PT2086968E - Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona - Google Patents

Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona Download PDF

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PT2086968E
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phenoxymethyl
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PT07827038T
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Christian Hubschwerlen
Philippe Panchaud
Jean-Luc Specklin
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 5—HIDROXIMETIL—OXAZOLIDIN—2—ONA" A presente invenção refere-se a novos antibióticos quiméricos que são obtidos a partir de derivados de oxazolidinona ligados a uma quinolona ou naftiridinona por meio de um separador, a composições farmacêuticas antibacterianas que os contêm e ao uso destes compostos na produção de um medicamento para o tratamento de infecções (por exemplo, infecções bacterianas) . Estes compostos quiméricos são de utilidade como agentes antimicrobianos efectivos contra uma variedade de agentes patogénicos humanos e veterinários, incluindo, entre outros, bactérias aeróbicas Gram-positivas, bactérias gram-negactivas, organismos anaeróbicos e organismos resistentes a ácidos. 0 uso intenso de antibióticos exerceu uma pressão evolucionária selectiva em microrganismos para produzir mecanismos genéticos de resistência. A moderna medicina e comportamento sócio-económico exacerbam o problema de desenvolvimento de resistências através da criação de situações de crescimento lento para micróbios patogénicos, por exemplo, em juntas artificiais, e pelo suporte de reservatórios receptores de longo prazo, por exemplo, em pacientes imunocomprometidos.
Nas instalações hospitalares, um número crescente de variedades de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp., e Pseudomonas aeruginosa, fontes principais de infecções, tornaram-se multirresistentes aos fármacos e portanto difíceis, quando 2 não impossíveis, de tratar: - S. aureus é resistente à β-lactama, quinolona e agora mesmo à vancomicina; - S. pneumoniae está-se a tornar resistente à penicilina, quinolona e até aos novos macrolídeos; - Enteroccocci são resistentes à quinolona e vancomicina e as β-lactamas nunca foram eficazes contra estas variedades.
Ainda outros organismos emergentes, tais como
Acinetobacter spp. ou C. difficile, que foram seleccionados durante a terapia com os antibióticos actualmente usados, estão a tornar-se num problema real nas instalações hospitalares.
Além disso, os microrganismos que estão a causar infecções persistentes vão sendo cada vez mais identificados como agentes causadores ou co-factores de doenças crónicas graves, tais como úlceras pépticas ou doenças cardíacas.
Numa molécula quimérica, duas ou mais moléculas que existem separadamente no seu estado activo são unidas entre si para formarem uma única entidade (isto é, molécula) que tem a funcionalidade desejada de todas as suas moléculas constituintes.
Descreveram-se na literatura moléculas em que dois antibióticos que são dotados de duas modalidades de acção diferentes foram ligados (e.g. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1994), 33, 197-200). No entanto, em muitos destes as duas partes antibióticas são libertadas depois da activação biológica (por exemplo, clivagem de éster central, clivagem da beta-lactama). Moléculas quiméricas quimicamente e bioquimicamente estáveis que se ligam, como tais, em dois objectivos diferentes, foram mais raramente 3 descritas. Por exemplo, descreveram-se híbridos de oxazolidinona-quinolona como agentes antimicrobianos de utilidade, eficazes contra uma variedade de agentes patogénicos multirresistentes (WO 03/032962, WO 03/031443 e WO 2004/096221, WO 2005/023801 e WO 2005/058888). Além disso, também foram divulgadas a síntese e avaliação biológica destes híbridos (Bioorg. & Med. Chem. (2003), 11, 2313-2319) e a influência do separador central na actividade antibacteriana na relação estrutura-actividade das séries oxazolidinona-quinolona (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 4229-4233). Todos estes derivados contêm um resíduo de 4-aminometil-oxazolidinona como parte da farmacóforo de oxazolidinona.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que derivados quiméricos da fórmula I, tal como definida adiante, são agentes antimicrobianos particularmente eficazes, que se mostram eficazes contra uma variedade de bactérias multirresistentes.
Assim, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I
4 R3 representa H ou flúor; R4 é H, (C1-C3) alquilo ou cicloalquilo; R5 é o resíduo de um aminoácido natural, do enantiómero de um aminoácido natural ou de dimetilaminoglicina; R6 representa H, alcoxilo ou halogéneo; e n é 0 ou 1; e aos sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) dos compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem conter um ou mais centros estereogénicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Desta forma, os compostos da fórmula I podem estar presentes como misturas de estereoisómeros ou preferencialmente como estereoisómeros puros. As misturas de estereoisómeros podem ser separadas de uma maneira por si conhecida da pessoa versada na técnica.
Os parágrafos expostos em seguida proporcionam definições das várias fracções químicas para os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a ser aplicados uniformemente ao longo de toda a especificação e nas reivindicações a não ser que uma outra definição expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais restrita.
Salvo quando especificado em contrário, o termo "alquilo" (seja ele usado isoladamente ou em combinação) refere-se a um grupo de alquilo de cadeia normal ou ramificada saturada que contém de 1 a 6 átomos de carbono e preferencialmente de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alquilo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n- 5 pentilo, neopentilo, iso-pentilo, n-hexilo, e iso-hexilo. 0 termo "(Ci-Cx)alquilo" (sendo x um inteiro), refere-se a um grupo alquilo de cadeia normal ou ramificada saturada que contem de 1 a x átomos de carbono. 0 termo alcoxilo refere-se a um grupo alcoxilo de cadeia normal ou ramificada saturada, que contém de 1 a 6 átomos de carbono, e preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alcoxilo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-hexiloxilo). 0 termo " (Ci-Cx) alcoxilo" (sendo x um número inteiro), refere-se a um grupo alcoxilo de cadeia normal ou ramificada que contém de 1 a x átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, e preferencialmente a flúor ou cloro. 0 termo "cicloalquilo", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a uma fracção de hidrocarboneto cíclico saturado que contém de 3 a 6 átomos de carbono e preferencialmente 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos de cicloalquilo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ciclopropilo e ciclopentilo.
Quando se escreve que R5 é o resíduo de um aminoácido, entende-se dessa forma que R5-COOH é o aminoácido correspondente. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição ácida e/ou básica inorgânicos ou orgânicos, não tóxicos. Pode-se fazer referência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. 6
Excepto se usado com referência a temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de um valor numérico "X" refere-se no presente pedido de patente a um intervalo que se estende desde X menos 10% de X até X mais 10% de X, e preferencialmente a um intervalo que se estende desde X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de uma temperatura "Y" refere-se, no caso do presente pedido de patente a um intervalo que se estende desde a temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C, e preferencialmente a um intervalo que se estende desde Y menos 5°C até Y mais 5°C; além disso, temperatura ambiente significará no presente pedido de patente 25°C.
Em particular, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I que também são compostos da fórmula ICe
Ice em que R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C1-C3) alquilo ou cicloalquilo; R5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural (em particular o resíduo de Ala); R6 representa H ou alcoxilo; e 7 n é Ο ou 1; e aos sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) dos compostos da fórmula ICe·
De acordo com uma primeira concretização principal desta invenção, os compostos da fórmula I são tais que n é 0. Tais compostos serão doravante designados "compostos da fórmula I5".
De acordo com uma variante particular da primeira concretização principal, os compostos da fórmula I5 serão tais que eles têm a seguinte estereoquimica:
Isi
De acordo com outra variante da primeira concretização principal, os compostos da fórmula I5 serão tais que eles têm a seguinte estereoquimica:
O F
De acordo com uma segunda concretização principal desta invenção, os compostos da fórmula I são tais que n é 1. Estes compostos serão doravante chamados de "compostos da fórmula I6".
De acordo com outra concretização principal desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que eles também são compostos da ID
em que R2 representa H ou OH; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C1-C3) alquilo ou cicloalquilo; R6 representa H ou alcoxilo; e n é 0 ou 1.
Ainda de acordo com outra concretização desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que eles também são compostos da fórmula IPDg
/ R4
IpDG em que R1 representa OH e R2 representa OPO3H2, ou R1 representa 9 0P03H2 ou OCOR5 e R2 representam H, OH ou 0P03H2; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (C2—C3) alquilo ou cicloalquilo; R5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural (em particular o resíduo de Ala); R6 representa H ou alcoxilo; e n é 0 ou 1.
De acordo com uma concretização particular desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que A representa N.
De acordo com outra concretização particular desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que A representa CR6. Neste caso, R6 representará preferencialmente H ou alcoxilo (e em particular H ou metoxilo).
De acordo com uma variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R1 é OH.
De acordo com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R1 é 0P03H2 ou OCOR5.
De acordo ainda com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é H.
De acordo ainda com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é OH.
De acordo com outra variante importante desta invenção, os compostos da fórmula I serão tais que R2 é 0P03H2.
Preferencialmente, o resíduo de aminoácido R5 é tal que R5-COOH representa um aminoácido natural (notavelmente Ala) . 10
Os compostos preferidos da fórmula I também são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das sequintes características: A representa CR6; R1 representa OH ou 0P03H2; R2 representa H ou OH; R3 representa flúor; R4 representa (C1-C3)alquilo ou cicloalquilo.
Os compostos da fórmula I de maior preferência são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das seguintes caracteristicas: n é 0; A representa CR6, R6 representando H ou alcoxilo (e preferencialmente H ou metoxilo); R1 representa OH; R2 representa H ou OH; R3 representa flúor; R4 representa cicloalquilo.
Os compostos da fórmula I ainda de maior preferência são aqueles em que se encontra presente pelo menos uma das seguintes caracteristicas: n é 0; A representa CR6, R6 representando H ou metoxilo; R1 representa OH; R2 representa H ou OH (e notavelmente OH); R3 representa flúor; R4 representa (C3-C5) cicloalquilo (e em particular ciclopropilo). São particularmente preferidos os seguintes compostos da fórmula I: 11 -ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)- 5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)- 5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-l-il4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-[l,8]naftiridina-3-carboxílico; -ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((5)-2-amino-propioniloximetil)-2- oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-2-oxo- 5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{ (S)-3-[2-fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{ (R)-3-[2-fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{ (S)-3-[2-fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi- 12 pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido l-ciclopropil-6-f luoro-7- { (f?)-3-[2-fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1 -ciclopropi 1-6 -f luoro-7 - { (f?)-3-[2-fluoro-4-( (R) - 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{ (S)-3-[2-fluoro-4-((R)- 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)- 5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-fosfonooxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido l-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((f?)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-1 — i1}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 7-(4-{4-[(f?)-5-((S) - 2-amino-propioniloximet il) - 2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-l-il)-1-ciclopropi1-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-οχο-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4- 13 οχο-1,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; -ácido 6-fluoro-7-{4-[2—fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-1,4-di-hidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico; bem como os seus sais (e em particular os seus sais farmaceuticamente aceitáveis).
Os derivados quiméricos da fórmula I são adequados para o uso como medicamentos, particularmente como agentes antimicrobianos, em medicina para humanos, mas também em medicina veterinária no tratamento de espécies tais como porcos, ruminantes, cavalos, cães, gatos e aves.
Os derivados quiméricos da fórmula I de acordo com a presente invenção também são de utilidade para a produção de um medicamentos para o tratamento de infecções (notavelmente infecções bacterianas ou infecções por protozoários) e distúrbios relacionados com infecções (com particularidade distúrbios relacionados com infecções bacterianas ou infecções por protozoários).
Os compostos de acordo com esta invenção são particularmente activos contra bactérias e organismos semelhantes a bactérias. Consequentemente, eles são particularmente adequados em seres humanos, bem como em animais, para a profilaxia e quimioterapia de infecções locais e sistémicas provocadas por estes agentes patogénicos, bem como distúrbios relacionados com infecções bacterianas que compreendem pneumonia, otite média, sinusite, bronquite, amigdalite e mastoidite relacionadas com infecções por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, ou Peptostreptococcus spp. ; 14 faringite, febre reumática, e glomerulonefrite relacionada com infecção por Streptococcus pyogenes, Grupos C e G streptococci, Corynebacterium diphtheriae, ou Actinobacillus haemolyticum; infecções do trato respiratório relacionadas com infecção por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ou Chlamydia pneumoniae; infecções do sangue e tecido, incluindo endocardite e osteomielite, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluindo estirpes resistentes a agentes antibacterianos conhecidos tais como, mas não limitados aos mesmos, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicosidas, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas e macrolídeos; infecções e abcessos cutâneos e dos tecidos moles simples, e febre puerperal relacionada com infecção por Staphylococcus aureus, estafilococos de coagulase-negativa (isto é, S. epidermidis, S. haemolyticus, e outros), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F (estreptococos de colónias minúsculas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. , ou Bartonella henselae; infecções do trato urinário agudas simples relacionadas com infecção por Staphylococcus aureus, espécies de estafilococos de coagulase-negactiva, ou Enterococcus spp.; uretrite e cervicite; doenças transmitidas sexualmente, relacionadas com infecção por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, ou Neiserria gonorrhoeae; doenças de natureza tóxica, relacionadas com infecção por S. aureus (envenenamento alimentar e sindrome de choque tóxico), ou estreptococos dos Grupos A, B, e C; úlceras 15 relacionadas com infecção por Helicobacter pylori; síndromes febris sistémicas relacionadas com infecção por Borrelia recurrentis; doença de Lyme relacionada com infecção por Borrelia burgdorferi; conjuntivite, ceratite, e dacrocistite relacionada com infecção por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, ou Listeria spp.; doença de Mycobacterium avium complex (MAC) disseminada, relacionada com infecção por Mycobacterium avium, ou Mycobacterium intracellulare; infecções causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, ou M. chelonei; gastrenterite relacionada com infecção por Campylobacter jejuni; protozoários intestinais relacionados com infecção por Cryptosporidium spp.; infecção odontogênica relacionada com infecção por estreptococos viridans; tosse persistente relacionada com infecção por Bordetella pertussis; gangrena gasosa relacionada com infecção por Clostridium perfringens ou Bacteroides spp.; e aterosclerose ou doenças cardiovasculares relacionada com infecção por Helicobacter pylori ou Chlamydia pneumoniae.
Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda de utilidade para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções que são mediadas por bactérias tais como E. coli, Klebsiella pneumoniae e outras Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes e bacteroide spp. Além disso, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda de utilidade para a preparação de um medicamento 16 para o tratamento de infecções que são mediadas por Clostridium difficile.
Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda de utilidade para o tratamento de infecções por protozoários causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei e Leishmania spp.
As listas de agentes patogénicos precedentes devem ser interpretadas meramente como exemplos e de forma nenhuma como limitativas.
Tal como em seres humanos, as infecções bacterianas também podem ser tratadas em outras espécies tais como porcos, ruminantes, cavalos, cães, gatos e aves.
Consequentemente, os compostos da fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção ou tratamento de infecções bacterianas (principalmente aquelas causadas pelos agentes patogénicos mencionados nas listas expostas anteriormente).
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, for exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica. A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ao levarem-se os compostos da fórmula I descritos ou os seus sais farmaceuticamente 17 aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, a uma forma de administração galénica em conjunto com veículos sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos, adequados, e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento de uma infecção que compreende a administração ao paciente de uma quantidade farmaceuticamente activa de um composto de acordo com a fórmula I ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, os compostos da fórmula I também podem ser usados para propósitos de limpeza, for exemplo, para a remoção de micróbios patogénicos e bactérias de instrumentos cirúrgicos ou para proporcionar a assepsia de um recinto ou área. Para estes propósitos, os compostos da fórmula I poderão estar contidos em uma solução ou em uma formulação em spray.
Qualquer referência a um composto da fórmula I, I5i, I52, 16, Id ou Ipdg deve ser compreendida também como fazendo referência a um sal (especialmente um sal farmaceuticamente aceitável) de um composto da fórmula I, I51, I52/· Ιδ, Id ou Ipdg respectivamente, tal como for apropriado e aconselhável. Além disso, quaisquer preferências indicadas para os compostos da fórmula I (sejam elas para os próprios compostos, seus sais, composições que contêm os compostos ou os seus sais, usos dos compostos ou seus sais, e outros) aplicam-se mutatis 18 mutandis aos compostos da fórmula ICe»· aos compostos da fórmula I5, aos compostos da fórmula I5i, aos compostos da fórmula I52, aos compostos da fórmula I6, aos compostos da fórmula ID e aos compostos da fórmula IPDG.
De acordo com a invenção, os compostos da fórmula I podem ser preparados por meio do processo descrito adiante. Preparação dos compostos da fórmula I Abreviaturas:
As abreviaturas expostas em seguida são usadas em todo o relatório e nos exemplos:
AcOH ácido acético AD-mix α 1,4-bis(di-hidroquinina)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2C03 e K20s04.2H20 AD-mix β 1,4-bis(di-hidroquinidina)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2C03 e K20s04.2H20 Alloc aliloxicarbonilo aq. aquoso BnBr brometo de benzilo Boc terc-butoxicarbonilo t-BuOK terc-butilato de potássio Cbz benziloxicarbonilo DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno D CM diclorornetano DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA N, IV-diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N, iV-dimet ilf ormamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EDC cloridrato de 1-(dimetilaminopropil)-3- 19 19 ESI éter ou FC h Hex MeCN MCPBA MeOH MS NaOMe NMP org. Pd/C ou PPh3 rt sat. Si02 TBDMSC1 TEA TFA THF TMSC1 Vias de etilcarbodiimida Ionização electrospray Et20 éter dietilico cromatografia flash hora n-hexano acetonitrila ácido meta-cloroperbenzóico metanol
Espectroscopia de Massa metilato de sódio iV-met ilpirrolidinona orgânico em
Pd(OH)2/C paládio ou di-hidroxipaládio carvão vegetal trifenilfosfina temperatura ambiente saturado gel de sílica cloreto de terc-butildimetilsilil trietilamina ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano cloreto de trimetilsilil preparação geral: ser
Os novos compostos da fórmula I podem
preparados de acordo com a presente invenção por a) reacção do composto da fórmula II 20
OH
com um composto da fórmula III
R7—O
III em que η, A, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula I e R7 é (C1-C3)alquilsulfonilo (for exemplo, metilsulfonilo), trifluorometilsulfonilo ou arilsulfonilo (for exemplo, fenilsulfonilo ou p-tolil-sulfonilo) e R2 é OH ou H, ou R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (isto é, R2 e OR7 formam, em conjunto com os átomos de carbono que os carregam, um anel epóxido), preferencialmente entre cerca de 10°C e 100°C (com maior preferência entre cerca de 40°C e 80°C), na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3 ou uma base orgânica, tal como TEA em um solvente orgânico (for exemplo, DMF);
ou b) reacçao de um composto da fórmula IV R2 —S\
HO,
IV em que n é tal como definido na fórmula I e R2 é H ou 21 OH,
com um composto da fórmula V o o
V em que A, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula I, Y é halogéneo e R8 é hidrogénio, BF2 ou B(0C(=0) (Ci-C4)alquilo)2, (C1-C5)alquilo (for exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo ou terc-butilo), alilo, arilo-(C1-C5)alquilo (for exemplo, benzilo, p-nitrobenzilo ou p-metoxibenzilo) , tri-(C1-C5)alquilsililo (for exemplo, trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo) ou diaril-(C1-C5)alquilsililo (for exemplo, terc- butildifenilsililo), preferencialmente entre cerca de 10°C e 100°C, com maior preferência entre cerca de 40°C e 80°C na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA, em um solvente orgânico, for exemplo, NMP; ou c) conversão de um composto da fórmula I em que R1 é OH em um composto da fórmula I em que R1 é OPO3H2 ou OCOR5, R5 sendo o resíduo de um aminoácido natural, do enantiómero de um aminoácido natural ou de dimetilaminoglicina; ou
d) conversão de um composto da fórmula IPG 22
em que R1 é OPG1 (sendo PG1 um grupo de protecção para uma função de álcool), R2 é OH, e n, R3, R4 e A têm o mesmo significado que na fórmula I, em um composto da fórmula I em que R2 é 0P03H2 e subsequentemente remover o grupo de protecção PG1, sendo exemplos de grupos de protecção PG1 adequados os grupos alquilsililo ou diarilalquilsililo, tais como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo ou terc-butildifenilsililo (as estratégias para introduzir estes grupos de protecção e para removê-los foram resumidas em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); ou
e) conversão de um composto da fórmula VI o o
em que R9 é (C1-C5) alquilo (for exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo ou terc-butilo), aril-(Ci- C5)alquilo (for exemplo, benziloilo, p-nitrobenzilo ou 23 p-metoxibenzilo) , alilo, tri-(C1-C5)alquilsililo (por exemplo, trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo) ou diaril-(C1-C5) alquilsililo (por exemplo, terc- butildifenilsililo) e η, A, R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos na fórmula I no correspondente composto da fórmula I por hidrólise, saponificação ou hidrogenólise (for exemplo, como considerado em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)).
Com referência ao processo supra, deverá observar-se o seguinte:
com referência à variante a) , o composto da fórmula III também poderá ser substituído por um éster do mesmo, isto é, um composto da fórmula IIIE R3
R4 HIe em que η, A, R2, R3, R4 e R7 são tais como definidos na fórmula III e R10 representa alquilo, alilo ou arilalquilo, neste caso uma etapa de desprotecção de éster seguir-se-á à reacção do composto da fórmula IIIE com o composto da fórmula II (métodos gerais para realizar a etapa de desprotecção de éster foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));
com relação à variante a) , o composto da fórmula II também poderá ser substituído por um éster silílico do mesmo, isto é, um composto da fórmula IIPG 24
em que PG2 representa um grupo de protecção de silila para uma função álcool, tal como um tri-(Ci-C5)alquilsililo (for exemplo, trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo) ou diaril-(C1-C5) alquilsililo (for exemplo, terc-butildifenilsililo) , caso este em que seguir-se-á uma etapa de desprotecção após a reacção do composto da fórmula III ou IIIE com o composto da fórmula IIPG (os métodos gerais para a execução destas reacções foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), ficando entendido que quando R2 é Η, o acoplamento entre o composto da fórmula IIpG e o composto da fórmula III ou IIIE também pode ser executado sob condições de Mitsunobu, tais como descritas em Synthesis (1981), 1, 1-28, e principalmente condições em que a reacção é realizada na presença de DIAD e PPh3;
com relação à variante b) , o composto da fórmula IV também poderá ser substituído por um composto da fórmula IVP
IVp em que n e R2 são tal como definido na fórmula IV e PG2 representa um grupo de protecção para uma função de álcool (for exemplo, um grupo de alquilsililo ou 25 diarilalquilsililo, tal como trimetilsililo, terc- butildimetilsililo ou terc-butildifenilsililo) , caso este em que a etapa de desprotecção apropriada será realizada em seguida à reacção do composto da fórmula IVP com o composto da fórmula V (os métodos gerais para executar tais reacções foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); com relação à variante b) , quando R8 não é H, é requerida uma etapa de desprotecção de éster adicional (os métodos gerais para executar tais reacções foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), excepto para os casos em que R8 é BF2 ou B(0C(=0) (Ci-C4)alquilo)2 em que a hidrólise já ocorre durante a operação ácida; com relação à variante c) , o composto da fórmula I em que R1 é OH pode ser substituído por um composto da fórmula VI em que R1 é OH e R2 é H ou OH, caso este em que é requerida uma etapa de desprotecção de éster adicional (os métodos gerais para executar tais reacções foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)); com relação às variantes c) e d): o os compostos da fórmula I em que R1 ou R2 é OPO3H2 podem ser obtidos por desprotecção dos correspondentes compostos em que R ou R e OPO(OR)2 e R é alilo ou benzilo (de acordo com a natureza de, podem ser usados vários métodos para desprotecção conforme considerado em Protecting groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994), como, por exemplo, hidrogenação catalítica sobre um catalisador nobre, tal como paládio ou hidrólise 26 com ácido bromídrico em um solvente, tal como AcOH quando R é benzilo); o compostos da fórmula I em que R1 é OCOR5 podem ser obtidos, por exemplo, por reacção dos compostos da fórmula I em que R1 é OH ou compostos da fórmula VI em que R1 é OH e R2 é H ou OH com dimetilaminoglicina ou um aminoácido N-protegido seguido por desprotecção do grupo amino sob condições padrão conhecidas daqueles versados na técnica (sendo requerido um grupo de desprotecção de éster adicional no caso de uma reacção com um composto da fórmula VI).
Os compostos da fórmula I obtidos de acordo com os métodos de preparação gerais mencionados anteriormente podem, então, se desejado, ser convertidos em seus sais, e principalmente em seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, sempre que os compostos da fórmula I são obtidos na forma de misturas de enantiómeros, os enantiómeros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos daqueles versados na técnica (for exemplo, por formação e separação de sais diastereoméricos ou por cromatografia sobre uma fase estacionária quiral). Sempre que os compostos da fórmula I são obtidos na forma de misturas de diasterómeros eles podem ser separados por uma combinação apropriada de técnicas de cromatografia de gel de sílica, HPLC e cristalização.
Preparação dos vários intermediários de síntese:
Preparação do composto da fórmula II
0 composto da fórmula II pode ser obtido por hidrogenação do composto VII sobre um catalisador nobre, tal como paládio ou platina em carvão vegetal em um solvente tal como THF, MeOH ou AcOEt entre 0°C e 40°C ou por hidrólise na presença de uma solução de HBr em água ou AcOH entre 0°C e 80 °C em um solvente, tal como AcOH.
Preparação dos compostos da fórmula III
Os compostos da fórmula III podem ser preparados conforme resumido no Esquema 1 em seguida. R3 /=\ 0 R3 R2 [CH2]^ \ P R2V [CH2]pt\ )= =\ 0 JX /NH HO—' \_/ + A—^ N- -V OR8 0 R* R* OR8 VIII V ΠΙΑ: R7 = H II Is: R7 = S02Rn Esquema 1 No Esquema 1, R8 é H, alquilo, alilo OU arilalquilo, e os outros símbolos são como expostos anteriormente.
Os compostos da fórmula IIIS em que R2 é H ou OH, R7 é SO2R11, sendo R11 alquilo, trif luorometilo ou arilo tal como fenilo ou p-tolilo são obtidos (Esquema 1) a partir dos compostos da fórmula IIIA em que R7 é H por reacção com os correspondentes cloretos de sulfonilo na presença de uma base orgânica tal como TEA em um solvente tal como DCM ou THF entre -10°C e 50°C. Os compostos da fórmula IIIA são preparados por reacção dos compostos da fórmula V com as piperidinas da fórmula VIII na presença de uma base 28 orgânica tal como TEA ou DIPEA entre 40°C e 100°C em um solvente tal como THF, DMF ou NMP. Na eventualidade de R8 ser benzilo, o ácido carboxilico da fórmula IIIS é libertado de acordo com procedimentos padrão, tais como descritos in Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (for exemplo, hidrogenação sobre Pd/C).
Os compostos da fórmula III em que R2 e R7 em conjunto formam uma ligação, isto é, os compostos da fórmula III0 R3
Podem ser preparados por ciclização intramolecular dos compostos da fórmula IIIS em que R2 é OH na presença de uma base orgânica (for exemplo, TEA) ou uma base inorgânica (for exemplo, K2CO3 ou um metilato alcalino, tal como NaOMe ou um hidreto alcalino, tal como NaH).
Preparação dos compostos da fórmula IV
Os compostos da fórmula IV podem ser preparados conforme resumido no Esquema 2 em seguida. 29
N-PG3 II IX X
NH
HO
representa um grupo de protecção de azoto, tal como alcoxicarbonilo (por exemplo, Boc), benziloxicarbonilo (por exemplo, Cbz), Alloc ou benzilo. Métodos gerais para executar tais sequências de protecção/desprotecção de átomos de azoto secundários foram considerados em Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994).
Os compostos da fórmula X em que R2 é OH sao obtidos por meio de reacçao de um composto da fórmula II com um composto da fórmula IX, em que ou R2 é OH e R7 é SO2R11, sendo R11 alquilo, trifluorometilo ou arilo tal como fenilo ou p-tolilo, ou R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (epóxido). 0 dito epóxido pode ser obtido a partir dos compostos da fórmula IX, em que R2 é OH e R7 é SO2R11 no tratamento com seja uma base orgânica, tal como TEA, piridina ou DBU ou uma base inorgânica, tal como K2CO3 em um solvente tal como THF, éter ou DCM entre -10°C e 40°C. Os compostos da fórmula X, em que R2 é H são obtidos por reacção de um composto da fórmula II com um composto da fórmula IX, em que R7 é SO2R11. Os compostos da fórmula IX são ou disponíveis comercialmente (for exemplo, compostos 30 da fórmula IX em que PG3 = Boc, n = 0 e R2 e R7 formam um epóxido ou em que PG3 = Boc, η = 1 e R2 = R7 = OH) ou preparados conforme exposto mais adiante. Alternativamente, os compostos da fórmula X podem ser obtidos por reacção do composto da fórmula II com os compostos da fórmula IX, em que R7 é H sob condições de Mitsunobu.
Preparação dos compostos da fórmula V
Os compostos da fórmula V em que R8 é H e Y halogéneo estão disponíveis comercialmente (for exemplo, compostos em que R3 = F, R4 = ciclopropilo e A = CH, CF ou COMe, OU R3 = F, R4 = Et e A = CH ou CF, OU R3 = F, R4 = ciclopropilo e A = N) . Os compostos da fórmula V em que R8 é BF2 ou B(0C(=0) (Ci-C4) alquilo) 2 são obtidos a partir de compostos da fórmula V em que R8 é H de acordo com WO 88/07998.
Preparação dos compostos da fórmula VI
Os compostos da fórmula VI podem ser obtidos por acoplamento de compostos da fórmula IV ou, alternativamente, compostos da fórmula IVP tais como definidos anteriormente com compostos da fórmula V conforme definidos anteriormente, com a excepção de que R8 representa (C1-C5) alquilo (for exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo ou terc-butil), arilo- (C1-C5) alquilo (for exemplo, benzilo, p-nitrobenzilo ou p-metoxibenzilo) , alilo, tri-(C1-C5)alquilsililo (for exemplo, trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo) ou diaril-(C1-C5) alquilsililo (for exemplo, terc-butildifenilsililo), sob as mesmas condições que foram descritas para a reacção dos compostos da fórmula IV com os compostos da fórmula V. Na 31 eventualidade de serem usados os compostos da fórmula IVP, a etapa de desprotecção pode ser realizada depois da reacção de acoplamento.
Preparação do composto da fórmula VII 0 composto da fórmula VII pode ser obtido de acordo com WO 2004/096221.
Preparação dos compostos da fórmula VIII ou
Os compostos da fórmula VIII encontram-se disponíveis comercialmente (Fr = H) ou são obtidos por desprotecção dos compostos da fórmula IX (R2 = OH e R7 = H) , por exemplo, por tratamento dos correspondentes compostos Boc protegidos com TFA ou por hidrogenação dos correspondentes compostos Cbz protegidos sobre Pd/C.
Preparaçao dos compostos da fórmula IX
Os compostos da fórmula IX podem ser preparados a partir de derivados de metilideno da fórmula XI tais como resumidos no Esquema 3 em seguida. O; [CHdn
JrT^
N—PG
J
N—PG
J IXc
XI
Esquema 3
Os compostos da fórmula IXb, isto é, os compostos da fórmula IX em que R2 é H ou OH e R7 é SO2R11, são preparados a partir dos compostos da fórmula IXa 32
correspondentes em que R7 é H recorrendo-se aos mesmos métodos usados para a conversão dos compostos da fórmula IIIa em compostos da fórmula IIIS. Os compostos da fórmula IXa encontram-se ou disponíveis comercialmente (R2 = H) ou são obtidos a partir de derivados de metilideno conhecidos da fórmula XI (for exemplo, aqueles em que n = 0 e PG3 = benzilo, Boc ou benziloxicarbonil - vide EP 241206 e EP 550025; ou aqueles em que η = 1 e PG3 = benzilo, Boc que são comerciais) seja por cis-di-hidroxilação catalisada por tetróxido de ósmio ou por sua versão assimétrica (di-hidroxilação suave utilizando-se AD-mix α ou β) conforme descrito em J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1968 (R2 = OH). Os compostos da fórmula IXc, isto é, os compostos da fórmula IX em que R2 e R7 em conjunto formam uma ligação (epóxido), são obtidos seja por fecho em anel intramolecular dos compostos da fórmula IXb com uma base inorgânica, tal como K2CO3 ou NaH ou uma base orgânica, tal como TEA ou DBU, ou por epoxidação da ligação dupla de metilideno com um perácido, tal como MCPBA.
Alternativamente, os compostos da fórmula IXc também podem ser obtidos por reacção dos correspondentes derivados oxo (comercial quando n = 0 ou 1 e PG3 = Cbz ou Boc) com iodeto de trimetilsulfoxónio ou iodeto de trimetilsulfónio na presença de um hidróxido alcalino, tal como KOH em um solvente polar, tal como MeCN entre 20 e 100° C (tal como descrito em J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1353-1364 e
Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1877-1878).
Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a preparação dos compostos farmacologicamente activos da invenção, mas não limitam o seu âmbito.
EXEMPLOS 33
Todas as temperaturas são indicadas em °C. Todas as pesquisas de HPLC analítico e de preparação nas fases não-quirais são realizadas utilizando-se colunas baseadas em RP-C18. As pesquisas com HPLC analítico são realizadas em dois instrumentos diferentes com ciclos de tempo de ~2,5 minutos e ~3,5 minutos, respectivamente. Salvo quando estabelecido em contrário, os valores indicados para MS correspondem aos picos principais ((M+H)+ com uma variação de +/- 0,5 unidade). Nos espectros de NMR, as constantes de acoplamento J são dadas em Hz.
Procedimento de trabalho padrão:
Depois de diluição no solvente orgânico apropriado (vide texto de exemplo correspondente), a fase orgânica é separada e lavada sucessivamente com água e salmoura. No caso da reacção realizada em solvente solúvel em água (for exemplo, MeOH, THF ou DMF), as camadas aquosas combinadas são lavadas de volta com o mesmo solvente usado para realizar o trabalho. As fases orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgS04 e filtradas. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida.
Procedimento de cromatografia padrão:
Dissolve-se o material bruto no mínimo de eluente (vide texto de exemplo correspondente) e submete-se o mesmo a cromatografia sobre SÍO2. As frações relevantes foram agrupadas e evaporadas sob pressão reduzida.
Exemplo 1: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico: 1. i . (R) -3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-5-hidroximetil- oxazolidin-2-ona: 34
Submeteu-se a hidrogenação uma solução de (R)-3—(4— benziloxi-3-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-oxazoli-din-2-ona (6,34 g, preparada de acordo com WO 2004/096221) em THF/MeOH (1:1; 200 ml) sobre Pd/C 10% (1 g) durante a noite. O catalisador foi removido por filtragem, o filtrado evaporado sob pressão reduzida e o resíduo submetido a agitação em EA. Os cristais foram recolhidos por filtragem, proporcionando 3 ,16 g (70% rendimento) de um sóli do incolor. ΤΗ NMR (DMSOd6; δ ppm): 3,5 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H) , 3, 74 (dd, J = 8,8, 6 ,4, r 1 H), 3,99 ( t, J = 8,8, 1 H), 4, 64 (m, 1 H), 5,16 (t, J = 5,6, 1 H), 6, 93 (dd, J = 9, 7, 8, 8, 1 H ) , 7,08 (ddd, J = 8 ,8, 2,6, 1,2, 1 H) , 7, 45 (dd, J = 13, 5, 2,6, 1 H), 9,66 (s, 1 H). MS (ESI) : 228, 1 . l.ii. éster benzilico de ácido 4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidina-l-carboxilico:
Dissolveu-se uma solução do intermediário l.i (1,27 g) e éster benzilico de ácido l-oxa-6-aza-spiro[2.5]octana-6-carboxílico (1,60 g; preparado de acordo com a US 4244961) em DMF (15 ml) e tratou-se com Na2C03 (1,16 g) . A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. O resíduo obtido depois do trabalho (DCM) foi submetido a agitação em EA, e o sólido foi recolhido por filtragem e lavagem sucessiva com EA e Hex, proporcionando 2,52 g (94,5% de rendimento) de um sólido bege. NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,57 (m, 4 H) , 3,14 (m, 2 H) , 3,54 1 H) , 3,64 (m, 1 H), 3, 79 (m, 5 H), 4, 03 (t, J = 9,1, 1 , 4,66 (m, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 5, 05 (s, 2 H) , 5, 16 (t, J 5,6, 1 H), 7, . 18 (m, 2 H) , 7, . 32 (m, 5 H) , 7, . 55 (d, J = 12, 35 1 Η) . MS (ESI) : 475,Ο . 1.iii. (R)-3-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetoxi) - fenil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Uma suspensão do intermediário l.ii (2,5 g) em EA/MeOH (1:1; 100 ml) foi hidrogenada sobre Pd/C durante 48 h. A suspensão foi aquecida para 40°C e o catalisador foi removido por filtragem. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, proporcionando 1,61 g (89% de rendimento) de um pó amarelo. ΧΗ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,4-1,63 (m, 4 H) , 2,67 (m, 2 H) , 2,83 (m, 2 H), 3,53 (dd, J = 4,0 e 12,0, 1H); 3,66 (dd, J = 3,3 e 12,0, 1H), 3,71 (s, 2H); 3,80 (m, 1 H), 4,05 (t, J = 9,0, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,68 (m, 1 H) , 5,20 (s, 1 H) , 7,20 (m, 2 H), 7,57 (d, 1 H). MS (ESI): 341,5. 1. iv. ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)~ 5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina~3-carboxilico:
Uma solução do intermediário l.iii (200 mg), complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropilo-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico (241 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) e DIPEA (100 μΐ) em NMP (2 ml), foi submetida a agitação a 85°C durante 5 h. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi recolhido em 5M HC1 em MeOH (3 ml) e submetido a agitação. O sólido resultante foi recolhido por filtragem e lavado com MeOH para proporcionar 230 mg (67% de rendimento) de um sólido amarelo. ΤΗ NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,66-1,35 (m, 4 H) , 1,75 (d, J = 36 12,8, 2 Η) , 1, 95 (m , 2 H ) , 3,33 (t amplo, J = 11,0, 2 H), 3, 57 (m, 3 H) , 3, 67 (dd, J = 12,3, 3,3, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3 ,92 (s, 2 H) r 4, 06 (t, J = 9, 0, 1 H) , 4,69 (m, 1 H), 7, 24 (m, 2 H), 7, 60 (m, 2 H) , 7,90 (d, J = 13,3, 1 H) , 8,66 (s, 1 H) e MS (ESI): 585,9.
Exemplo 2: ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico: 2.i. (R)-3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-oxazolidin-2-ona:
Uma solução de TBDMSC1 (3,77 g) em DCM (5 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de (R)~3— (4 — benziloxi-3-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (6,35 g; preparada de acordo com WO 2004/096221) e imidazol (2,04 g) em DMF (15 ml). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 16 h, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi recolhido em DCM e lavado sucessivamente com 1IV HC1, NaHCCb aquoso saturado e salmoura, submetido a secagem sobre MgSCh, filtrado e concentrado para proporcionar 8,41 g (97% de rendimento) de um sólido incolor. NMR (DMSOde; δ ppm) : 0,04 (6H, s); 0,79 (9H, s); 3,69- 3, 78 (2H , rn) , 3, 86 (1H, d d d II 3 e J = 12) ; 4,07 (1H, t, J = 9) ; 4, 69-4,77 (1H, m! ); 5,15 (2H, s) ; 7, 15- -7,21 (1H , m) ; 7, 25 (1H , t, J = = 9) ; 7, 30-7,36 (1H, m) ; 7,37 -7,50 ( 4H , m) ; 7, 57 (1H , dd, J = 3 e J = 14) . 2. ii • (R)-5 - (terc- butil-dimetil -sil aniloximet H) - 3- (3- fl uoro-4 -hidroxi -fenil) -oxazoli din-2 -ona *
Uma solução do intermediário 2.i (7,22 g) em THF/MeOH (1:1; 150 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (150 37 mg) durante 3 h. 0 catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo proporcionando 5,51 g (96% de rendimento) de um sólido incolor. 1H NMR (DMS0d6; δ ppm) : 0,04 (6H, s); 0,80 (9H, s); 3,69-3,78 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 3 e J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9); 4,68-4, 75 (1H, m) ; 6,94 (1H, t, J = 9); 7,04-7,10 (1H, m); 7,45 (1H, dd, J = 3 e J = 14); 9,65 (1H, s). MS (ESI) : 342,2 . 2.iii. éster terc-butílico de ácido 4-{4-[ (R)-5-(terc-butil-dimetil-silanyloxymetil)-2-oxo~oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidina-1-carboxilico:
Uma suspensão de éster terc-butilico de ácido 4-hidroximetilpiperidina-l-carboxilico (200 mg; comercial), intermediário 2.ii (317 mg) e PPh3 (365 mg) em THF (5 ml) foi tratada gota a gota durante 90 min com DIAD (0,294 ml). Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi trabalhada (tolueno/Hex 1:2) e cromatografada (Hex/EA 2:1), proporcionando 351 mg (70% de rendimento) de um sólido incolor. MS (ESI): 539,2. 2.iv. (R)-3-[3~fluoro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-5- hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Uma solução do intermediário 2.iii (351 mg) em MeOH (2 ml) foi tratada com 5M HC1 em MeOH (1 ml) e submetida a agitação a temperatura ambiente durante 3 h. O sólido resultante foi recolhido por filtragem e lavado com MeOH (5 ml), proporcionando 180 mg (85% de rendimento) de um sólido incolor. XH NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,48 (2H, m) ; 1,89 (2H, m) ; 2,05 (1H, m); 2,88 (2H, t, J = 10); 3,10 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,63 (1H, m) ; 3,78 (1H, dd, J = 6,4 e J = 8,8); 3,91 (2H, 38 d, J = 6,2); 4,02 (1H, t, J II co co ) ; 4,66 (lH,m); 5,19 (1H, t, J = 5,6); 7,20 (2H, m) ; 7, 56 (1H, dd, J = 2,35 e J = 14) . MS (ESI): 325,5. 2.v. ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoxime-til]-piperidin-l-il}-4-oxo-l, 4-di-hidro-quinolina-3carboxílico: 0 composto do título foi obtido na forma de um pó incolor em 12% de rendimento, partindo-se do intermediário 2. iv (177 mg) e complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropilo-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (205 mg) e seguindo-se o procedimento do Exemplo 1, etapa l.iv. XH NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,13-1,33 (m, 4 H) , 1,45-1,6 (m, 2 H) , 1,94 (dl, J = 12,0, 2 H) , 2,04 (m, 1 H) , 2,98 (t, J = 12,0, 2 H), 3,50-3,69 (m, 2 H) , 3, 73-3,89 (m, 4 H) , 3,98 (d, J = 6,2, 2 H), 4,02 (t, J = 9,3, 1 H) , 4,66 (m, 1 H) , 5,18 (t, J = 5,6, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 13,5, 1 H), 8,64 (s, 1 H), MS (ESI): 570,2.
Exemplo 3: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-[1,8]naftiridina-3-carboxilico:
Uma solução de ácido 7-cloro-l-ciclopropilo-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina -3-carboxílico
(166 mg; comercial) e intermediário l.iii (200 mg) em NMP (5 ml) foi tratada com TEA (0,32 ml) e TMSC1 e aquecida a 85°C durante 5 h. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi recolhido em 5M HC1 em MeOH (3 ml) e submetido a agitação durante 30 min. A 39 solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi recolhido em EA. 0 sólido resultante foi recolhido por filtragem e lavado com EA, proporcionando 271 mg (78% de rendimento) de um sólido amarelo. ΧΗ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 0, 89-1,27 (4H, m) ; 1,78 (2H, d, J = 12,8); 1, 90-2, 04 (2H, m) ; 3,53-3,88 (6H, m); 3,88 (2H, s), 4, 06 (1H, r+ > II 00 0 4, 42 (2H, d alargado, J = 13,2), 4, 44 (1H, m) ; 7,11 (2H, m) ; 7,55 (1H, d, J = 14,5); 8,05 \—1 d, J = 13,5); 8,60 (1H, s ) · MS (ESI) : 586, 8 .
Exemplo 4: cloridrato de ácido 7—(4—{4—[(R)-5-((S)-2—amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico: 4.i. éster benzílico de ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3~il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico:
Tratou-se uma suspensão do intermediário 1.iv (300 mg) e K2CO3 (77,8 mg) em DMF (10 ml) com BnBr (82 μΐ) e submeteu-se a agitação a 80°C durante 2 dias. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5) proporcionando 219 mg (63% de rendimento) de um pó branco. NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,0-1,25 (4H, m) ; 1,71 (2H, dd, J = 0,6 e J = 12,9); 1,92 (2H, m); 3,25 (2H, m); 3,50 (3H, m); 3,65 (2H, m) ; 3,78 (lH,dd, J = 6,4 e J = 8,8); 3,89 (2H, s); 4,03 (1H, t, J = 9,1); 4,65 (1H, m) ; 4,82 (1H, s); 5,17 (1H, t, J = 5,6); 5,25 (2H, s); 7,21 (2H, m) ; 7,35-7,60 (7H, m); 7,74 (1H, d, J = 13,5); 8,45 (1H, s) . 40 MS (ESI): 676,2. 4.H. éster benzílico de ácido 7-(4-{4-[ (R)-5-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propioniloximetil)-2-oxo~oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetilj-4-hidroxi-piperidin-l-il)-1-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Tratou-se uma solução do intermediário 4.i (219 mg) em DMF (3 ml) com Boc-L-Ala-OH (79,7 mg), EDC (81 mg) e DMAP (20 mg). A reacção foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 2 h. Evaporou-se o DMF sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5). As frações relevantes foram evaporadas sob pressão reduzida e submetidas a agitação em éter. O sólido foi recolhido por filtragem proporcionando 280 mg (100% de rendimento) de uma espuma branca. NMR (DMSOd6 ; δ ppm): 1,06-1, 11 (2H, m) ; 1,17-1,27 (5H, m) ; 1, 34 (9 H, s); 1,67-1 ,76 (2H, d, J = 12) ; 1,86-1,99 (2H, m) ; 3, 18-3,25 (2H, m) ; 3,40-3, 50 (2H, m) ; 3,60-3,72 (1H, m) ; 3, 77-3,85 (1H, m,); 3,89 (2H, s ); 3, 96-4 ,04 (1H, t, J = 7,3 ); 4,10 (1H, t, J = 9); 4,2· -43 (1H, dd, J = 4,7 e J = 13, 2); 4,38-4, 44 (1H, d, J = 11, 7) ; 4, 83 -4,95 (1H, m); 5, 26 (2H r ^ ;); 7,20 -7,55 (9H, m) ; 7, 75 (1H,d, J = 12,6); 8, 46 (1H, s), MS (ESI) : 847, 5 . 4 . iii . ácido 7- (4-{4-[ (R) -5- ((S) -2-terc- butoxicarbonilamino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-1-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina~3-carboxílico:
Uma solução do intermediário 4.ii (285.3 mg) em dioxano/MeOH (1:1; 10 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C 41 (10 mg) durante 4 h. O catalisador foi removido por filtragem e lavado com MeOH (2 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida proporcionando 215 mg (84,4% de rendimento) de espuma amarela. MS (ESI): 757,3. 4.iv. cloridrato de ácido 7-(4-{4-[ (R)-5-((S)-2-amino-propionyloxymetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-ciclopropilo-6-fluoro-4oxo~l, 4-di~hidro-quinolina-3-carboxílico:
Uma solução do intermediário 4.iii (193 mg) em dioxano (1 ml) foi tratada com 0,15 ml de HC1 (5M em dioxano). A reacção foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 14 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi recolhido em dioxano (10 ml) e o sólido resultante foi recolhido por filtragem, proporcionando 153 mg (86,7% de rendimento) de um pó amarelo. NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,15- 1,33 (4H, m) ; 1,35 (3 H, d, J = 6, 4); 1,73 i ( 2 H, r d, J = 13) ; 1,93 (2H, m) ; 3,31 (2H, t, J = 11 ); 3,84 (4H, m) ; 4, 13 (2H, m) ; 4,35 (1H , dd, J = 5 e J = 12 ); 4,55 (2H, dd, J = 2 e J = 12); 4, , 95 i (1H, m) ; 7,23 (2H, m) ; 7,56 (2 H, m) ; 7, 88 (1H, d, J = 13,2 ); 8,5 1 (2 H, sl) ; 8,64 (1H, s) . MS (ESI) : 657,3 .
Exemplo 5: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico: 5.i. ácido 7- (4-{4-[ (R) -5- (bis-benziloxi-fosforiloxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-l, 4- 42 di-hidro-quinolina-3-carboxilico:
Uma suspensão do intermediário 1.iv (300 mg) e 4,5-dicanoimidazol (109 mg) em DCM (3 ml) foi tratada a 0°C com N,N- diisopropilfosforamidite de dibenzilo (0,303 ml). A reacção foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de terc-butil hidroperóxido a 70% em água (0,147 ml). A solução foi submetida a agitação 1 h à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5), proporcionando 214 mg (49,45 % de rendimento) de uma espuma incolor. MS (ESI): 846,3. 5.H. ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)~ 2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il)-fenoxi-metil]-4-hidroxi-piperidin-l~il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Uma solução do intermediário 5.i (214 mg) em AcOH (1.5 ml) foi tratada com HBr (1,5 ml; 33% em AcOH) . A mistura reaccional foi submetida a agitação à temperatura ambiente à temperatura ambiente durante 2 h e vazada em água (20 ml). A goma foi submetida a agitação durante lhe decantada. O material oleoso foi recolhido em EA (20 ml) e ainda submetido a agitação durante 2 h. O sólido foi recolhido por filtragem e foi ainda submetido a agitação em DCM (10 ml). O sólido foi recolhido por filtragem, proporcionando 110 mg (65% de rendimento) de um pó amarelo. ΧΗ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,18-1,30 (4H, m) ; 1,73 (lH,d, J = 13) ; 1,95 (2 H,m) ; 2, 40 (2H, d, J = 13); 3,26 (2H, m); 3,58 (2H, m); 3,76-3,87 (2H, m); 3,90 (lH,s); 3,95- 4, 15 (3H, m); 4, 47 (1H, s); 4,86 (1H,m) ; 7,21 (2H, m) ; 7, 57 (2H, m) ; 7,89 43 (1Η, dd, J = 5,9 e J = 13,2); 8,65 (1H, s). MS (ESI): 666,2.
Exemplo 6: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2- fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico: 6.i. Éster benzilico de ácido dialil-carbâmico:
Adicionou-se cloreto de benzoilo (15,5 ml) gota a gota durante 30 min a uma solução de dialilamina (12,3 ml) e TEA (21 ml) em DCM (100 ml) a 0°C. A mistura reaccional foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 16 h. O residuo obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 95:5) para proporcionar 20,71 g (88% de rendimento) de um liquido incolor. ΤΗ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 3,83 (4H, dt, J = 1 e J = 6); 5,05- 5,18 (6H, m); 5,70-5,86 (2H, m); 7,27-7,48 (5H, m). 6.H. éster benzilico de ácido 2,5-di-hidro-pirrol-l-carboxilico:
Adicionou-se benzilideno-bis(tricicloexilfosfi- na)dicloro-ruténio (5 g) a uma solução do intermediário 6.i (17,56 g) em DCM (1,5 1) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura reaccional foi submetida a agitação a 40°C durante 2 h e concentrada in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia (Hex/EA 90:10) para proporcionar 14,08 g (91% de rendimento) de um liquido amarelo. XH NMR (DMSOd6; δ ppm): 4,05-4,16 (4H, m) ; 5,08 (2H, s) ; 5,81-5,92 (2H, m) ; 7,27-7,41 (5H, m) . 6.iii. éster benzilico de ácido(RS)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico: 44
Adicionou-se uma solução 1M de borano em THF (9 ml) a uma solução do intermediário 6.ii (1,81 g) em THF (25 ml) a 0°C sob azoto. A mistura reaccional foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 16 h e foi refrigerada para 0°C. Adicionou-se cuidadosamente NaOH a 20% (1,8 ml) gota a gota seguido por peróxido de hidrogénio aq. a 35% (1,2 ml). A mistura foi submetida a agitação a 0°C durante 3 0 min e à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionaram-se Et20 e uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 40% e a mistura reaccional foi submetida a agitação vigorosamente durante 15 min. 0 resíduo obtido depois de trabalhado (Et20) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 5:5 para 3:7) para proporcionar 1,01 g (51% de rendimento) de um óleo incolor.
ΤΗ NMR (DMSOde; δ ppm) : 1,67-1,82 t—1 m) ; 1,82-1,96 (1H m) ; 3,16-3,25 (1H, m) ; 3,28-3,44 (3H, m) ; 4,20-4,29 (1H amplo); 4,92 (1H, d, J = 3); 5,06 (2H, s) ; 7,27-7, 41 (5H m) . 6. iv. éster benzilico de ácido 3-oxo-pirrolidina-l-carboxílico:
Uma solução do intermediário 6.iii (1,10 g) em DCM (8 ml) foi refrigerada para 0°C e adicionou-se gota a gota DIPEA (2,5 ml), seguido por uma solução de complexo de trióxido de piridina enxofre (1,79 g) em DMSO (6,5 ml). A mistura reaccional foi submetida a agitação a 0°C durante 1 h e foi arrefecida bruscamente pela adição de água (6 ml). A camada aquosa foi extraída com Et20/Hex (1:1, 3x5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. 0 resíduo obtido depois de trabalhado (Et20/Hex 1:1) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 5:5) para proporcionar 1,05 g (96% de rendimento) de um óleo amarelo. 45 ΤΗ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 2,48-2,61 (2H, m) ; 3,61-3,80 (4H, m) ; 5,09 (2H, s) ; 7,27-7,41 (5H, m) . 6.v. éster benzílico de ácido 3~metileno-pirrolidina-l-carboxílico:
Adicionou-se t-BuOK (617 mg) em uma parte a uma suspensão branca de brometo de metiltrifenilfosfónio (1,98 g) em THF (10 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A suspensão amarela foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante lhe então refrigerada para -10°C. Uma solução do intermediário 6. iv (1,05 g) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 min e a mistura reaccional foi deixada aquecer para à temperatura ambiente durante 2 h. A reacção foi arrefecida bruscamente pela adição de sat. aq. NH4C1 aq. saturado (1 ml) e diluída com EA. O resíduo obtido depois de trabalhado (EA) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 90:10) para proporcionar 633 mg (64% de rendimento) de um líquido amarelado. ΧΗ NMR (DMSOd6; δ ppm): 2,48-2,61 (2H, m) ; 3,36-3,53 (2H, m) ; 3,84-4,01 (2H, m) ; 4, 97-5, 03 (2H, m) ; 5,08 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m). 6.vi. éster benzílico de ácido l-oxa-5-aza-spiro[2.4]heptano-5-carboxílico:
Tratou-se uma solução do intermediário 6.v (7,21 g) em DCM (400 ml) com MCPBA (20,1 g) e NaHC03 (22.3 g) à temperatura ambiente. A reacção foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com DCM (200 ml) e vazada em uma solução de Na2S03 (45 g) em água (400 ml) . A mistura foi submetida a agitação durante 10 min e a camada orgânica foi separada. O resíduo obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (Hex/EA 46 6:4) para proporcionar 4,37 g (56% de rendimento) de um óleo amarelo. ΧΗ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1, 70-1,83 (1H, m) ; 2,22-2,37 (1H, m) ; 2, 90-2, 94 (1H, m); 2,95-2, 99 (1H, m); 3,15 (1H, t, J = 11); 3,39-3,77 (3H, m); 5,09 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m). 6.vii. éster benzilico de ácido (RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoxime-til]-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico:
Adicionou-se K2C03 (274 mg) a uma suspensão do intermediário l.i (300 mg) e intermediário 6.vi (338 mg) em DMF (3 ml). A mistura reaccional foi submetida a agitação a 80°C durante 3 h e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido depois de trabalhado (DCM) foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH 95:5) para proporcionar 531 mg (87% de rendimento) de uma espuma bege. ΤΗ NMR (DMSOd6; δ ppm): 1, 80-1,92 (1H, m) ; 1, 96-2, 08 (1H, m) ; 3,32-3,59 (5H, m) ; 3,66 (1H, ddd, J = 3, J = 6eJ = 13); 3,80 (1H, dd, J = 6 e J = 9); 3,97-4,09 (3H, m); 4,64-4,72 (1H, m) ; 5,07 (2H, s); 5,19 (1H, t, J = 6); 5,23 (1H, s); 7,18-7,23 (2H, m) ; 7, 27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J = 2 e J = 14) . MS (ESI) : 460, 9 . 6.viii. (R)-3-[3-fluoro-4-((RS)-3~hidroxi-pirrolidin-3- ilmetoxi)-fenil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Uma solução do intermediário 6.vii (259 mg) em THF/MeOH (1:1; 20 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (60 mg) durante 20 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (20 ml) e submetida a agitação à temperatura ambiente durante 30 min. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo para proporcionar 184 mg 47 (100% de rendimento) de uma espuma de cor laranja. MS (ESI): 327,3. 6.ix. ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l, 4di-hidro-quinolina~3-carboxílico:
Uma solução do intermediário 6.viii (226 mg) e complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropilo-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico (270 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) em NMP (5 ml) foi tratada com DIPEA ( 120 μΐ) e submetida a agitação a 60°C durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recolhido em 5M HC1 em MeOH (2 ml). A solução foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 1 h, concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 95:4:1 a 90:9:1). O resíduo espumoso foi recolhido em MeOH (2 ml), submetido a agitação durante lhe filtrado. Os cristais foram recolhidos e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 23 mg (6% de rendimento) de um sólido bege. XH NMR (DMSOde ; δ ppm): 1,10-1,34 (4H, m) ; 00 Oh 1—1 -2, 10 (1H, m) ; 2, 14-2,26 (1H, m) ; 3,48-3,70 (3H, m) ; 3, 71- -3, 89 (5H, m) ; 4, 05 (1H, t, J = 9) , ; 4,09-4,18 (2H , m) ; 4,66 -4, . 74 (1H, m) ; 5, 19 (1H, t, J = 6) ; 5,40 (1H, s) ; 7, 09 (1H, d, J = = 8); 7, 18-7 ,31 (2 H, m) ; 7,59 (1H, dd, J = 2 e J = 14) ; 7, r 82 (1H, d, J = 14); 8, 59 (1H, s) ; 15,52 (1H , s) φ MS (ESI): 572,3.
Exemplo 7: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)—5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4- 48 di-hidro-quinolina-3-carboxilico:
Este composto foi obtido na forma de um sólido amarelo com 52% de rendimento, partindo-se do intermediário 6.viii (85 mg), complexo de diacetato de boro de ácido 1-ciclopropilo-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (100 mg; preparado de acordo com Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185- 2190) e DIPEA (43 μΐ) e seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa β.ίχ. O resíduo espumoso foi submetida a agitação em EA (5 ml) e submetido a secagem. MS (ESI): 602,2.
Exemplo 8: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2- fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico: 8.i. éster benzílico de ácido (RS)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico:
Este composto foi obtido na forma de um óleo incolor com 68% de rendimento, partindo-se do intermediário 6.v (630 mg) e uma solução 1M de borano em THF (9 ml), e seguindo-se o procedimento do seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.iii. XH NMR (DMSOde; δ ppm) : 1,51-1,71 (1H, m) ; 1,79-1,97 (1H m) ; 2,19-2,35 (1H, m) ; 3,00-3,15 (1H, m) ; 3,19-3,50 (5H m) ; 4, 65 (1H, t, J = 5); 5,05 (2H, s); 7,27- 7,40 (5H, m) . MS (ESI): 235,9. 8.H. éster benzílico de ácido (RS)-3-{4-[ (R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-pirrolidina-1-carboxílico:
Uma suspensão do intermediário 8.i (456 mg), intermediário 2.ii (630 mg) e PPh3 ( 726 mg) em THF (8 ml) 49 foi tratada gota a gota durante 2 h com DIAD (0,55 ml) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi ainda submetida a agitação à temperatura ambiente durante 2 h e foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (Hex/EA 7:3 para 6:4) para proporcionar 966 mg (94% de rendimento) de um óleo amarelo. NMR (DMSOd6; δ ppm) : 0 ,04 (6H, s); 0,79 (9H, s) ; 1,65- 1, 82 (1H, m) ; 1,93-2, 08 (1H, m) ; 2,56-2,74 (1H, m) ; 3, 14- 3, 25 (1H, m) ; 3,30-3, 59 (3H, m) ; 3,69-3,78 (1H, m) ; 3, 74 (1H, dd, J = 3 e J = 12) ; 3, 87 ( 1H, dd, J = = 3 e J = 12) ; 3, 95- •4, 12 (3H, m) ; 4, 70- 4, 83 (1H , m) ; 5,05 -5, 08 (2H , m) ; 7, 16- 7, 21 (2H, m) ; 7,2 7-7 , 38 (5H, m); 7,56 (1H, dd, J = 2 e J = 14), MS (ESI) : 559,3. 8.iii. éster benzílico de ácido (RS) -3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoxime-til]-pirrolidina-1-carboxílico:
Uma solução do intermediário 8.ii (200 mg) em dioxano (1 ml) foi tratada com 6M HC1 em dioxano (0,30 ml) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada para secagem. O resíduo foi diluído em DCM, lavado com NaHCCU aquoso saturado e trabalhado (DCM). O produto bruto foi purificado por FC (DCM/MeOH 98:2 para 96:4) para proporcionar 258 mg (81% de rendimento) de um óleo amarelado. 2h NMR (DMSOd6 ; δ ppm) : : 1 , 66 -1, 82 (1H, m) ; 1, 96- -2, 10 (1H m) ; 2, 58-2,74 (1H, • m) ; 3 , 14 -3,26 (1H, m) ; 3,28- -3, 38 (1H m) ; 3, 39-3,61 (3H, m) ; 3, 66 (1H, ddd, J = 4, J = 6 e J = 13 ); 3 ,80 (1H, dd, J = 6 e : J = 9); 3,94- -4, 08 (3H, m ); 4 , 62· 4, 71 ( 1H, m); 5, 05 (2H, s ); 5, 19 (1H, t, J = 6); 7, r 18- 7,2 50 (2Η, m) ; 7,27-7,38 (5H, m); 7,57 (1H, dd, J = 2 e J = 14). MS (ESI): 445,2. 8. iv. (R) -3-[3-fluoro-4- ((RS) -l-pirrolidin-3-ilmetoxi) - fenil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Este composto foi preparado em 100% de rendimento na forma de um sólido rosado por hidrogenação do intermediário 8.iii (230 mg) sobre Pd/C a 10% (72 mg) seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.viii. MS (ESI) : 311,3. 8.v. ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3~il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l, 4-di~hidro-quinolina-3-carboxílico:
Este composto foi preparado em 17% de rendimento na forma de um sólido amarelo, partindo-se do intermediário 8. iv (67 mg), complexo de diacetato de boro de ácido 7-cloro-l-ciclopropilo-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico (80 mg; preparado de acordo com WO 88/07998) e DIPEA (36 μΐ), e seguindo-se o procedimento do Exemplo 6, etapa 6.ix. O produto bruto foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 para 94:5:1) e o resíduo espumoso foi submetido a agitação em MeOH (1 ml). ΧΗ NMR (: DMSOd6 ; δ ppm) : \—1 1 O \—1 ϊ—1 34 ( :4h, m) ; i, 85- -2,01 (1H, m) ; 2,14 -2,28 (1H , m) ; 2,75-2, 90 ( 1H, m) ; 3, 48- -3,60 (2H, m) ; 3,6 0- -3,88 (6H, m) ; 4,05 (1H , t, J = = 9: ); 4, 09- -4, 18 (2H, m) ; 4,63- -4, 72 (1H, m) ; 5,19 (1H t t, J = = 6) ; 7, 09 (1H, d, J = 8); 7, 18-7, 29 ( 2H, m ); 7,58 (1H, dd, , J = 3 e J = 14) ; 7, 80 (1H, d, J = 1 4) ; 8 ,58 (1H, s) ; 14,' 18 (1H, s) MS (ESI): : 556, 3 .
Exemplo 9: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{(RS)-3-[2- fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)- 51 fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico:
Este composto foi obtido na forma de um sólido amarelo em 12% de rendimento, partindo-se do intermediário 8. iv (65 mg), complexo de diacetato de boro de ácido 1-ciclopropilo-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico (80 mg; preparado de acordo com Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185- 2190) e DIPEA (27 1) e seguindo-se o procedimento do
Exemplo 6, etapa β.ίχ. O produto bruto foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH/AcOH 98:1:1 para 94:5:1) e o resíduo espumoso foi submetida a agitação em EA/Et20 (2:1; 1,5 ml). 2η NMR (DMSOde; δ ppm) : 0, 90- 00 i—1 i—1 (4H, m) ; 1, 76- 1, 93 (1H, m) t 2, 10- 2,24 (1H, m) ; 2, , 70- -2,81 (1H, m) ; 3,57 (3H, s) ; 3, 56 -3,83 (7H, m) ; 3, 99-4 , 20 (4H, m) ; 4, 62 -4, 73 (1H, m) ; 5, 19 (1H, t, J = 6) ; 7 ,18- 7,2 9 (2H, m) ; 7,58 (1H, dd, J = 3 e J = 14) ; 7,6 8 (1H, d, J = 14); 8,64 (1H, s); 15,13 (1H, s) . MS (ESI): 586,3.
Exemplo 10: ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-fosfonooxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico: 10. i. éster benzílico de ácido7- (4-{4-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-l-11)-l-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-qulnollna-3-carboxílico:
Adicionaram-se imidazol (67 mg) e TBDMSC1 (162 mg) a uma solução do intermediário 4.i (600 mg) em DMF (6 ml). A solução foi submetida a agitação à temperatura ambiente 52 durante 6 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH; 95:5), proporcionando 544 mg (75,6% de rendimento) de um sólido amarelo. λΕ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 0,03 (6H, s) ; 0,78 (9H, s); 1,10 (2H, m) ; 1,22 (2H, m ); 1,70 (2H, m) ; 1, 92 (2H, m); 3, 2 (2H, m) } 3,45 (2H, m) ; 3, 70 (3H, m ); 3, 83-3, 88 (1H, dd, J = = 2,6 e J = 12) ; 3, 89 (2H, s); 4, 07 (1H, t, J = 9); 4,73 (1H, m) ; 4, 82 (1H, S) i ; 5, 26 (2H, s) , 7, 20 (2H, m] l; 7,28-7 , 58 (7H, m) f 7, 75 (1H, d, J = 13,5) ; 8, 46 (1H, s ) · MS (ESI): 790,5. 10.ii. éster benzílico de ácido 7- (4- (bis-benziloxi-fosforiloxi)-4-{4-[(R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-l-il)-l-ciclopropilo~6-fluoro-4-oxo-1, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico: A suspensão do intermediário 10. i (523 mg) em DCM (4 ml) foi tratada sucessivamente com 4,5-dicianoimidazol (140 mg) e dibenzilo NrN-diisopropilfosforamidite (392 μΐ). Depois de 1 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi tratada com 190 μΐ terc-butil hidroperóxido (70% em água) e adicionalmente submetida a agitação à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi trabalhado (DCM) e purificado por cromatografia (DCM/MeOH; 97,5:2,5). O sólido resultante (369 mg) foi submetido a agitação em éter (5 ml), proporcionando amarelo. 2 8 7 mg (41% de rendimento) de um sólido ΧΗ NMR (DMSOd6; δ ppm): 0, 02 (6H, s); 0,77 (9H, m) ; 1,07 (2H, m) ; 1,19 (2H, dd, J = 1,2 e J = 6,4) , 2,07 (2H, t amplo, J = 9); 2,29 (2H, d, J =
13,5); 3,18 (2H, t, J 53 11); 3,49 (2Η, m) ; 3,61 (1H, m) ; 3,73 (2H, m) ; 3,85 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12); 4,07 (1H, t, J = 9,1); 4,38 (2H, s) ; 4,73 (1H, m) ; 5,02 (4H, d, J = 7,6); 5,26 (2H, s); 7,17 (2H, m) ; 7,42 (17H, m) ; 7,77 (1H, d, J = 13,2); 8,46 (1H, s) . MS (ESI): 1050,3. lO.iii. éster benzilico de ácido 7-{4-[4- ((R) -5- acetoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-fluoro-fenoximetil]- 4- fosfonooxi-piperidin-l-il}-1-ciclopropilo-6-fluoro~4-oxo-1, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Tratou-se uma suspensão do intermediário 10.ii (200 mg) em AcOH (1,5 ml) foi tratada com HBr (1 ml; 33% em AcOH) e submeteu-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi vazada em água fria (10 ml). Depois de trabalhada (DCM), o residuo foi submetida a agitação em éter (30 ml) . O sólido amarelo resultante foi recolhido por filtragem (144,5 mg; 95% de rendimento). MS (ESI): 798,1. 10. iv. ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)~ 5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-fosfonooxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l, 4di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Uma solução do intermediário lO.iii (144.5 mg) em dioxano/MeOH/água (3 ml; 1:1:1) foi tratada com acetato de sódio (29 mg) e hidrogenada sobre Pd/C 10% (10 mg) durante 10 h à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtragem e lavado com água (5 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e recolhido em água (1 ml) e tratado com 1N HC1 (400 μΐ) até a precipitação. O sólido foi recolhido por filtragem, novamente dissolvido em MeOH 54 (10 ml) e tratado com K2CO3 (56,25 mg) . Depois de agitação da mistura à temperatura ambiente durante 30 min, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (4 ml) e tratado com 1N HC1 (814 μΐ) até ocorrer a precipitação. O sólido foi recolhido por filtragem, lavado com água e submetido a secagem sob pressão reduzida, proporcionando 105 mg (82% de rendimento) de sólido amarelo. XH NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,13-1,30 (4H, m) ; 1,95-2,11 (2H, t amplo, J = 10); 2,24 (2H, d, J = 12,5); 3,59 (3H, t, J = 10); 3,5-3,69 (3H, m) ; 3, 74-3, 87 (2H, m); 4,02 (1H, t, J = 9); 4,31 (2H, m); 4,66 (1H, m); 5,17 (1H, m); 7,19 (2H, m); 7,56 (2H, m); 7,87 (1H, d, J = 13,2); 8,63 (1H, s) . MS (ESI): 666,2.
Exemplo 11: ácido l-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)—5— hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoxime-til]-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Este composto foi preparado em analogia ao Exemplo 1, etapa l.iv, partindo-se do intermediário 2.iv (250 mg) e complexo de boro de ácido 7-cloro-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (280 mg; preparado de acordo com WO 87/03595) . O resíduo obtido depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida foi dissolvido em água (100 ml) e DCM/MeOH (500 ml; 9:1). A fase orgânica foi submetida a secagem sobre MgS04 e filtrada. O filtrado foi evaporado e submetido a agitação em DCM/MeOH (10 ml; 9:1). O sólido amarelo foi recolhido por filtragem (171 mg; 44% de rendimento). XH NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,45 (3H, t, J = 7); 1,57 (2H, dq, J = 4,7 e J = 9); 1,95 (2H, d, J = 12,5); 2,01-2,09 (1H, m) ; 3,00 (2H, m); 3,62, (3H, dq, J = 4 e J = 13,2), 3,73-3,78 55 (1H, m) ; 3,80 (1H, dd, J = = 6,5 e J = 9); 3,99-4, 07 (3H, m); 4, 49 (2H, , q, J = 7 ), 4,65 (1H, m) ; 7, 16 (3H, m) ; 7,47-7,54 (1H, m) ; 7,88 (1H, d, J = 13,8) ; 8,83 (1H, s), MS (ESI): 558,2.
Exemplo 12: cloridrato de ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-l-il)-l-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico: 12. i. éster benzílico de ácido l-ciclopropilo-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3~il)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-4-oxo-l, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Uma solução do composto do Exemplo 2 (600 mg) em DMF (10 ml) foi tratada com K2CO3 (155 mg) e BnBr (160 μΐ) e submetida a agitação a 80°C durante 24 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi trabalhado (DCM). O resíduo foi submetido a agitação em éter (100 ml) e os cristais resultantes foram recolhidos por filtragem, proporcionando 612 mg (90,6% de rendimento) de um sólido incolor. NMR (DMSOde; δ ppm) : 1, 08-1,27 ( 4H, m) ; 1,45-1,60 (2H,m); OO 00 \—1 -2,05 (3H, m) ; 2,89 (2H, t, J O \—1 II 8); 3, 50- -3, 57 (1H, m) ; 3,62-3,71 (4H, m) ; 3 , 78 (1H, dd, J = 6,2 e J = ( 3,8) ; 3, 98 (2H, d, J = 6 ,2) ; 4, 03 (1H, t, J = 8,8 ); 4, 62- -4, 71 \—1 m) ; 5,17 (1H, t, J = 5 ,9) ; 5,25 (2H, s ); 7, 19- -7,22 (2H, m) ; 7,31 -7, 41 (3H, m) ; 7, 43- -7, 49 (3H, m ); 7, 53- -7,55 (1H, dd, J = 2,0 e J=13 , 8) ; 7, 7Ξ i(lH,d, J = 13 , 8 ); 8,46 (1H,s) . MS (ESI): 660,3. 12.ii. éster benzílico de ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin~3- 56 il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)-1-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxllico:
Este composto (307 mg; 81% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido incolor em analogia ao Exemplo 4, etapa 4.ii, partindo-se do intermediário 12.i (300 mg), Boc-L-Ala-OH (111 mg), EDC (113 mg) e DMAP (27 mg). XH NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,05-1,11 (2H, m) ; 1,17-1,26 (5H, m) t 1,32 (9H, s) ; 1, 52 (2H, m) ; 1, 96 (3H, m); 2,90 (2H, t, J = 11); 3,59 >-3,72 (3H, m) ; 3, 81 (1H, dd, J = 6, 7 e J = 9, 7) ; 3,94-4,00 (3H, m) ; 4,12 (1H, t, J = 9); 4, 25 (1H, dd, J = 4, 7 e J = li); 4 ,40 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12,3); 4,85- 4, 95 (1H, m) ; 5, 26 (2H , s) ; 7,18- -7, 23 (2H, m) ; 7,26-7,46 (7H, m) ; 7,75 (1H, d , J = 13 ,5); 8, 45 (1H, s) . MS (ESI): 831,3. 12.iii. ácido 7-(4-{4-[ (R)~5~ ((S)-2-terc-butoxicarbo-nilamino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3~il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)-1-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Este composto (252 mg; 100% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo em analogia ao Exemplo 4, etapa 4.iii por hidrogenação do intermediário 12.ii (279 mg) sobre Pd/C (10 mg). ΧΗ NMR (DMSOd6 ; δ ppm) : 1 ,12- 1, 22 (5H, m) ; 1,26-1,36 (11H m) ; i, 47-1,59 (2H , m) ; 1, 92 ( 2H , d, J = 12) j r 1, 98-2,10 (1H m) ; 2, 99 (2H, t, J = 12) ; 3, .79 (4H, m >; 3, ,97 (3H, d, J 7, 6); 4,10 (1H, t, J = 9); 4, 26 (1H, dd, J = 5,3 e J 12 ,6) ; 4,36-4, 43 (1H, m) ; 4,8 4- 4,96 (1H , m) j ' 7, 17-7,32 (3H m) ; 7, 52 (1H, d, J = 12 ,9) ; 7 ,54 (1H, d, J = = 8,2); 7,8 (1H, d, J = 13,5); 8,64 (1H, s) . MS (ESI): 741,3. 12.iv. cloridrato de ácido 7-(4-{4-[ (R)-5-((S)-2-amino- 57 propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-1-il)-1-ciclopropilo-6-fluoro-4-oxo-1, 4di-hidro-quinolina-3-carboxilico:
Este composto (84 mg; 97% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo em analogia ao Exemplo 4, etapa 4.iv, partindo-se do intermediário 12.iii (100 mg) e 5M HC1 em dioxano (0, ml). ΤΗ NMR (DMSOd6; δ ppm) : 1,13-1,32 (4H, m) ; 1,36 (3H, d, J = 7,3); 1,46-1,61 (2H, m); 1,92(2H, d amplo, J = 12); 1,98- 2,10 (1H, m); 2,99 (2H, t, J = 12); 3,74-3,91 (5H, m); 3,98 (2H, d, J = 6,4); 4,10-4,18 (1H, m); 4,35 (1H, dd, J = 5,3 e J = 12,3); 4,55 (1H, dd, J = 2,6 e J = 12,3); 4,96 (1H, m) ; 7,19-7,24 (2H, m) ; 7,52-7,58 (2H, m); 7,88 (1H, d, J = 13,5); 8,47 (3H, m); 8,64 (1H, s). MS (ESI): 641,2.
Exemplo 13: ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico:
Hidrogenou-se uma solução do intermediário 1.iv (150 mg) em DMA (10 ml) sobre 20% Pd(OH)2/C (100 mg) durante 5 dias a 80°C. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (50 ml) e submetida a agitação à temperatura ambiente durante 30 min. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo. 0 resíduo foi recolhido em MeOH (0,2 ml) e adicionou-se EA (2 ml) . A suspensão foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante 30 min e filtrada. Os cristais foram recolhidos e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 48 mg (34% de rendimento) de um sólido amarelo. ΧΗ NMR (DMSOd6; δ ppm): 1,64-1, 77 (2H, m) ; 1, 82-1, 98 (2H, 58 m) ; 3,14- -3,30 (2H, . m) ; 3, , 38 -3 ,59 (3H, m) ; 3,59- -3, 71 (1H, m) ; 3,78 (1H, dd, J = 6 e J = 9) ; 3,89 (2H, s) ; 4, 03 (1H, t, J = 9) l; 4,62-4, 73 (1H, m) r 4,84 (1H, s) ; 5,17 (1H, t, J = 6); 7, 16-7, 23 ( 2H, m) ; 7, 28 (1H [, d, J = 8) ; 7, 51- -7,60 (1H, m) ; 7, 81 (1H , d, J = 13 ); 8, , 79 (1H, s) ; 1 -3, 09 (1H, amplo); 1 .5, 44 (1H, s) . MS (ESI) : 546, 2 . Exemplo 14: ácido 6-fluoro- 7-{4- - [2-fluoro- -4- -((*)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-[1,8]naftiri-dina-3-carboxílico:
Uma solução do intermediário 3.i (110 mg) em DMA (10 ml) foi hidrogenada sobre 10% Pd/C (35 mg) durante 16 h a 80°C. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo, recolhida em DCM/MeOH 90:10 (25 ml) e submetida a agitação à temperatura ambiente durante 30 min. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi recolhido em EA (2 ml), submetido a agitação à temperatura ambiente durante 16 h e filtrado. Os cristais foram recolhidos e submetidos a secagem in vacuo para proporcionarem 35 mg (34% de rendimento) de um sólido amarelo. ΤΗ NMR (DMSOde; δ ppm) : 1,62-1, 92 (4H, m) ; 3,41-3,60 (3H, m) ; 3,60-3,69 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J = 6 e J = 9); 3,86 (2H, s); 4,02 (1H, t, J = 8); 4,22-4,37 (2H, m); 4,60-4,72 (1H, m); 4,95 (1H, amplo); 5,18 (1H, amplo); 7,13-7,23 (2H, m) ; 7,50-7,59 (1H, m) ; 8,01 (1H, d, J = 14); 8,79 (1H, amplo); 13,26 (1H, amplo); 15,34 (1H, amplo). MS (ESI) : 547,3.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Ensaio in vitro 59 Métodos experimentais:
Estes ensaios foram realizados seguindo-se a descrição apresentada em "Methods for dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically, 4a ed.; Approved Standard: NCCLS Documento M7-A4; National Committee for Clinicai Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997". As concentrações inibitórias minimas (MICs; mg/1) foram determinadas em Mueller-Hinton Broth (BBL) ajustado por catiões por meio de um método de micro-diluição seguindo-se directrizes NCCLS (National
Committee for Clinicai Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility) . 0 pH do meio de teste foi de 7,2-7,3.
No caso particular em que o composto a ser testado é um composto da fórmula IPDg em que pelo menos um de R1 e R2 representa OPO3H2, então o teste foi realizado na presença de fosfatase alcalina humana (concentração: 1 U/ml).
No caso particular em que o composto a ser testado é um composto da fórmula IPDg em que R1 representa um grupo OCOR5, então o teste pode ser realizado na presença de soro humano 50%. Entretanto, isto não foi necessário para os compostos dos Exemplos 4 e 12 que já mostraram actividade significativa na ausência de soro humano.
Resultados:
Todos os Exemplos anteriores foram testados contra várias bactérias gram-positivas e gram-negactivas. Espectros antibacterianos tipicos estão expostos na tabela seguinte (MIC em mg/1).
Exemplo S. aureus A798 S. Pneumoniae M. catarrhalis No. 49619 A894 60
Exemplo S. aureus A798 S. Pneumoniae M. catarrhalis No. 49619 A8 9 4 3 0,25 0, 125 0,5 7 1 0,25 0,063
Além disso, os resultados seguintes foram obtidos para os compostos de Exemplos correspondentes à fórmula ID em S. aureus A798 (MIC em mg/1):
Exemplo No. S. aureus A798 Exemplo No. S. aureus A798 1 0,25 8 0,125 2 0,25 9 1 3 0,25 11 > 16 6 1 13 2 7 1 14 4
Adicionalmente, o composto do Exemplo 11 tem um MIC de 8 mg/1 contra as bactérias E. faecalis 29212.
Além disso, em ambiente fisiológico (que compreende fosfatases e esterases), os compostos da fórmula IPDG são rapidamente convertidos nos correspondentes compostos da fórmula ID. Realmente: os compostos dos Exemplos 5 e 10, na presença de fosfatase alcalina humana, têm MICs de respectivamente 0,25 e 0,5 mg/1 contra S. aureus A798, enquanto que os mesmos compostos têm MICs de respectivamente > 16 mg/1 e 16 mg/1 contra S. aureus A798 quando a fosfatase está ausente; e os compostos dos Exemplos 4 e 12, mesmo na ausência de soro humano, têm cada um deles um MIC de 0,5 mg/1 contra S. aureus A798.

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1 - Composto de fórmula I
I em que R1 representa OH, OPO3H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou OPO3H2; A representa N ou CR6; R3 representa H ou flúor; R4 é H, (C1-C3) alquilo ou cicloalquilo; R5 é o resíduo de um aminoácido natural, do enantiómero de um aminoácido natural ou de dimetilaminoglicina; R6 representa H, alcoxilo ou halogéneo; e n é 0 ou 1; ou um sal de tal composto.
2 - Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser também um composto da fórmula ICe
Ice 2 em que R1 representa OH, 0P03H2 ou OCOR5; R2 representa H, OH ou 0P03H2; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 é H, (Ci-C3) alquilo ou cicloalquilo; R5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural (em particular o resíduo Ala); R6 representa H ou alcoxilo; e n é 0 ou 1; ou um sal de tal composto.
3 - Composto da fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser também um composto da fórmula ID
em que R2 representa H ou OH; A representa N ou CR6; R3 representa flúor; R4 representa H, (Ci-C3) alquilo ou cicloalquilo; R6 representa H ou alcoxilo e n é 0 ou 1; ou um sal de tal composto.
4 - Composto da fórmula 1, de acordo com uma das 3 reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 representar OH; ou um sal deste composto.
5 - Composto da fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 , caracterizado por n ser 0 ou . um sal deste composto
6 - Composto da fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 , caracterizado por n ser 1 ou um sal deste compostos
7 - Composto da fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por A ser CR6, R6 representando H ou alcoxilo ou um sal deste composto
8 - Composto da fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por A ser CR6, R6 representando H ou metoxilo ou um sal deste composto
• 9 - Composto da fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser flúor; ou um sal deste composto.
10 - Composto da fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R4 ser cicloalquilo; ou um sal deste composto.
11 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado a partir dos seguintes: ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-l-il} -4-oxo-l, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-[l,8]naftiridina-3- 4 carboxílico; ácido 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-f luoro-7-{ 4-[ 2-f luoro-4-( (i7)-2-oxo-5-fosfonooximetil-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3- carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-({R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3- carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3- carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-({R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3- 5 carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(R)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{(S)-3-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-pirrolidin-l-il}-8-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico; ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-fosfonooxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilico; ácido l-etil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5- hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; ácido 7-(4-{4-[(K)-5-((S)-2-amino-propioniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quino1ina-3-carboxílico; ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico; ácido 6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-((R)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l, 4-di-hidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto.
12 - Composto de acordo com a reivindicação 11 que é - ácido l-ciclopropil-6-fluoro-7-{4-[2-fluoro-4-( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetil]-4-hidroxi-piperidin-l-il}-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13 - Como medicamento, composto da fórmula I conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14 - Composição farmacêutica, caracterizada por conter como princípio activo um composto da fórmula I, tal como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
15 - Uso de um composto da fórmula I, conforme descrito na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a produção de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento de infecções bacterianas.
16 - Composto da fórmula I conforme descrito na reivindicação 1 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas.
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