CN1847232A - 2,3－二氢－3－羟甲基－[1,4]－苯并噁嗪衍生物及其制备方法 - Google Patents

2,3－二氢－3－羟甲基－[1,4]－苯并噁嗪衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN1847232A
CN1847232A CN 200610043245 CN200610043245A CN1847232A CN 1847232 A CN1847232 A CN 1847232A CN 200610043245 CN200610043245 CN 200610043245 CN 200610043245 A CN200610043245 A CN 200610043245A CN 1847232 A CN1847232 A CN 1847232A
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赵宝祥
张尚立
焦培福
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及通式为(I)的2，3－二氢－3－羟甲基－[1，4]－苯并噁嗪衍生物。其中：Z代表氧或者硫；X代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、氨基之一；Y代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、氨基之一。本发明还涉及该化合物的制备方法，即将2－硝基芳氧甲基环氧乙烷、还原剂与酸性介质在极性溶剂中回流，经过协同的还原－环氧乙烷开环而制备成2，3－二氢－3－羟甲基－[1，4]－苯并噁嗪及其衍生物。

Description

2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪衍生物及其制备方法
发明领域
本发明涉及2，3-二氢-[1，4]-苯并噁嗪衍生物及其制备方法，尤其涉及2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪衍生物及其合成、分离、纯化方法。
背景技术
2，3-二氢-[1，4]-苯并噁嗪衍生物是一类非常重要的结构单元，许多天然产物和合成药物中都含有该结构单元。
已知2，3-二氢-2-取代-[1，4]-苯并噁嗪衍生物具有抑菌、抗血栓、心搏徐缓、抗中枢神经系统(CNS)紊乱等药理活性，如专利号为US6649610、WO2005051934、WO2005058847的专利所涉及的2，3-二氢-2-取代-[1，4]-苯并噁嗪衍生物结构；2，3-二氢-2，3-二取代-[1，4]-苯并噁嗪衍生物具有镇痛、镇静、通便等药理活性，如专利号为GB1285711、GB1182770、GB883324的专利所涉及的2，3-二氢-2，3-二取代-[1，4]-苯并噁嗪衍生物结构；另外，其它位置(如氮和苯环)上含有取代基的2，3-二氢-[1，4]-苯并噁嗪类化合物具有肌松、镇痛、抗精神失常、抗震颤麻痹、抗炎、解热、预防冠心病和动脉硬化、抑制磷酸二酯酶等药理作用，如专利号为US3879522、GB1173942、WO8907596、WO2004087694、WO0230914、JP2000327663的专利所涉及的2，3-二氢-[1，4]-苯并噁嗪衍生物结构。然而人们对2，3-二氢-3-取代-[1，4]-苯并噁嗪衍生物的结构、活性及合成研究尚不多见，仅有如专利号为US6872823、US2006014946的专利涉及到的2，3-二氢-3-甲基-[1，4]-苯并噁嗪衍生物，该类化合物主要作为合成喹诺酮类抗菌药及植物保护剂的重要中间体，其制备方法包括：1)美国专利US6872823涉及的以2，3，4-三氟苯胺和2-羟基丙酸甲酯作为原料，经过三步反应制备；2)美国专利US2006014946涉及的以邻硝基苯氧基丙酮在异丙醇中以5％Pt/C还原制备。
纵观已经发表的化合物结构，发现2，3-二氢-3-取代-[1，4]-苯并噁嗪衍生物的种类有限，且已知的各种制备方法存在各种不足，如反应收率较低、反应条件苛刻、所用到的催化剂昂贵等，因此，远远不能满足筛选优良药物的需要。
经检索，在已知的2，3-二氢-[1，4]-苯并噁嗪衍生物中，涉及2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪衍生物以及该类衍生物的合成、分离、纯化方法，目前国内外尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种2，3-二氢-3-取代-[1，4]-苯并噁嗪衍生物及其制备方法，具体是提供一种2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪衍生物及其合成、分离、纯化方法。
本发明所述的2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪衍生物用下述通式(I)表示：
Figure A20061004324500051
                          (I)
其中：
Z代表氧或者硫；
X代表氢、C1～4直链或支链烷基、烷氧基、卤素、氨基之一；
Y代表氢、C1～4直链或支链烷基、烷氧基、卤素、氨基之一。
具体地说，上文所述化合物中：
Z代表氧或者硫；
X代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氟、氯、溴、碘、氨基之一；
Y代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氟、氯、溴、碘、氨基之一。
其中，Z优选Z代表氧；
      X优选代表氢、氟、氯、溴、碘之一；
      Y优选代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、氟、氯、溴、碘、氨基之一。
上述的化合物中：
Z进一步优选O；
X进一步优选H、F、Cl、Br之一；
Y进一步优选H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、F、Cl、Br、NH2之一。
其中：
Z最优选O；
X最优选H、Cl之一；
Y最优选H、CH3、C(CH3)3、Cl、NH2之一。
本发明所述的通式(I)表示化合物的制备方法，包括下述步骤：
回流条件下，将2-硝基芳氧甲基环氧乙烷与酸性介质以摩尔数为1∶(1～9)的比例溶解到极性混合溶剂中，再以2-硝基芳氧甲基环氧乙烷的摩尔数计，加入其3～6倍量的还原剂；反应混合物继续回流，至TLC检测反应完全；冷却，至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，常规方法浓缩掉滤液中的极性溶剂，以乙酸乙酯萃取；水洗乙酸乙酯相，无水MgSO4干燥，常规过滤，浓缩，得2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪及其衍生物粗品；
将上述粗品，以体积比为1∶3的石油醚/乙酸乙酯或乙醇作展开剂，经硅胶柱层析分离，得2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪及其衍生物纯品。
在上述的化合物的制备方法中：所述的2-硝基芳氧甲基环氧乙烷与酸性介质及还原剂的摩尔数之比优选为1∶(4～9)∶(3～5)。
在上述的化合物的制备方法中：所述的酸性介质优选是醋酸或氯化铵。
在上述的化合物的制备方法中：所述的极性混合溶剂为体积比优选是1∶(1～9)的H2O/EtOH(水/乙醇)混合溶剂。
在上述的化合物的制备方法中：所述的还原剂优选是铁粉或锌粉。
上述通式(I)表示所述化合物的反应式如下：
Figure A20061004324500061
具体实施方式
实施例1：2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪的制备
在回流温度下，向2-硝基苯氧甲基环氧乙烷(1.170g，6mmol)和氯化铵(0.321g，6mmol)的EtOH/H2O(乙醇/水)(v/v＝1∶1，300mL)溶液中加入铁粉(1.008g，18mmol)。反应混合物继续回流40分钟。冷却至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇，以乙酸乙酯萃取(15mL×3)。水洗有机相，无水MgSO4干燥，常规过滤，浓缩，得2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪粗品。
将上述粗品以硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶3)分离，得纯2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪(0.723g，73％)。
结构式如下：
分子式：C9H11NO2
分子量：165.19
性状：浅黄色固体
熔点：97-99℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.19(dd，J＝2.4，12.9Hz，1H)，3.23(br s，2H)，3.36(dd，J＝4.8，12.9Hz，1H)，3.88(dd，J＝2.0，12.8Hz，1H)，3.91-3.97(m，1H)，4.26(dd，J＝3.8，12.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.7，7.6Hz，1H)，6.83(td，J＝1.7，7.6Hz，1H)，6.90(td，J＝1.5，7.6Hz，1H)，7.0(dd，J＝1.5，7.6Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：52.2(CH，C-3)，68.4(CH2，CH2-O)，75.2(CH2，CH2-O)，119.7(CH，C-5)，121.8(CH，C-8)，122.0(CH，C-7)，123.9(CH，C-6)，141.8(C，C-10)，150.5(C，C-9)。
质谱数据如下：
EIMS(m/z，％)：165(M+，54)，121(56)，120(100)，93(15)，65(15)。
元素分析数据如下：
Anal.Calcd for C9H11NO2：C，65.44；H，6.71；N，8.48；Found：C，65.16；H，6.76；N，8.23。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：3360，3282，2960，2925，1501，1289，1059cm-1。
实施例2：2，3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1，4]-苯并噁嗪的制备
在回流温度下，向2-硝基-4-甲基苯氧甲基环氧乙烷(1.254g，6mmol)和醋酸(3mL，53mmol)的EtOH/H2O(v/v＝9∶1，300mL)溶液中加入铁粉(1.008g，18mmol)。反应混合物继续回流70分钟(TLC检测反应完全)。冷却，至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇，以乙酸乙酯萃取(15mL×3)。水洗有机相，无水MgSO4干燥，常规过滤，浓缩，得粗品。
将上述粗品以硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶3)分离，得2，3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1，4]-苯并噁嗪(0.839g，78％)。
结构式如下：
Figure A20061004324500071
分子式：C10H13NO2
分子量：179.22
性状：白色固体
熔点：122-123℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.24(s，3H)，3.14(dd，J＝1.9，12.8Hz，1H)，3.28(br s，2H)，3.37(dd，J＝3.9，12.8Hz，1H)，3.80(dd，J＝1.5，12.3Hz，1H)，3.89-3.95(m，1H)，4.25(dd，J＝2.7，12.3Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)。
质谱数据如下：
EIMS(m/z，％)：179(M+，48)，135(54)，134(100)，107(13)，77(13)。
元素分析数据如下：
Anal.Calcd for C10H13NO2：C，67.02；H，7.31；N，7.82；Found：C，66.80；H，7.36；N，7.49。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：3361，3272，2952，2920，1520，1305，1289，1066cm-1。
实施例3：2，3-二氢-3-羟甲基-6-叔丁基-[1，4]-苯并噁嗪的制备
在回流温度下，向2-硝基-4-叔丁基苯氧甲基环氧乙烷(0.377g，1.5mmol)和醋酸(0.75ml，13.5mmol)的EtOH/H2O(v/v＝9∶1，75mL)溶液中加入铁粉(0.252g，4.5mmol)。反应混合物继续回流240分钟(TLC检测反应完全)。冷却，至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇，以乙酸乙酯萃取(5mL×3)。水洗有机相，无水MgSO4干燥，常规过滤，浓缩，得粗品。
将上述粗品以硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶3)分离，得2，3-二氢-3-羟甲基-6-叔丁基-[1，4]-苯并噁嗪(0.252g，76％)。
结构式如下：
分子式：C13H19NO2
分子量：221.3
性状：白色固体
熔点：152-154℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.27(s，9H)，3.18(dd，J＝2.2，12.8Hz，1H)，3.36(br s，2H)，3.39(dd，J＝4.7，12.8Hz，1H)，3.84(dd，J＝1.9，12.3Hz，1H)，3.89-3.97(m，1H)，4.25(dd，J＝3.7，12.3Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)。
质谱数据如下：
EIMS(m/z，％)：221(M+，67)，206(24)，177(64)，162(100)，133(30)，105(16)，77(14)。
元素分析数据如下：
Anal.Calcd for C13H19NO2：C，70.56；H，8.65；N，6.33；Found：C，69.83；H，8.63；N，6.18。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：3441，3342，2961，2924，1520，1491，1306，1258，1052cm-1。
实施例4：2，3-二氢-3-羟甲基-6-氯-[1，4]-苯并噁嗪的制备
在回流温度下，向2-硝基-4-氯苯氧甲基环氧乙烷(0.459g，2mmol)和醋酸(1mL，17.5mmol)的EtOH/H2O(v/v＝7∶1，100mL)溶液中加入铁粉(0.33g，6mmol)。反应混合物继续回流240分钟(TLC检测反应完全)。冷却，至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇，以乙酸乙酯萃取(10mL×3)。水洗有机相，无水MgSO4干燥，常规过滤，浓缩，得粗品。
将上述粗品以硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶3)分离，得2，3-二氢-3-羟甲基-6-氯-[1，4]-苯并噁嗪(0.343g，86％)。
结构式如下：
分子式：C9H10ClNO2
分子量：199.63
性状：白色固体
熔点：108-110℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.19(br s，2H)，3.21(dd，J＝2.5，13.0Hz，1H)，3.39(dd，J＝4.8，13.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝2.1，12.3Hz，1H)，3.93-4.00(m，1H)，4.25(dd，J＝3.8，12.3Hz，1H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)。
质谱数据如下：
EIMS(m/z，％)：199(M+，45)，157(22)，155(58)，154(100)，127(10)，92(14)。
元素分析数据如下：
Anal.Calcd for C9H10ClNO2：C，54.15；H，5.05；N，7.02；Found：C，53.86；H，5.02；N，6.90。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：3353，3275，2962，2923，1493，1288，1060cm-1。
实施例5：2，3-二氢-3-羟甲基-8-氯-[1，4]-苯并噁嗪的制备
在回流温度下，向2-氯-6-硝基苯氧甲基环氧乙烷(0.459g，2mmol)和醋酸(1mL，17.5mmol)的EtOH/H2O(v/v＝8∶1，100mL)溶液中加入铁粉(0.33g，6mmol)。反应混合物继续回60分钟。冷却，至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇，以乙酸乙酯萃取(10mL×3)。水洗有机相，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得2，3-二氢-3-羟甲基-8-氯-[1，4]-苯并噁嗪(0.399g，100％)。
结构式如下：
分子式：C9H10ClNO2
分子量：199.63
性状：油状物
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.22(dd，J＝2.5，13.1Hz，1H)，3.33(br s，2H)，3.41(dd，J＝4.8，13.1Hz，1H)，3.93(dd，J＝2.2，12.3Hz，1H)，3.93-4.05(m，1H)，4.37(dd，J＝3.7，12.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，6.81(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)。
质谱数据如下：
EIMS(m/z，％)：199(M+，60)，157(37)，156(52)，155(67)，154(100)，127(18)，99(19)，92(17)。
元素分析数据如下：
Anal.Calcd for C9H10ClNO2：C，54.15；H，5.05；N，7.02；Found：C，54.22；H，5.06；N，6.78。
红外光谱数据如下：
IR(film)v：3371，2924，1593，1476，1221，1083cm-1。
实施例6：2，3-二氢-3-羟甲基-6，8-二氯-[1，4]-苯并噁嗪的制备
在回流温度下，向2，4-二氯-6-硝基苯氧甲基环氧乙烷(0.528g，2mmol)和醋酸(1mL，17.5mmol)的EtOH/H2O(v/v＝9∶1，100mL)溶液中加入铁粉(0.33g，6mmol)。反应混合物继续回流110分钟。冷却，至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇，以乙酸乙酯萃取(10mL×3)。水洗有机相，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得2，3-二氢-3-羟甲基-6，8-二氯-[1，4]-苯并噁嗪(0.468g，100％)。
结构式如下：
Figure A20061004324500111
分子式：C9H9Cl2NO2
分子量：234.08
性状：油状物
核磁共振数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.90(br s，1H)，3.25(dd，J＝2.8，13.2Hz，1H)，3.40(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H)，3.65(br s，1H)，3.95(dd，J＝2.4，12.3Hz，1H)，3.98-4.20(m，1H)，4.34(dd，J＝3.7，12.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)。
质谱数据如下：
EIMS(m/z，％)：233(M+，55)，193(12)，192(22)，189(72)，188(100)，161(12)，126(15)，99(11)。
元素分析数据如下：
Anal.Calcd for C9H9Cl2NO2：C，46.18；H，3.88；N，5.98；Found：C，46.76；H，4.16；N，5.56。
红外光谱数据如下：
IR(film)v：3380，2964，2925，1589，1472，1303，1055cm-1。
实施例7：2，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1，4]-苯并噁嗪的制备
在回流温度下，向2，4-二硝基苯氧甲基环氧乙烷(0.480g，2mmol)和醋酸(1mL，17.5mmol)的EtOH/H2O(v/v＝6∶1，100mL)溶液中加入铁粉(0.670g，12mmol)。反应混合物继续回流120分钟。冷却至室温，以饱和Na2CO3溶液调pH＝8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇和水，所得固体以乙醇洗(10mL×4)。乙醇相以无水MgSO4干燥，过滤，得粗品；
将上述粗品以硅胶柱层析(乙醇作展开剂)分离，得2，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1，4]-苯并噁嗪(0.149g，42％)
结构式如下：
分子式：C9H12N2O2
分子量：180.2
性状：浅黄色固体
熔点：154-156℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(DMSO，400MHz)δ：2.88(dd，J＝7.7，12.6Hz，1H)，3.20(d，J＝12.6Hz，1H)，3.58(dd，J＝5.6，11.8Hz，1H)，3.72-3.81(m，1H)，4.17(dd，J＝4.0，11.8Hz，1H)，4.50(br s，3H)，5.00(br s，1H)，5.82(dd，J＝2.6，8.3Hz，1H)，5.94(d，J＝2.6Hz，1H)，6.44(d，J＝8.3Hz，1H)。
质谱数据如下：
EIMS(m/z，％)：180(M+，80)，137(10)，136(86)，135(100)，108(15)，95(21)，80(28)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)v：3399，3337，2955，2923，1561，1414，1213，1053cm-1。

Claims (10)

1.下述通式I的化合物，
Figure A2006100432450002C1
其中：
Z代表氧或者硫；
X代表氢、C1～4直链或支链烷基、烷氧基、卤素、氨基之一；
Y代表氢、C1～4直链或支链烷基、烷氧基、卤素、氨基之一。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中：
Z代表氧或者硫；
X代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氟、氯、溴、碘、氨基之一；
Y代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氟、氯、溴、碘、氨基之一。
3.按照权利要求2所述的化合物，其中：
Z代表氧；
X代表氢、氟、氯、溴、碘之一；
Y代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、氟、氯、溴、碘、氨基之一。
4.按照权利要求3所述的化合物，其中：
Z代表O；
X代表H、F、Cl、Br之一；
Y代表H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、F、Cl、Br、NH2之一。
5.按照权利要求4所述的化合物，其中：
Z代表O；
X代表H、Cl之一；
Y代表H、CH3、C(CH3)3、Cl、NH2之一。
6.权利要求1～5之一所述的化合物的制备方法，包括下述步骤：
回流条件下，将2-硝基芳氧甲基环氧乙烷与酸性介质以摩尔数为1∶(1～9)的比例溶解到极性混合溶剂中，再以2-硝基芳氧甲基环氧乙烷的摩尔数计，加入其3～6倍量的还原剂；反应混合物继续回流，至TLC检测反应完全；冷却，至室温，以饱和Na2CO3溶液调其pH＝8，以C盐抽滤，常规方法浓缩掉滤液中的极性溶剂，以乙酸乙酯萃取；水洗乙酸乙酯相，无水MgSO4干燥，常规过滤，浓缩，得2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪及其衍生物粗品；
将上述粗品，以体积比为1∶3的石油醚/乙酸乙酯或乙醇作展开剂，经硅胶柱层析分离，得2，3-二氢-3-羟甲基-[1，4]-苯并噁嗪及其衍生物纯品。
7.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的2-硝基芳氧甲基环氧乙烷与酸性介质及还原剂的摩尔数之比为1∶(4～9)∶(3～5)。
8.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的酸性介质是醋酸或氯化铵。
9.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的极性混合溶剂为体积比是1∶(1～9)的H2O/EtOH混合溶剂。
10.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征是：所述的还原剂是铁粉或锌粉。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101836993A (zh) * 2010-05-20 2010-09-22 山东大学 2，3-二氢-3-羟甲基-6-氨基-[1，4]-苯并噁嗪在制备诱导胚胎干细胞向血管内皮细胞分化药物中的应用
CN109503507A (zh) * 2018-12-24 2019-03-22 华东师范大学 一种4-季碳-4h-[1,3]苯并噁嗪衍生物及其合成方法

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