苯甲基)-2-甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新139)
1-(3-氯代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-1氢-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到结晶固体。ESMS分析计算分子式为C17H16ClNO，[M+H]＝287。
实施例51 1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新143)
1-(4-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-1氢-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到结晶固体。ESMS分析计算分子式为C17H16BrNO，[M+H]＝331。
实施例52 1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新141)
1-(3-溴代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到结晶固体。理论计算分子式为C17H16BrNO，[M+H]＝331。
实施例53 1-(4-氟代苯甲基)-2-甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新147)
1-(4-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-1氢-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到结晶固体。理论计算分子式为C17H16FNO，[M+H]＝270。
实施例54 1-(3-氟代苯甲基)-2-甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新145)
1-(3-氟代苯甲基)-2-甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。如进一步提纯，亦可采用重结晶(Et2O/n-hexane，1/1)的方法得到结晶固体。理论计算分子式为C17H16FNO，[M+H]＝270。
实施例55 1-(3，4-二氯)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新74)
1-(3，4-二氯)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例37。ESMS分析计算分子式为C16H13Cl2NO，[M+H]＝207。ESMS分析[M+H]＝288。
实施例56 1-(3，5-二氟甲基)苯甲基-3-羟甲基-吲哚(昂克立新77)
1-(3，5-二氟甲基)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。ESMS分析计算分子式为C18H13F6NO，[M+H]＝374。ESMS分析[M+H]＝356。
实施例57 1-(3-氯-4-氟)苯甲基-3-羟甲基-1氢-吲哚(昂克立新87)
1-(3-氯4-氟)苯甲基-3-醛基-吲哚(0.1mol)被还原，制备与提纯方法如实施例38。理论计算分子式为C16H13ClFNO，[M+H]＝291。ESMS分析[M+H]＝272。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.79-6.96(s，9H，吲哚和苯环)，5.26(s，2H，N-CH2)，4.90(m，2H，CH2-OH)，未见-OH。
式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基经氧化得到对应位置为羧基的吲哚衍生物。
实施例58 1-(4-氯代)苯甲基-3-羧基-吲哚(昂克立新61)
1-(4-氯代)苯甲基-3-醛基-吲哚(1mol)溶解于丙酮(15L)中，加入KMnO4水溶液(1.9mol/5L 水)。室温下搅拌该混合物16小时。加入10％双氧水脱色，过滤除去残渣。减压浓缩至原液的1/3体积，2M HCl(20L)酸化该液得到沉淀物。过滤后用乙醇重结晶沉淀物。ESMS分析计算分子式为C16H12ClNO2，[M+H]＝286。
实施例59 1-(4-特丁基)苯甲基-3-羧基-吲哚(昂克立新78)
3-羧基-吲哚(1mol)与4-特丁基苄基溴(比重＝1.236，2mol)反应，制备方法如实施例58。硅胶柱色谱提纯洗脱液为正己烷/EtOAc(2/1，v/v)。ESMS分析计算分子式为C20H21NO2，[M+H]＝308。
式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为羟甲基、C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基与生物素同系物、五碳-六碳糖反应
实施例60.1-(4-氯代苯甲基)-3-甲腙生物素-吲哚(I)(昂克立新161)
1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(11mmol)溶解于400ml氯仿/甲醇溶液(9/1)。搅拌情况下加入生物素氨基己酰肼，具有肼基末端的生物素(10mmol)。室温下持续搅拌过夜，产物以白色沉淀析出。过滤后氯仿冲洗，减压干燥。分子式为C32H39ClN6O3S。分子量为623.21。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.3(s，2H，-NH-CO酰氨和苯环)；8.2-7.1(s，10H，HNNCH，吲哚和苯环)；6.4-6.3(s，2H，2-NH)；5.4(s，2H，吲哚-CH2-苯环)；4.3-4.1(s，2H，2-N-CH，四羟噻酚)；3.3-1.2(s，2H，-CH2-，-CH-，生物素)。
实施例61.1-(4-氯代苯甲基)-3-甲酯生物素-吲哚(II)(昂克立新178和179)
1-(4-氯代苯甲基)-3-羟甲基-吲哚(15mmol)溶解于CH2Cl2(4.1L)，加入d-生物素，具有羧基末端的生物素(48mmol)，催化剂N，N’-二环己基碳二亚胺(63mmol)和4-二甲胺基吡啶(15mmol)。混合物溶液经回流8小时后，采用二氯甲烷/饱和碳酸氢钠溶液相分离。有机相盐洗干燥后，减压浓缩。硅胶柱色谱分离提纯浓缩物(CH2Cl2/MeOH，10/1)。昂克立新178分子式为C26H28ClN3O3S，分子量为498.04；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.3-7.0(s，9H，吲哚合苯环)；6.3(s，2H，2-NH，尿素)；5.4-4.6(s，4H，吲哚-CH2-O-，R2-N-CH2-苯环)；4.3-4.1(s，2H，2-N-CH-，四羟噻酚)；3.1-2.8(s，3H，CH2，CH四羟噻酚)；2.6-1.2(s，8H，CH2-，直链)。
昂克立新179分子式为C37H49ClN4O8S，分子量为745.32；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(s，9H，吲哚和苯环)；7.7(s，1H，NH-CO，酰氨)；6.3(s，2H，2-NH-，尿素)；5.6-5.3(s，4H，吲哚-CH2-O-，R-N-CH2-苯环)；4.3-4.1(s，2H，2N-CH四羟噻酚)；3.9-1.2(s，31H，CH2，CH-四羟噻酚)。
实施例62 1-(4-氯代苯甲基)-3-葡糖乙醛肟-吲哚
将1-(4-氯代苯甲基)-3-醛基-吲哚(88mmol)溶解于600ml四氢呋喃，然后加入600ml O-β-D-羟氨基吡喃葡糖(77mmol)水溶液一起搅拌。滴加70ml0.1M HCl溶液与上述混合溶液中。室温下反应过夜。用0.1M NaHCO3溶液中和反应液至pH＝6-7。减压除溶剂，将残渣以最小体积溶于80％甲醇中，用C-18柱分离提纯。洗脱液减压浓缩后，冷冻干燥得到白色固体。
Claims (10)
1、一种吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：将式(I)化合物溶入溶剂后，加入催化剂，室温搅拌0.5～2小时；加入式(II)化合物，搅拌反应1～10小时，加水终止反应，经后处理得到式(III)吲哚衍生物；
式(I)化合物结构式如下：
式(II)化合物结构式如下：
式(III)化合物结构式如下：
在式(I)、式(II)、式(III)中，
Ar为未取化或取代的苯基，所述的取代的苯基带有三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或卤素中的至少一个取代基；
R2、R4、R5、R6、R7各自独立的为氢、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、羧基、三氟甲基、乙酰基、丁基、甲氧基、卤代甲基或氨基；
X为氯、溴或碘；
R3为羟甲基、羧基、乙胺基、C1～C4的醛基或C1～C4的酮基；
所述的催化剂为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾；
所述的式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶1～3；
所述的催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1∶1～1.2；
所述的溶剂为乙醚、二恶烷、四氢呋喃、、二甲基亚砜、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将式(I)化合物加入溶剂时，每摩尔式(I)化合物使用溶剂4～10L。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加水终止反应时，每摩尔式(I)化合物使用水20～40L。
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的后处理为将反应体系用二氯甲烷萃取、分液，将二氯甲烷相用10％NaCl溶液洗涤后再用无水Na2SO4干燥，滤去Na2SO4减压蒸除二氯甲烷后得到具有式(III)结构的吲哚衍生物。
5、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式(III)结构中R3为C1～C4的醛基或C1～C4的酮基。
6、用权利要求5所述的制备方法制备的式(III)结构的吲哚衍生物制备带有羟基的吲哚衍生物的方法，其特征在于：将式(III)结构的吲哚衍生物制成甲醇或异丙醇悬浮液，加入还原剂NaBH4或LiAlH4后在室温下搅拌1-2小时，加入丙酮终止反应，经后处理得到带有羟基的吲哚衍生物；
式(III)结构的吲哚衍生物与NaBH4或LiAlH4的摩尔比为1∶1～1.5，将式(III)结构的吲哚衍生物制成甲醇或异丙醇悬浮液时，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物甲醇或异丙醇的用量为8～12L。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的加入丙酮终止反应时，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使用丙酮0.8～1.2L。
8、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的后处理为将反应体系减压浓缩，用乙醚或氯仿溶解残渣，水洗、盐洗后，用无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂得到粗产物。
9、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：用权利要求5所述的制备方法制备的式(III)结构的吲哚衍生物制备带有羧基的吲哚衍生物的方法，其特征在于：将式(III)结构的吲哚衍生物溶解于溶剂中，加入氧化剂，室温下搅拌反应1～24小时，加入10％双氧水脱色，过滤除去残渣，将滤液减压浓缩至原体积的1/3，用浓度为2M的盐酸酸化析出沉淀物，过滤即得到带有羧基的吲哚衍生物；
所述的溶剂为乙醚、二恶烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺。
10、如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂为KMnO4、CrO3或Na2Cr2O7。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011513366A (ja) * | 2008-03-07 | 2011-04-28 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体及びそのＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びｐ４０の発現に基づく疾病の治療への使用 |
| CN104610127A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-05-13 | 常州大学 | 一种n-烷基-2-芳基-吲哚-3-醛的合成方法 |
| CN105209058A (zh) * | 2013-03-13 | 2015-12-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有降低的氧化的配制物 |
| US10653779B2 (en) | 2013-03-13 | 2020-05-19 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
| US11596620B2 (en) | 2013-03-13 | 2023-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formulations with reduced oxidation |
-
2007
- 2007-06-29 CN CN 200710069695 patent/CN101074208A/zh active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011513366A (ja) * | 2008-03-07 | 2011-04-28 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体及びそのＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びｐ４０の発現に基づく疾病の治療への使用 |
| EP2262778B1 (en) * | 2008-03-07 | 2019-08-21 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cxcr1 and p40 |
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| CN104610127A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-05-13 | 常州大学 | 一种n-烷基-2-芳基-吲哚-3-醛的合成方法 |
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