CN1309708C - 酶化学法合成光学活性氰醇化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酶化学法合成光学活性氰醇化合物的方法。该方法是通过用杏仁、枇杷种子、苹果种子、巴达木种子中的羟氰裂解酶HNL催化反应,用反应式表示如下:通过本发明方法,得到了一种新的羟氰化合物,该化合物可以用来合成甲砜霉素、氟本尼考等多种化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶化学法合成方法,尤其是涉及酶化学法合成光学活性氰醇化合物。
背景技术
甲砜霉素和氟甲砜霉素是氯霉素类广谱抗菌素。甲砜霉素抗菌谱和抗菌作用与氯霉素相仿,由于甲砜霉素在肝内不与葡糖醛酸结合,因此体内抗菌活性较高。氟苯尼考(florfenicol)15又称氟甲砜霉素,氟砜尼可,是一专门开发用于动物保健市场的新型抗革兰氏阳性菌,阴性菌及甲砜霉素氟甲砜霉素(氟苯尼考,Florfenicol)是动物专用广谱抗菌药,其结构与甲砜霉素相似,但抗菌活性、抗菌谱及不良反应方面明显优于甲砜霉素,其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多。
氯霉素 氟甲砜霉素 甲砜霉素
甲砜霉素和氟甲砜霉素是一类化学合成的抗生素,有两个手性中心,有四个异构体,其中只有一个有药理活性。甲砜霉素的生产大多采取对甲砜苯甲醛路线,(Tobiki Hisao;Ger Offen,DE 2349496)其中涉及D,L型取代苯丝氨酸的拆分,其中的L型异构体被废弃,使整个路线的经济性受到折扣。
a)NaSO3,NaHCO3;b)CH3SO3ONa;c)Br2;d)NH2CH2COOH,CuSO4.NH4OH;e)EtOH.H2SO4;f)酒石酸拆分;g)NaBH4;h)MeOH,CHCl2COOEt.
反应式3-2
氟苯尼考一般从甲砜霉素的中间体D-(-)-2-氨基-1-[(对-甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇来合成,a)Clark J E,Schumacher DP,Wu GZ.Process for preparingflorfenicol,its analogues and oxazoline intermediates.US,5382673.1995,(CA,1995;122:187135a);b)Clark J E,Schumacher DP,Wu GZ.An improved process forflorfenicol,its analogues and oxazoline intermediates.WO,9207824.1992.(CA,1992;117:111273v).(反应式3-1)。
a)二氯乙腈,硫酸;b)氨饱和的异丙醇,80℃,2h;c)FPA.THF.100℃.2h:d)乙酸钾,甲醇,异丙醇,水,10h,pH 3.5~4.0;
反应式3-1
如上述,甲砜霉素和氟甲砜霉素的合成路线因为涉及消旋化合物的拆分,只有一半中间体能被利用来合成所需构型的目标化合物,造成很大的浪费。
所以需要找到一种新的方法合成甲砜霉素和氟甲砜霉素的新的中间体,从而用来高效、高利用率地合成甲砜霉素和氟甲砜霉素。
发明内容
本发明通过酶催化的羟氰化反应高选择性的产生羟基手性。该羟基手性可以用来高效的构建目标化合物甲砜霉素和氟甲砜霉素的手性中心。
本发明提供了一种用羟氰裂解酶催化的羟氰化反应:在关键的酶催化的羟氰化反应中,我们通过寻找,筛选,发现杏仁、枇杷种子、苹果种子、巴达木种子中的羟氰裂解酶能够催化该反应,尤其是产于新疆的巴达木中的羟氰裂解酶(HNL)能高效的催化该反应。
所述的羟氰化反应用反应式表示如下:
反应式3-4
R1推荐为C1~C6烷基,该反应推荐在有机溶剂如异丙醚,乙酸乙酯,甲基叔丁基醚,甲苯中进行,优选溶剂为异丙醚,乙酸乙酯。
所述的氰化物推荐丙酮氰醇,HCN,
所述的羟氰裂解酶推荐采用杏仁、枇杷种子、苹果种子、巴达木种子为酶源,进一步推荐采用巴达木种子为酶源。
表3-1 酶源及反应条件筛选
编号 | 羟氰裂解酶 | 溶剂 | 产率a(%) | e.e.b(%) |
1234 | 杏仁枇杷枇杷苹果 | DIPEDIPEEADIPE | 81701392 | 39744265 |
567 | 巴达木巴达木巴达木 | DIPETBMEEA | 958984 | 938795 |
a)柱层析分离产率;b)氰醇乙酰化后经手性HPLC测定;
其中DIPE代表异丙醚,TBME代表甲基叔丁基醚,EA代表乙酸乙酯,R代表烷基。
进一步优选的反应条件是通过微调反应体系中的水含量对醛1的羟氰化反应作优化,最终可以大于95%的产率以及大于96%的ee值得到氰醇2。氰醇2通过一次重结晶ee值可大于99%。
本发明的羟氰裂解酶系采用杏仁、枇杷种子、苹果种子、巴达木种子作为酶源,经破碎、有机溶剂脱脂后获得羟氰裂解酶,也可以经破碎、水溶性溶剂浸出或提取、浸出液或提取液经浓缩,或者浸出液或提取液经透析或柱层析分离后再浓缩或有机溶剂提取后再浓缩而制得。所获得的羟氰裂解酶可以是粗产品。具体的制备方法参见CN1083009C。
本发明的方法中,优选的反应条件是:所述的醛1与HCN的摩尔比为1∶1.0~5.0,羟氰裂解酶与醛1的重量比为1∶1~100,在室温时反应1~48小时。反应体系中的水含量推荐为有机溶剂的0.5~2%(v/v)。
通过本发明方法,得到了一种新的羟氰化合物,其结构式如下所示:
R1推荐为C1~C6烷基。
本发明的新的羟氰化合物可用于合成甲砜霉素、氟本尼考等化合物。例如:
反应式1,反应条件:a)HCN/HNL,>95%,96%ee,重结晶.>99%ee;b)MIP,POCl3,95%;c)DIBALH;d)BnNH2;e)NH1Br,NaCN;f)HCl,H2O,乙醇;c,d,e,f,总收率75%;g)(im)2CO,TEA,91%;h)K2CO3,乙醇,然后,1N HCl,91%;i)NaBH1,甲醇,85%.
其中MIP代表甲氧基异丙烯基醚,DIBALH代表二异丁基铝氢,(im)2CO代表羰基二咪唑,TEA代表三乙胺。
化合物2酸性条件下保护羟基,保持光学活性得3,首先用DIBAL将氰基还原成亚胺,接BnNH2进行亚胺的置换,然后HCN对亚胺进行加成,盐酸脱保护基得化合物4。将4与羰基二咪唑反应,形成的五元环将β-羟基和α-氨基保护,碱性条件下氰基醇解得6,硼氢化钠还原酯基得化合物7。
反应式2,反应条件:a)MCPBA,90%;b)2N KOH,回流,85%;c)Pd/C,H2 90%;甲醇,CHCl2COOEt,TEA,100%.
其中MCPBA代表间氯过氧苯甲酸,TEA代表三乙胺。
从化合物7出发,经过间氯过氧苯甲酸氧化得化合物8,2N氢氧化钾条件下脱去酯保护得9,9Pd/C氢化脱去苄基,再在含碱的甲醇溶液中乙酰化得甲砜霉素10。
反应式3,反应条件:a)DAST,THF,85%;b)MCPBA,90%;c)8N H2SO1,140℃,71%;d)Pd/C,H2 95%;e)甲醇,CHCl2COOEt,TEA,100%.
其中DAST代表三氟化硫二乙基胺,THF代表四氢呋喃,MCPBA代表间氯过氧苯甲酸,TEA代表三乙胺。
同样从化合物7出发,我们用DAST对其进行氟化,经过条件优化,发现以四氢呋喃为溶剂,室温下反应可得最好结果,其产率大于85%。化合物11经间氯过氧苯甲酸氧化硫醚键成砜12,但在水解恶唑烷酮环时,发现在通常的KOH条件下,碳氟键会发生水解,筛选各种碱,碱的浓度,反应温度,碳氟键仍然不能保留,还原条件下也不能实现目的,尝试先脱去苄基也不能实现,最后6N硫酸140℃条件下以中等的产率得到13,13Pd/C氢化脱去苄基,再在含碱的甲醇溶液中乙酰化得氟甲砜霉素14。
本发明提供了一种从新酶源获得的羟氰裂解酶用于羟氰化反应得到一种新的手性氰醇化合物,解决了现有文献所报道的羟氰裂解酶(HNL)并不能有效地催化该反应的难题,该氰醇化合物可用于制备甲砜霉素和氟甲砜霉素等。
具体实施方式
实施例1
1)巴达木脱脂粉的制备
将50g巴达木种仁经组织捣碎机中粉碎,用常规有机溶剂脱脂,如100mL乙酸乙酯,丙酮或异丙醚搅拌15分钟到一小时,过滤,再重复洗涤2~4次,所得脱脂酶粉即为羟氰裂解酶储存于冰箱备用。
氰化钠和冰醋酸反应后,用溶剂提取方法获得含氢氰酸有机溶剂溶液,无水硫酸钠干燥后使用;或直接将氢氰酸加入含0-1%重量水的有机溶剂。
实施例2
2)化合物2的合成
25ml蛋形瓶加400mg化合物1,巴达木脱脂粉0.15g,1.5eq.HCN的异丙醚溶液5ml,20℃反应24小时。过滤,酶源粉用乙酸乙酯洗涤,合并有机相。有机相用饱和FeCl3水溶液洗涤至FeCl3溶液不变色,Na2SO4干燥。无色晶体产物,产率90%。
[α]D 20+50.4(c 0.83,CHCl3),e.e.=96%;
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ,2.50(s,3H,CH3),3.00(br,s,1H,OH),5.49(s,1H,CH),7.29,7.43(AB,J 8.5Hz,4H)ppm;
EI-MS:m/z(丰度%):181(M+,2,5),179(M+,79),162(M+-OH,39),153(M+-CN,55),152(M+-HCN,100),151(M+-HCN-H,88),132(29),123(16),109(20),105(17),91(7),77(17);
EA:计算值:C:60.31%,H:5.06%,N:7.82%
实测值:C:60.40%,H:5.06%,N:7.73%
实施例3
3)化合物3的合成
250ml蛋形瓶加化合物2(0.9g),甲氧基异丙烯基醚(20ml),CH2Cl2(150ml),POCl3(20mg),室温下搅拌过夜。加入Et3N 3mL,搅拌30分钟,停止。有机相用饱和盐水洗涤(50ml×3),无水Na2SO4干燥。快速柱层析(EA/PE=1/10),得黄色固体1.09g,产率96%。重结晶,得无色晶体0.92g,产率77%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ,1.4(s,3H,CH3),1.58(s,3H,CH3),2.50(s,3H,SCH3),3.2(s,3H,OCH3),5.42(s,1H,CH),7.25-7.41(m,4H,Hz,Ar-H)ppm,
EI-MS:m/z(丰度%):251(M+,1.63),219(M+-H-OCH,2.01),179(100.00),162(76.27),151(21.93),132(82.14),109(22.98),105(28.48),86(49.45),45(27.76);
实施例4
4)化合物4的合成
三口瓶,搅拌子,滴液漏斗。装置干燥,Ar保护。瓶中加3(3.6g,14mmol),乙醚(90ml),-70℃下滴加DIBAL-H(1M甲苯溶液)35mL,-70℃下搅拌2.5小时。滴加溶解于50mL CH3OH的NH4Br 3.43g。撤去干冰-丙酮浴,加入PhCH2NH27.5ml,室温下搅拌1小时。外置冰水浴,滴加溶解于90ml CH3OH的NH4Br 4.2g/NaCN 2.1g,0℃下搅拌1.5小时。30℃下旋去甲醇,加入100mL 2NNaOH溶液,乙醚60mL×4萃取,合并有机相,水15mL×2洗,饱和食盐水15mL×2洗,无水Na2SO4干燥。减压蒸馏或柱层析(PE/EA=6/1)除去卞胺得淡黄色油,溶于100mL乙醇,加入1N HCl 20mL,45℃下旋去乙醇,甲苯带水两次,得淡黄色固体,异丙醇重结晶的白色针状晶体3.46g,产率75%。
1HNMR(CD3OD,300MHz):δ2.52(s 3H),4.47(AB,j=28Hz,2H),4.70(d,j=9Hz,1H),5.11(d,j=9Hz,1H),7.33-7.58(m,9H)ppm;
ESI-MS:m/z(丰度%):299.0(M++H),300.0(M++2H);
FT-IR(KBr,cm-1):3234,2894,2689,2544,2441,2353,2051,1599,1496,1384,1316,1215,1091,970,920,881,815,746;
实施例5
5)化合物5的合成
100ml蛋形瓶中加4(0.6g),CH2Cl2(7mL),搅拌下加入Et3N(0.1mL),搅拌30分钟,加入im2CO 0.6g,室温下搅拌过夜。加水5ml,搅拌10分钟,停止。分层,水相用CH2Cl2提取(20mL×3),合并有机相,0.1N HCl洗涤,无水Na2SO4干燥。溶剂旋干,得白色固体0.32g,CH2Cl2/PE(1/8)重结晶,得白色晶体276mg。产率86%。
[α]D 20+160.1(c 0.805,CHCl3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.47(s,3H),4.06(d,j=6.3Hz,1H),4.61(AB,j=252Hz,2H),5.57(d,j=6.3Hz,1H),7.15-7.38(m,9H)
EI-MS:m/z(丰度%)324(M+,24.23),286(0.57),243(0.52),215(1.81),175(14.70),151(2.77),91(100),77(4.73),65(41.498.08)。
实施例6
6)化合物6的合成
化合物5121mg入蛋瓶,3.2ml 96%乙醇溶解,加0.23g碳酸钾室温搅拌6小时,滤去碳酸钾,加3.5mL盐酸(1N),搅拌30分钟,加4mL饱和NaHCO3,析出白色沉淀,加30mL二氯甲烷和30mL水稀释,水相二氯甲烷萃取两次,合并有机相,水洗一次,硫酸钠干燥。过滤,旋干,得黄色油,柱层析(石油醚/乙酸乙酯=4/1),的黄色油99mg,产率80%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(t,j=7.2Hz,3H),2.47(s,3H),3.90(d,j=5.4Hz,1H),4.21-4.30(m,3H),4.96(d,j=14.4Hz,1H),5.42(d,j=5.4Hz,1H),7.14-7.31(m,9H)
EA:计算值:C:64.67%,H:5.70%,N:3.77%
实测值:C:64.85%,H:5.76%,N:3.62%
实施例7
7)化合物7的合成
0.95g化合物6溶解于50mL甲醇,冰水浴下加入NaBH4 0.6g,反应升温至室温搅拌2小时,加入20mL水,旋去甲醇,乙酸乙酯160mL萃取,有机相水10mL×2洗,饱和食盐水10mL×2洗,无水Na2SO4干燥。除去溶剂得白色粉末0.89g,甲醇中重结晶得白色针状晶体,产率85%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(s,3H),2.90(br,1H),3.47-3.50(m,1H),3.57(dd,j1=12.6Hz,j2=3.6Hz,1H),3.81(dd,j1=12.6Hz,j2=3.6Hz,1H),4.61(AB,j=134Hz,2H),5.36(d,j=6.3Hz,1H),7.15-7.32(m,9H)
EA:计算值:C:65.63%,H:5.81%,N:4.25%
实测值:C:65.63%,H:5.83%,N:4.17%
HRMS(MALDI)计算值C18H19NO3SNa:352.0978,实测值:352.097
实施例8
8)化合物8的合成
140mg化合物7溶于15mL四氢呋喃,加入350mg间氯过氧苯甲酸,室温搅拌2小时,旋去四氢呋喃,100mL乙酸乙酯溶解,饱和Na2SO3 10mL洗,水10mL洗,饱和NaCl 10mL×2洗,无水Na2SO4干燥。柱层析得白色固体0.145mg,产率94%。
[α]D 20+91.3(c 1.42,CHCl3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.06(s,3H),2.50(br,1H),3.49-3.53(m,1H),3.70(dd,j1=12Hz,j2=3.0Hz,1H),3.84(dd,j1=12Hz,j2=3.0Hz,1H),4.61(AB,j=110Hz,2H),5.50(d,j=5.7Hz,1H),7.28-7.37(m,5H),7.72(AB,j=125Hz,4H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ44.42,46.83,60.15,63.95,126.54,127.93,128.05,128.34,129.09,135.72,140.92,144.94,157.88
ESI-MS:M+Na+(384.10)
实施例9
9)化合物9的合成
110mg化合物8溶于5mL乙醇,加入4N KOH溶液5mL,氩气保护下回流45分钟,冷却后旋去乙醇,二氯甲烷30mL×3萃取,合并有机相,水8mL洗,饱和NaCl8mL×2洗,无水Na2SO4干燥。柱层析(乙酸乙酯)得白色固体98mg,产率96%。
[α]D 20-47.1(c 1.5,乙醇
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.74-2.76(m,1H),3.05(s,3H),3.43(dd,j1=11.4Hz,j2=3.9Hz,1H),3.70(AB,j=44Hz,2H),3.75(dd,j1=11.4Hz,j2=3.9Hz,1H),4.74(d,j=6.9Hz,1H),7.22-7.35(m,5H),7.72(AB,j=94Hz,
实施例10
9)化合物10的合成
35mg化合物9溶于3mL乙醇,加入0.05mL浓盐酸,加20mg 10%Pd/C,室温常压氢化2小时,滤去Pd/C,除去甲醇,加入无水甲醇1mL,加入0.2mL二氯乙酸乙酯,加入25μL三乙胺,30℃搅拌6小时,旋去溶剂,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=9/1)得白色固体38mg,产率96%。
[α]D 20 12.5(c 0.38,乙醇)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ3.07(s,3H),3.59(dd,j1=11Hz,j2=6Hz,1H),3.81(dd,j1=11Hz,j2=7Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),5.14(d,j=3.3Hz,1H),6.23(s,1H),7.76(AB,j=69Hz,4H)
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ43.09,57.18,60.87,66.06,70.12,126.76,126.92,139.48,148.99,165.12
ESI-MS:M+Na+(378.00
实施例11
11)化合物11的合成
255mg化合物7置于蛋瓶,体系置换成氩气后注入无水四氢呋喃10mL,注入DAST 0.3g,室温搅拌12小时,加入2N NaOH溶液10mL淬灭反应,乙酸乙酯30mL×3萃取,合并有机相,水8mL洗,饱和NaCl 8mL×2洗,无水Na2SO4干燥。柱层析(PE/EA=4/1)得淡黄色固体260mg,产率90%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(s,3H),3.57-3.66(m,1H),4.31-4.62(m,2H).4.58(AB,j=181Hz,2H),5.20(d,j=6.6Hz,1H),7.15-7.37(m,9H)
EA:计算值:C:65.24%,H:5.47%,N:4.23%
实测值:C:65.04%,H:5.63%,N:4.02%
实施例12
12)化合物12的合成
150mg化合物7溶于6mL四氢呋喃,加入250mg间氯过氧苯甲酸,室温搅拌2小时,旋去四氢呋喃,100mL乙酸乙酯溶解,饱和Na2SO3 10mL洗,水10mL洗,饱和NaCl 10mL×2洗,无水Na2SO4干燥。柱层析得白色固体149mg,产率89%。
[α]D 20 99.0(c 1.10,CHCl3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.05(s,3H),3.59-3.68(m,1H),4.31-4.62(m,2H),4.58(AB,j=179Hz,2H),5.37(d,j=6.0Hz,1H),7.25-7.34(m,5H),7.72(AB,j=144Hz,4H)
ESIMS(m/z):(M+Na+)386.10
实施例13
13)化合物13的合成
60mg化合物12溶于3mL二氧六环,加入3mL 8N硫酸,封管内置换成氩气后密封,于140℃反应6小时,冷却后置冰水浴中,加入14mL 4N NaOH溶液,二氯甲烷30mL×3萃取,合并有机相,水8mL洗,饱和NaCl 8mL×2洗,无水Na2SO4干燥,柱层析(PE/EA=1/1)得白色固体42mg.产率75%
[α]D 20-79.2(c 1.10,CHCl3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.71-2.83(m,1H),3.05(s,3H),3.83(AB,jAB=26Hz,2H),4.10-4.60(m,2H),4.62(d,j=110Hz,1H),7.28-7.35(m,5H),7.72(AB,j=110Hz,4H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ44.51,51.63,63.30,63.56,71.29,71.35,79.24,81.47,127.58,127.79,128.16,128.68,139.05,140.10,147.95
ESIMS(m/z):(M+H+)338.0
HRMS(ESI)计算值C17H21N1O3FS:338.1221,实测值:338.1221
实施例14
14)化合物14的合成
22mg化合物13溶于3mL乙醇,加入0.05mL浓盐酸,加12mg 10%Pd/C,室温常压氢化2小时,滤去Pd/C,除去甲醇,加入无水甲醇1mL,加入0.12mL二氯乙酸乙酯,加入15μL三乙胺,30℃搅拌6小时,旋去溶剂,柱层析(PE/EA=1/1)得白色固体19mg,产率96%。
[α]D 20-18.0(c 0.35,DMF);
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.17(s,3H),4.26-4.33(m,1H),4.44-4.76(m,2H),4.99(d,j=2.4Hz,1H),6.46(s,1H),7.74(AB,j=71Hz,4H),8.62(d,j=9Hz,1H),
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ44.10,66.74,69.81,81.64,83.90,126.96,127.63,140.03,148.37,164.21;
ESIMS(m/z):(M+Na+)380.00。
Claims (7)
1.制备氰醇化合物的羟氰化反应方法,其特征是用反应式表示如下:
R1为C1~C6烷基,所述的羟氰裂解酶采用苹果种子或巴达木种子为酶源。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征是所述的羟氰裂解酶采用巴达木种子为酶源。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征是所述的氰化物为丙酮氰醇或HCN。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征是该反应在有机溶剂中或缓冲溶液-有机溶剂两相进行。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征是所述的有机溶剂为异丙醚,乙酸乙酯,甲基叔丁基醚或甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征是所述的醛1与氰化物的摩尔比为1∶1.0~5.0,羟氰裂解酶与醛1的重量比为1∶1~100,在室温时反应1~48小时。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征是所述的反应体系中的水含量体积比为有机溶剂的0.5~2%。
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