CN1845923A - 用于制备噁唑烷酮－喹诺酮杂化物的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明描述用于化合物的新的有效合成的中间体(ZP)，在所述化合物中，喹诺酮和噁唑烷酮药效团通过化学稳定的连接基团彼此连接。

Description

用于制备噁唑烷酮-喹诺酮杂化物的中间体
本发明描述用于终产物的新的有效合成的中间体(ZP)，在所述终产物中，喹诺酮和噁唑烷酮药效团通过化学稳定的连接基团彼此连接。WO 03032962中描述了该种终产物，其特征为对人和动物细菌的高活性水平。本发明还涉及这些中间体的新的有效合成以及所述终产物。
本发明涉及式(ZP)的化合物：
Figure A20048002528400051
其中
U是氮原子或CH基团；
V是氧原子、硫原子或式CR6R7的基团；
W是键、氧原子、硫原子、式NR8的基团或任选取代的亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚环烷基(alkylcycloalkylene)、杂烷基亚环烷基(heteroalkylcycloalkylene)、亚芳基、亚杂芳基、亚芳烷基或亚杂芳烷基；
X是氧原子或硫原子；
Y选自以下基团：
Z是任选取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚环烷基、杂烷基亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚芳烷基或亚杂芳烷基；
R6和R7基团各自彼此独立地是氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基或巯基、任选取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R8是氢原子、任选取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基或芳烷基或杂芳烷基。
术语烷基是指含有1-20个碳原子，优选1-12个碳原子，特别是1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基或2，2-二甲基丁基。
术语烯基和炔基是指含有2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，特别是2-6个碳原子的至少部分不饱和的直链或支链烃基，例如乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、异戊二烯基或己-2-烯基。优选烯基具有一个或两个(特别是一个)双键，而炔基具有一个或两个(特别是一个)三键。
此外，术语烷基、烯基和炔基是指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地被卤素原子(优选F或Cl)替代的基团，例如2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。
术语杂烷基是指其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子各自彼此独立地被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选氧、硫或氮)替代的烷基、烯基或炔基(例如杂烯基、杂炔基)。术语杂烷基还指羧酸或衍生自羧酸的基团，例如酰基、酰基烷基、烷氧羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧羰氧基。
杂烷基的实例是式Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，Ra是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rb是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rc是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，Rd是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，而Ya是直接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个杂烷基含有至少一个碳原子且一个或多个氢原子可能被氟或氯原子替代。杂烷基的具体实例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、异丙基乙基氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二异丙氨基乙基、烯醇醚、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其它实例是腈基、异腈基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基和烷基腈基。亚杂烷基的实例是式-CH2CH(OH)-的基团。
术语环烷基是指饱和或部分不饱和的环状基团(例如含有一个、两个或多个双键的环状基团，如环烯基)，其含有具有3-14个，优选3-10个(特别是3、4、5、6或7个)环碳原子的一个或多个(优选1个或2个)环。术语环烷基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团替代的相应基团，例如环酮如环己酮、2-环己酮或环戊酮。环烷基的其它具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4，5]癸基、降冰片烷基(norbornyl)、环己基、环戊烯基、环己二烯基、萘烷基、二环[4.3.0]壬基、1，2，3，4-四氢化萘、环戊基环己基、氟环己基或环己-2-烯基。
术语杂环烷基是指以上定义的环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3个)环碳原子各自彼此独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选氧、硫或氮)替代。杂环烷基优选具有1或2个含有3-10个(特别是3、4、5、6或7个)环原子的环。术语杂环烷基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团替代的基团。实例是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基以及内酰胺、内酯、环状亚胺和环状酸酐。
术语烷基环烷基是指含有以上定义的环烷基和烷基、烯基或炔基的基团，例如烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。优选地，烷基环烷基含有环烷基和一个或两个烷基、烯基或炔基，所述环烷基含有一个或两个具有3-10个(特别是3、4、5、6或7个)碳原子的环系统，所述烷基、烯基或炔基具有1或2-6个碳原子。
术语杂烷基环烷基是指以上定义的烷基环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子各自彼此独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选氧、硫或氮)替代。优选地，杂烷基环烷基含有一个或两个环系统和一个或两个烷基、烯基、炔基或杂烷基，所述环系统具有3-10个(特别是3、4、5、6或7个)环原子，所述烷基、烯基、炔基或杂烷基具有1或2-6个碳原子。这种基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，其中环状基团是饱和的或单、二或三不饱和的。
术语芳基或芳是指具有一个或多个环且含有6-14个环碳原子，优选6-10个(特别是6个)环碳原子的芳族基团。术语芳基(或芳)还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、SH、NH2或NO2基团替代的基团。实例是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
术语杂芳基是指具有一个或多个环且含有5-14个环原子，优选5-10个(特别是5或6个)环原子，并含有一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选O、S或N)的芳族基团。术语杂芳基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、SH、NH2或NO2基团替代的基团。实例是4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3′-联呋喃基、3-吡唑基和异喹啉基。
术语芳烷基是指含有以上定义的芳基和烷基、烯基、炔基和/或环烷基的基团，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实例是甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、间氟甲苯、1H-茚、1，2，3，4-四氢化萘、二化氢萘、茚满酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴和茚满。优选地，芳烷基含有一个或两个芳环系统(1个或2个环)和一个或两个烷基、烯基和/或炔基和/或环烷基，所述芳环系统含有6-10个碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基含有1或2-6个碳原子，所述环烷基含有5或6个环碳原子。
术语杂芳烷基是指以上定义的芳烷基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)碳原子各自彼此独立地被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选氧、硫或氮)替代，也就是含有以上定义的芳基或杂芳基和烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。优选地，杂芳烷基含有一个或两个芳环系统(1个或2个环)和一个或两个烷基、烯基和/或炔基和/或一个环烷基，所述芳环系统含有5或6-10个环碳原子，所述烷基、烯基和/或炔基含有1或2-6个碳原子，所述环烷基含有5或6个环碳原子，这些碳原子中的1、2、3或4个各自彼此独立地被氧、硫或氮原子替代。
实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯烷基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基，其中环状基团是饱和的或单、二或三不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基-、4-甲基吡啶并-、2-、3-或4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、2-、3-或4-羧基苯基烷基。
术语烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是指其中这种基团的一个或多个氢原子各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团替代。
表述“任选取代的”是指这样的基团，其中一个或多个氢原子各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团替代。该表述还指这样的基团，其被未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C7-C12芳烷基或C2-C11杂芳烷基取代。
由于它们的取代，本申请描述的化合物可能含有一个或多个手性中心。因此本发明包括全部纯对映体和全部纯非对映体以及其任何混合比例的混合物。此外本发明还包括通式(I)的化合物的全部顺/反异构体及其混合物。此外本发明包括所述化合物的全部互变异构形式。
U优选是CH基团。
依次地，R6和R7优选是氢原子。
此外，V优选是氧原子。
另外，Y优选是下式的基团：
Figure A20048002528400111
此外，W优选是氧原子、硫原子、式NR8的基团或任选取代的亚杂环烷基、杂烷基亚环烷基、亚杂芳基或亚杂芳烷基，与W基团连接的H原子优选与氧原子、硫原子或氮原子相连。
此外，W优选是任选取代的亚杂环烷基，其含有具有4、5、6或7个环原子的环；W特别优选被OH取代。
依次地，Z优选是任选取代的C1-4亚烷基。
Z特别优选是CH2或CH2CH2基团。
此外，W优选是哌啶基或吡咯烷基，其中这些基团可以任选被OH、OPO3H2、OSO3H或带有至少一个OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基团(特别是OH基团)的杂烷基取代。
特别优选Z-W一起是下式的基团：
其中n是1或2，m是1或2，且o是1或2，其中该基团可以
任选被OH、OPO3H2、OSO3H或带有至少一个OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基团的杂烷基取代。
特别优选W具有下式的结构：
Figure A20048002528400121
或
式(ZP)的化合物可用于式(I)的化合物的合成中：
Figure A20048002528400123
其中Z是任选取代的C1-4亚烷基，A是氮原子或CH基团，W是含有至少一个氮原子的任选取代的亚杂环烷基，其中喹啉基与该氮原子相连。
式(I)的化合物可以如下制备：
Figure A20048002528400124
其中化合物(XI)是本发明的化合物，而化合物(XII)优选以硼复合物的形式使用(例如以硼双乙酸盐复合物(boron diacetate complex)的形式使用)。
该步骤的优选反应条件是：N-甲基吡咯烷酮、三甲基甲硅烷基氯、Hünig碱或K2CO3，80℃。
本发明的化合物可以通过例如以下合成路线制备：
步骤1：
Figure A20048002528400131
步骤2：
步骤3：
步骤4：
步骤5：
Figure A20048002528400135
步骤6：
步骤7：
Figure A20048002528400142
步骤8：
Figure A20048002528400143
或者，式(ZP)或(XI)的化合物可以通过以下合成路线制备：
步骤1：
Figure A20048002528400144
步骤2：
步骤3：
Figure A20048002528400152
步骤4：
Figure A20048002528400153
步骤5：
Figure A20048002528400154
步骤6：
步骤7：
在该合成路线中，当所选的保护基PG是Cbz保护基，则不需要步骤7，因为化合物(XI)直接从步骤6获得。
在上式中：
PG是本领域常规的胺类保护基；特别是苄氧羰基(Cbz)；
R1是任选取代的苄基(例如对甲氧基苄基)或烯丙基；
R2是C1-4烷基、烯丙基或苄基；
R3是C1-4烷基；
R4是甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或texyloxy基团或氯、溴或碘原子，且
R5是甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或texyloxy基团或氯、溴或碘原子。
保护基是本领域技术人员已知的，并且在例如以下文献中有描述：P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994和T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，New York，1999。常用氨基保护基是例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz，Z)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三氯乙氧羰基(Troc)、乙酰基或三氟乙酰基。
依次地，R1优选是苄基。
此外，R2优选是苄基。
此外，R3优选是正丙基。
依次地，R4优选是甲磺酰氧基。
另外，R5优选是甲磺酰氧基。
第一条合成路线的优选反应条件是：
步骤1：CH2Cl2、氢氧化钾、室温；
步骤2：氢/Pt/C；然后Cbz-Cl、NaHCO3、丙酮/水；都在室温下；
步骤3：(R)-丁酸缩水甘油酯(V)、正丁基锂、-60℃或LDA、-15℃；
步骤4：甲磺酰氯、三乙胺、CH2Cl2；
步骤5：在DMF中的NaN3，催化量的Bu4NI、90℃；
步骤6：氢/Pd(OH)2、THF、MeOH；然后AcOH、Ac2O；都在室温下；
步骤7：二甲基甲酰胺(DMF)、氢化钠、70℃；
步骤8：H2/Pd(OH)2、THF、甲醇、室温。
第二条合成路线的优选反应条件是：
步骤1：Mitsunobu反应或碱(例如NaH)、DMF、PG-W-Z-OH的甲苯磺酸酯；
步骤2：氢/Pt/C；然后Cbz-Cl、NaHCO3、丙酮/水；都在室温下或Sn、HCl；
步骤3：(R)-丁酸缩水甘油酯(V)、正丁基锂、-60℃或LDA、-15℃；
步骤4：甲磺酰氯、三乙胺、CH2Cl2；
步骤5：在DMF中的NaN3、催化量的Bu4NI、90℃；
步骤6：氢/Pd(OH)2、THF、MeOH；然后AcOH、Ac2O；都在室温下。
在以下实施例中描述式(ZP)的化合物的合成和它在式(I)的化合物的合成中的用途。
实施例
实施例1
7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-氢喹啉-3-羧酸：
步骤1：(4-苄氧基-3-氟苯基)氨基甲酸苄酯：
在室温、常压和氢气氛下搅拌34.9g 1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(WO 03064413)(MW：247.28，141mmol)和340mg铂(5％，在活性炭上)在350ml乙酸乙酯中的混合物。用HPLC监测反应进程，并在20小时后终止反应。滤除催化剂，用旋转蒸发仪将滤液减压浓缩至干。将油状残余物溶于500ml丙酮和250ml饱和碳酸氢钠溶液中，并加入17.5g碳酸氢钠(MW：84.01，208mmol)。将混合物冷却至5℃，并滴加26.08g氯甲酸苄酯(MW：170.59，152mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，并用TLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)监测反应进程。减压除去丙酮，向残余物中加入500ml水，并滤出固体物质。用500ml水洗涤晶体并干燥。
收率：48.05g，95.8％；MS：352.5(M+H)+，350.8，(M-H)-，方法：ESI+，ESI-。
步骤2：(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮：
在搅拌下，将17.5g(4-苄氧基-3-氟苯基)氨基甲酸苄酯(MW：351.38，50mmol)在30ml无水四氢呋喃中的溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加22.8ml正丁基锂在正己烷(52.5mmol)中的2.3M溶液，并在-78℃下将反应混合物搅拌15分钟。加入7.92gR(-)-丁酸缩水甘油酯(MW：144.17，60mmol)并将反应混合物暖至室温。用HPLC监测反应，然后用饱和氯化铵溶液终止反应，并用100ml乙酸乙酯稀释。用200ml水和200ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩滤液。残余物在200ml乙酸乙酯/己烷(1/1)中结晶。所得固体物质在150ml乙酸乙酯/二氯甲烷(9/1)中重结晶。收集无色晶体并干燥。收率：10.4g，65.5％；MS：318.1(M+H)+，方法ESI+。
步骤3：(5S)-5-叠氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮：
在10℃和搅拌下将4.32g甲磺酰氯(MW：114.55，37.82mmol)加入10g(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(MW：317.32，31.51mmol)和4.78g三乙胺(MW：101.19，47.26mmol)在300ml二氯甲烷中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用TLC(乙酸乙酯/己烷1/1)监测反应进程。用100ml水终止反应，并用100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相并过滤，减压浓缩滤液。将残余物溶于100ml二甲基甲酰胺中并加入5.12g叠氮化钠(MW：65.01，78.7mmol)和催化量的四丁基碘化铵。在90℃下将悬浮液搅拌过夜。用HPLC监测反应进程。用旋转蒸发仪减压除去二甲基甲酰胺，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，并依次用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，过滤并减压浓缩滤液。残余物在150ml乙酸乙酯/己烷1/1中结晶。收率：10.4g，97％；MS：343.1(M+H)+，方法：ESI+。
步骤4：N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺：
在室温和氢气氛下将10.4g(5S)-5-叠氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(MW：342.33，30.38mmol)和1.5g钯(10％，在活性炭上)在400ml 1∶1甲醇∶乙酸乙酯混合物中的悬浮液搅拌两天。滤除催化剂并减压蒸发滤液。将残余物溶于100ml乙酸中并加入3.72g乙酸酐(MW：102.09，36.45mmol)。减压蒸发溶剂，残余物在1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物中重结晶。收率：6.76g，83％；MS：269.4(M+H)+，267.3，(M-H)-，方法：ESI+，ESI-。
步骤5：4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷酮-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯：
在100℃下将22.72g 1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(WO98 03507)(MW：247.29，92mmol)、21.45g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(MW：268.246，80mmol)和16.58g碳酸钾(MW：138.20，120mmol)在150ml二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌7小时。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测反应进程。减压蒸发二甲基甲酰胺并将残余物溶于600ml二氯甲烷∶甲醇的9∶1混合物中。用400ml水和400ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并用250ml乙酸乙酯稀释滤液。将混合物减压浓缩至终体积为400ml。在室温下将混合物搅拌过夜。然后滤出晶体并依次用150ml乙酸乙酯和100ml戊烷洗涤。收率：31.65g，76.7％；MS：516.8(M+H)+，方法：ESI+。
步骤6：N-[{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]乙酰胺：
在氢气氛下将31g 4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(MW：515.54，60.13mmol)和2.5g钯(10％，在活性炭上)在310ml甲醇和150ml乙酸乙酯中的悬浮液搅拌4小时。用TLC(乙酸乙酯)监测反应进程。用300ml甲醇稀释悬浮液，加热至40℃，并用玻璃纤维滤纸滤除催化剂。将滤液浓缩至150ml，用300ml乙酸乙酯稀释，并再次浓缩至200ml。加入200ml乙醚，并在搅拌下将悬浮液冷却至0℃。收集固体物质并干燥。收率：21.6g，94.3％；MS：382.6(M+H)+，方法：ESI+。
步骤7：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羟基哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure A20048002528400211
将67.81g 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸/硼二乙酸盐/复合物(MW：410.57，0.165mol)加入60g N-[{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基哌啶-4-基甲氧基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]乙酰胺(C18H24FN3O5，MW：381.40，0.157mol)和26.87ml乙基二异丙基胺(MW：129.25，0.157mol)在300ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌5小时。用旋转蒸发仪减压浓缩N-甲基吡咯烷-2-酮，并将残余物溶于300ml甲醇中。在10℃下向溶液中通入干燥剂氯化氢30分钟。在室温下搅拌溶液，有黄色固体沉淀出。用HPLC监测硼复合物向游离酸的转化。用300ml乙酸乙酯稀释混合物。滤出固体物质并用100ml乙酸乙酯/甲醇(8/2)和100ml乙酸乙酯洗涤。干燥黄色物质，得到86.4g黄色固体。在40℃下将固体溶于200ml二甲亚砜中，并在搅拌下将黄色溶液倾入1000ml水中。收集黄色固体，用水洗涤并干燥。收率：73g，74.5％；MS：627.8(M+H)+，625.8(M+H)-，方法：ESI+，ESI-。
实施例2
Figure A20048002528400221
反应条件：
步骤1：CH2Cl2、KOH(50％)、3小时、室温；97％。步骤2：H2、Pt/C、20小时、室温；然后Cbz-Cl、丙酮/水、NaHCO3、12小时、室温；98％。步骤3：正丁基锂、-60℃、24小时；80％。步骤4：MsCl、TEA、CH2Cl2；100％。步骤5：在DMF中的NaN3、90℃、cat.Bu4NI、5小时；90％。步骤6：H2、Pd(OH)2、THF、MeOH、24小时；然后AcOH、Ac2O、RT、2小时；70％。步骤7：DMF、NaH、70℃、12小时；75％。步骤8：H2、Pd(OH)2、MeOH、THF、24小时、室温；100％。步骤9：N-甲基吡咯烷酮、1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(可商购)、TMSCl、Hünig碱或K2CO3、80℃、5小时；80％。
这些步骤均不需要色谱分离。
使用合适的原料通过与上述方法相似的方法制备以下化合物(ZP)或(X)。若这些化合物含有游离OH基团，则还制备其中OH基团具有保护基的化合物(例如乙酸酯、苯甲酸酯、MOM醚或异丙叉)。
Figure A20048002528400231
Figure A20048002528400241
Figure A20048002528400251
Figure A20048002528400261
Figure A20048002528400271
Figure A20048002528400281

Claims (11)

1.式(ZP)的化合物
Figure A2004800252840002C1
其中
U是氮原子或CH基团；
V是氧原子、硫原子或式CR6R7的基团；
W是键、氧原子、硫原子、式NR8的基团或任选取代的亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚环烷基、杂烷基亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚芳烷基或亚杂芳烷基；
X是氧原子或硫原子；
Y选自以下基团：
Z是任选取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、烷基亚环烷基、杂烷基亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚芳烷基或亚杂芳烷基；
R6和R7基团各自彼此独立地是氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基或巯基、任选取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R8是氢原子、任选取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基。
2.权利要求1的化合物，其中U是CH基团。
3.权利要求1或2的化合物，其中R6和R7是氢原子。
4.权利要求1或2的化合物，其中V是氧原子。
5.权利要求1-4之任一项的化合物，其中Y是下式的基团：
Figure A2004800252840003C1
6.权利要求1-5之任一项的化合物，其中W是含有具有4、5、6或7个环原子的环的任选取代的亚杂环烷基。
7.权利要求1-6之任一项的化合物，其中Z是C1-4亚烷基。
8.权利要求1-6之任一项的化合物，其中Z是CH2或CH2CH2基团。
9.权利要求1-5之任一项的化合物，其中Z-W一起是下式的基团：
Figure A2004800252840003C2
其中n是1或2，m是1或2，且o是1或2，其中所述基团可以任选被OH、OPO3H2、OSO3H或带有至少一个OH、NH2、SO3H、PO3H2或COOH基团的杂烷基取代。
10.权利要求1-5、7或8之任一项的化合物，其中W具有以下结构：
或
11.权利要求1-10之任一项的化合物在式(I)的化合物的制备中的用途：
Figure A2004800252840004C3
其中各基团具有权利要求1-10之任一项中的定义，且A是氮原子或CH基团。
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