CN101061121A - 生产苯并[с]菲啶衍生物的方法 - Google Patents

生产苯并[с]菲啶衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101061121A
CN101061121A CNA200580039357XA CN200580039357A CN101061121A CN 101061121 A CN101061121 A CN 101061121A CN A200580039357X A CNA200580039357X A CN A200580039357XA CN 200580039357 A CN200580039357 A CN 200580039357A CN 101061121 A CN101061121 A CN 101061121A
Authority
CN
China
Prior art keywords
general formula
compound
benzo
expression
hydride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200580039357XA
Other languages
English (en)
Inventor
山崎弘子
增田亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Publication of CN101061121A publication Critical patent/CN101061121A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

在有机甲硅烷基氢化物辅助下，对式(1)表示的化合物[其中R1和R2各自独立地代表羟基，条件是R1和R2彼此键合，形成亚甲基二氧基等；X代表卤素；和R3代表保护基]进行环化反应，然后用氧化剂芳化，产生式(2)表示的苯并[c]菲啶衍生物[其中R1、R2、和R3具有与以上定义相同的含义]。

Description

生产苯并[с]菲啶衍生物的方法
技术领域
[0001]本发明涉及生产苯并[c]菲啶衍生物作为苯并[c]菲啶(phenanthridinium)衍生物的中间体的方法，它具有抗肿瘤活性和对血小板聚集抑制效果且预期作为药物。
背景技术
[0002]目前，烷化剂，核酸抗代谢物、抗生素、植物生物碱和类似物用于癌症患者的化疗中。已知通过血小板的粘合和聚集引起血栓形成，且不仅参与大脑梗死、循环器官疾病和癌症DIC等，而且参与癌症转移。
[0003]提出了各种有机化合物作为预期在治愈癌症患者和治疗血栓形成中有效的化合物。例如，专利文献1和2公开了在5-位上具有低级烷基取代基的苯并[c]菲啶衍生物的方法，因为它具有抗肿瘤活性和对血小板聚集的抑制效果。专利文献3公开了具有通过借助脂族烃链将在C-5位上的氮原子连接到在C-6位上的碳原子形成的结构的苯并[c]菲啶衍生物，因为它具有抗肿瘤活性。
通过使用下文将示出的通式(2)或通式(4)表示的苯并[c]菲啶衍生物作为中间体，合成在专利文献1和2中所述的以上提及的苯并[c]菲啶衍生物，和专利文献1与2报道了通过使用有机锡氢化物的闭环反应，和使用氧化剂的芳化反应，从而获得这一中间体。通过使用下文将示出的通式(8)表示的苯并[c]菲啶衍生物作为中间体，从而合成专利文献3所述的苯并[c]菲啶衍生物，和专利文献3报道了通过甲基化，引入低级醇，与有机金属化合物反应，然后使用氧化剂的芳化反应，由7-苄氧基-8-甲氧基苯并[c]菲啶衍生物获得这一中间体。
[0004]因此，专利文献1和2中所述的通式(2)或通式(4)的苯并[c]菲啶衍生物的生产方法使用有机锡氢化物。专利文献3中所述的的通式(8)苯并[c]菲啶衍生物的生产方法要求许多步骤，例如甲基化、引入低级醇、与有机金属化合物反应、使用氧化剂的芳化反应，和由7-苄氧基-8-甲氧基苯并[c]菲啶衍生物生产等。
从反应步骤的安全，随后的后处理等角度看，在反应中使用有机锡氢化物(下文称为“锡烷试剂”)生产通式(2)或通式(4)的苯并[c]菲啶衍生物的方法牵涉严重的问题，这是因为锡烷试剂有毒。专利文献3中所述的通式(8)的苯并[c]菲啶衍生物的生产方法是麻烦的，这是因为它包括许多反应步骤。
[0005]专利文献1：JP-A-5-208959
专利文献2：JP-A-7-258218
专利文献3：国际公布No.WO98/23614小册子
发明公开
本发明待解决的问题
[0006]为了生产可用作以上所述的抗肿瘤剂的苯并[c]菲啶衍生物，希望生产这一衍生物的中间体的方法，该方法是不使用锡烷试剂的方法或者包括若干步骤的简单方法。
因此，本发明的目的是提供在不使用锡烷试剂的情况下，生产通式(2)或通式(4)的苯并[c]菲啶衍生物的方法。本发明另一目的是提供生产通式(8)的苯并[c]菲啶衍生物的简单方法，该方法包括若干步骤。
解决问题的方式
[0007]发明人进行了认真研究，结果发现，通式(2)或通式(4)的苯并[c]菲啶衍生物作为苯并[c]菲啶衍生物(它是另一种抗肿瘤剂)的中间体的生产方法。有利地，在有机甲硅烷基氢化物辅助下，在不使用有毒的锡烷试剂的情况下，通过有机自由基反应的快速进行，可获得该中间体，此外，发明人发现了通式(8)的苯并[c]菲啶衍生物作为苯并[c]菲啶衍生物的中间体的新型简单合成路线，该路线包括若干步骤，从而完成了本发明。
[0008]也就是说，本发明是生产通式(2)表示的苯并[c]菲啶衍生物的方法：
Figure A20058003935700071
其中R1、R2和R3如下所定义，其特征在于使用有机甲硅烷基氢化物，对下述通式(1)表示的化合物进行闭环反应：
其中R1和R2独立地为羟基、氢原子或低级烷氧基，或者R1和R2彼此键合，形成亚甲基二氧基；X是卤素原子；和R3是保护基，然后用氧化剂芳化该反应产物。
更具体地说，本发明是生产通式(4)表示的苯并[c]菲啶衍生物的方法：
Figure A20058003935700073
其中R3如上所定义：使用有机甲硅烷基氢化物，对下述通式(3)表示的化合物进行闭环反应，然后用氧化剂芳化该反应产物：
其中R3是保护基。
在本发明的这一生产方法中，三(三甲基甲硅烷基)硅烷特别优选用作有机甲硅烷基氢化物。
[0009]另外，本发明是生产下述通式(8)表示的苯并[c]菲啶衍生物的方法：
Figure A20058003935700081
其中Y是保护基，和R4、R5、R6和M如下所定义，其特征在于，使下述通式(5)表示的化合物与下述通式(6)表示的有机金属化合物反应：
Figure A20058003935700082
其中R4和R5独立地为羟基、氢原子或低级烷氧基，或R4和R5彼此键合，形成亚甲基二氧基，和X是卤素原子
W-M-OR6    (6)
其中M是任选取代的脂族烃链；R6是保护基；和W是有机金属或无机金属盐，获得下述通式(7)表示的化合物：
Figure A20058003935700083
其中R4、R5、R6、X和M如上所定义，保护这一化合物的酚羟基，对所得化合物进行闭环反应，然后用氧化剂芳化该反应产物。
在以上提及的通式(8)的衍生物的生产方法中，优选使用通式(5)的化合物(其中R4和R5彼此键合，形成亚甲基二氧基)和通式(6)的化合物(其中W是无机金属盐，和M是1-5个碳原子的直链脂族烃链)。
发明优点
[0010]由于本发明在生产可作为抗肿瘤剂的中间体使用的苯并[c]菲啶衍生物中，在毒性较小的有机甲硅烷基氢化物辅助下，在没有使用有毒的锡烷试剂的情况下，有机自由基反应快速进行，结果可采用简单的装置，在对环境无害的条件下，产生所需的通式(2)或通式(4)的化合物。此外，本发明使得可通过减少生产步骤数，有效产生在6-位取代并且用通式(8)表示的苯并[c]菲啶衍生物，该衍生物可类似地用作抗肿瘤剂的中间体。
实施本发明的最佳模式
[0011]在本发明中，低级烷氧基的优选实例是1-5个碳原子的烷氧基。其具体实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。在这些当中，特别优选1-3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
[0012]在本发明中，低级烷基的优选实例是1-5个碳原子的烷基。其具体实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。在这些当中，特别优选1-3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0013]在本发明中，卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
[0014]在本发明中，没有特别限制保护基R3，只要它是酚羟基的保护基即可。保护基R3包括例如，2-8个碳原子的取代或未取代的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、氯代苯甲酰基、甲基苯甲酰基等；3-10个碳原子的支化烷基或亚烷基，例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基等；和取代或未取代的苄基，例如苄基、对氯苄基、对三氟苄基等。作为2-8个碳原子的取代酰基和取代苄基中的取代基，可例举低级烷氧基、低级烷基、卤素原子和被卤素原子取代的低级烷基。在这些当中，取代或未取代的苄基和3-10个碳原子的支化烷基(尤其3-5个碳原子的支化烷基)优选作为保护基R3。
[0015]在本发明中，没有特别限制保护基R6，只要它是通常用于保护羟基的基团即可。保护基R6包括例如，取代甲基，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、四氢呋喃基、叔丁基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等；三(C1-C6)烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基等；和2-8个碳原子的取代或未取代的酰基，例如乙酰基、氯代乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基等。此处，作为2-8个碳原子的取代酰基中的取代基，可例举低级烷氧基、低级烷基、卤素原子和被卤素原子取代的低级烷基。在这些当中，优选三(C1-C6)烷基甲硅烷基，尤其叔丁基二甲基甲硅烷基。
[0016]作为用通式(1)表示的化合物，例举下述化合物。本发明的化学式不限于这些：
N-(2′-苄氧基-6′-溴-3′-甲氧基苄基)-6，7-亚甲基二氧基-1-萘基胺；
N-(2′-苄氧基-6′-溴-3′-甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-异丙氧基-1-萘基胺；
N-(2′-苄氧基-6′-溴-3′-甲氧基苄基)-6-异丙氧基-7-甲氧基-1-萘基胺；
N-(2′-苄氧基-6′-溴-3′-甲氧基苄基)-6，7-二异丙氧基-1-萘基胺；和
N-(2′-苄氧基-6′-溴-3′-甲氧基苄基)-1-萘基胺。
作为用通式(1)表示的化合物，特别优选用通式(3)表示的化合物。在以上例举的化合物当中，优选N-(2′-苄氧基-6′-溴-3′-甲氧基苄基)-6，7-亚甲基二氧基-1-萘基胺。
[0017]作为用通式(2)表示的化合物，例举下述化合物。本发明的化学式不限于这些：
7-苄氧基-8-甲氧基-2，3-亚甲基二氧基-苯并[c]菲啶；
7-苄氧基-3-异丙氧基-2，8-二甲氧基-苯并[c]菲啶；
7-苄氧基-2-异丙氧基-3，8-二甲氧基-苯并[c]菲啶；
7-苄氧基-2，3-二异丙氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶；和
7-苄氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶。
作为用通式(2)表示的化合物，特别优选用通式(4)表示的化合物。在以上例举的化合物当中，优选7-苄氧基-2，3-亚甲基二氧基-8-甲氧基-苯并[c]菲啶。
[0018]用通式(5)表示的化合物的具体实例是下述化合物：
3-溴-6-甲氧基-2-(萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基亚氨基甲基)-苯酚；
3-溴-6-甲氧基-2-(萘-1-基亚氨基甲基)-苯酚；和
3-溴-2-[(6，7-二甲氧基萘-1-基亚氨基)甲基]-6-甲氧基苯酚。
[0019]在本发明中，通式(6)中的M代表任选取代的脂族烃链。作为脂族烃链中的取代基，例举低级烷基、甲氧基、卤素原子、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基和用保护基保护的羟基。此处，作为用保护基保护的羟基中的保护基，例举与以上对于保护基R6所例举的那些相同的保护基。作为脂族烃链，例举1-10个碳原子的亚烷基和2-10个碳原子的亚烯基。脂族烃链M的具体实例是亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、2-甲氧基亚乙基、2-乙酰氧基亚乙基、亚烯丙基、2-亚丁烯基、3-甲基-2-亚丁烯基、甲氧基羰基亚甲基、异丙氧基羰基亚甲基、氨基甲酰基亚甲基等、特别优选直链脂族烃链，例如亚甲基、亚乙基和亚正丙基。
[0020]在本发明中，在通式(6)的W代表有机金属或无机金属盐。作为有机有机金属盐，例举烷基锡。作为无机金属盐，例举锂、镁、铝、锌或铜和卤素的盐，优选镁盐。通式(6)表示的有机金属化合物包括有机锂化合物。有机镁化合物、有机锌化合物、有机铜化合物等。优选有机镁化合物。
[0021]通式(6)表示的化合物的具体实例是下述化合物：
3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基溴化镁；
3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙基溴化镁；和
4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基氯化镁。
[0022]可例如如下所述合成通式(1)和通式(5)表示的化合物。
在80℃-110℃下加热1小时-3小时在甲苯或苯内的用下述通式(9)表示的萘基胺衍生物：
Figure A20058003935700121
其中R7和R8具有与R1、R2、R4和R5那些基团相同的含义，和用下述通式(10)表示的苯甲醛衍生物：
其中X是卤素原子和R9是氢原子或保护基，然后浓缩，并从该体系中以与甲苯或苯的共沸物形式有效地除去通过缩合氨基与苯甲醛衍生物中的醛基而产生的副产物水。视需要，添加新鲜甲苯或苯到浓缩残渣中以及通过加热浓缩所得混合物的工序反复2-4次，于是可基本上定量地获得脱水缩合产物(希夫碱)。
[0023]所得脱水缩合产物是用通式(5)表示的化合物，其中R9是氢原子。当R9是保护基时，通过用还原剂还原在脱水-缩合产物的缩合位点处的双键，从而获得用通式(1)表示的化合物。作为还原剂，可使用任何还原剂，只要它还原CN双键即可。特别优选使用氰基硼氢化钠或二甲基氨基硼烷作为还原剂并调节反应温度到-10℃至40℃的低温。
[0024]接下来，以下详细地描述本发明的生产方法。
生产用通式(2)或通式(4)表示的化合物的反复
首先，对通式(1)或通式(3)表示的化合物进行闭环反应，即通过优选在有机溶剂内使用有机甲硅烷基氢化物，消除卤化氢的反应的缩合反应。作为有机甲硅烷基氢化物，例举具有1-10个碳原子的烃甲硅烷基氢化物，优选具有1-3个碳原子的烃甲硅烷基氢化物。(其具体实例是三(三甲基甲硅烷基)硅烷、三乙基甲硅烷基氢化物等)和具有1-3个碳原子的二烃甲硅烷基氢化物(其具体实例是二苯基甲硅烷基氢化物等)。在这些当中，优选三(三甲基甲硅烷基)硅烷。
为了进行闭环反应，在有机溶剂，优选C6-C10烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯或苯)内溶解用通式(1)或通式(3)表示的化合物，和用量为1当量-6当量，优选1.5当量-3当量/当量所述化合物的有机甲硅烷基氢化物，并优选向其中添加自由基引发剂(例如，2，2′-偶氮双(异丁腈)、2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮双(2，4′-二甲基戊腈)或过氧化苯甲酰)，接着在60℃-150℃，优选80℃-150℃下加热2分钟-4小时，优选5分钟-2小时，于是可完成环的闭合。
[0025]然后，优选在没有分离产物与反应混合物的情况下，在范围为0-100℃，优选10-40℃的温度下用氧化剂氧化芳化环的闭合部分1-120分钟，优选5-50分钟，于是可获得用通式(2)或通式(4)表示的化合物。在这一反应中，可使用各种氧化剂。例如，活性二氧化锰、四乙酸铅、乙酸汞或二氯二氰基苯并醌(DDQ)，优选使用活性二氧化锰。
视需要，通过在常规的有机合成反应情况下采用的分离和纯化方法，由反应混合物获得用通式(2)或通式(4)表示的化合物，即所需化合物。
[0026]生产用通式(8)表示的化合物的方法
首先，将通式(5)表示的化合物优选溶解或悬浮在非质子溶剂，例如醚溶剂，例如二乙醚、二异丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或类似物中，接着向其中添加用通式(6)表示的有机金属化合物，其用量为1-10当量，优选3-8当量/当量用通式(5)表示的化合物，且在78-50℃，优选0-30℃下搅拌所得混合物，5分钟-24小时，优选10分钟-12小时。因此，获得用通式(7)表示的化合物。
[0027]用通式(7)表示的化合物的具体实例是下述化合物：
3-溴-2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基氨基)-丁基]-6-甲氧基苯酚；
3-溴-2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(萘-1-基亚氨基甲基)-丁基]-6-甲氧基苯酚；和
3-溴-2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(6，7-二甲氧基萘-1-基亚氨基)-丁基]-6-甲氧基苯酚。
[0028]作为为保护用通式(7)表示的化合物中的酚羟基而引入的保护基，使用与以上对于保护基R3所例举的那些相同的保护基。可通过常规公知的方法引入保护基。例如，可例如通过在0℃-50℃，优选0℃-30℃下，在碱(例如，碳酸钾)存在下，在二甲基甲酰胺(下文称为DMF)中，使通式(7)表示的化合物与苄基卤(例如，苄基溴或苄基氯)反应，从而进行用苄基保护。
[0029]然后，通过使用锡烷试剂或者有机甲硅烷基氢化物，进行闭环反应。由于锡烷试剂有毒，因此优选使用有机甲硅烷基氢化物。可在有机溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯中进行闭环反应。作为有机甲硅烷基氢化物，例举具有1-10个碳原子的烃甲硅烷基氢化物，优选具有1-3个碳原子的烃甲硅烷基氢化物(其具体实例是三(三甲基甲硅烷基)硅烷。三乙基甲硅烷基氢化物等)和具有1-3个碳原子的二烃甲硅烷基氢化物(其具体实例是二苯基甲硅烷基氢化物)。在这些当中，优选有机甲硅烷基氢化物，三(三甲基甲硅烷基)硅烷。
[0030]以下基本上描述使用三(三甲基甲硅烷基)硅烷的自由基闭环反应。在有机溶剂，优选(C6-C10)烃溶剂，例如甲苯、二甲苯或苯内溶解通过保护通式(7)表示的化合物中的酚羟基而获得的化合物，和用量为1当量-6当量，优选1.5当量-3当量/当量所得化合物的三(三甲基甲硅烷基)硅烷，并优选向其中添加自由基引发剂，例如2，2′-偶氮双(异丁腈)、2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮双(2，4′-二甲基戊腈)或过氧化苯甲酰，接着在60-150℃下，优选80-150℃下加热2分钟-4小时，优选5分钟-2小时。
当使用除了三(三甲基甲硅烷基)硅烷以外的有机甲硅烷基氢化物时，也可采用常规的方法。
[0031]尽管可分离以上提及的闭环产物，但优选没有分离它，并采用氧化剂对该反应混合物进行芳化，获得用通式(8)表示的化合物。芳化可在0-150℃，优选10-100℃下进行1-180分钟，优选5-150分钟。
没有特别限制在这一情况下所使用的氧化剂。它包括例如二氧化锰、四乙酸铅、乙酸汞和二氯二氰基苯并醌(DDQ)，且优选活性二氧化锰。
视需要，通过在常规有机合成反应情况下所采用的分离和纯化方法，由反应混合物获得通式(8)表示的化合物，即所需的化合物。
[0032]通式(8)表示的化合物的具体实例是下述化合物：
7-苄氧基-6-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]-8-甲氧基-2，3-亚甲基二氧基苯并[c]菲啶；
7-苄氧基-6-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]-8-甲氧基-苯并[c]菲啶；和
7-苄氧基-6-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]-2，3，8-三甲氧基-苯并[c]菲啶。
[0033]可根据与专利文献3中所述相同的方法，根据下述方法，将通式(8)表示的化合物转化成通式(12)表示的化合物，具有抗肿瘤活性的苯并[c]菲啶衍生物。
[0034]通过适合于保护基的方法除去通式(8)表示的化合物中的保护基R6。当保护基R6是三烷基甲硅烷基保护基时，通过添加氟化物，例如四丁基氟化铵、氟化钾或氟化铯，在0-80℃，优选0℃-室温下，在溶剂，例如四氢呋喃或者乙腈中进行除去。同样当保护基R6是另一保护基时，它可容易地通过公知的脱保护反应除去。
[0035]在冰冷却-室温的温度范围下，在碱，如三乙胺存在下，在有机溶剂中，使通式(11)表示的化合物与酰氯(例如，甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)或酸酐(例如，三氟乙酸酐)反应，然后在室温到110℃下处理反应混合物，进行环化。之后，当保护基Y例如是苄基时，在没有分离和纯化产物的情况下，在室温到100℃下，通过在由浓盐酸或类似物提供的酸性条件下处理，进行脱苄基化反应。同样当保护基是另一保护基时，它可容易地通过公知的脱保护反应除去。
随后，将通过脱保护获得的化合物溶解在溶剂内，并通过添加酸，例如盐酸、硫酸、甲磺酸或多甲苯磺酸，对所得溶液进行酸处理。酸的用量为约1-3mol/mol该化合物。
通过以上所述的方法获得通式(12)表示的化合物。
[0036]以下描述通过通式(8)表示的化合物的常规生产方法(参见专利文献3)。
Figure A20058003935700181
[0037]用苄基保护其中R3是氢原子的通式(13)表示的苯甲醛衍生物中的羟基，并缩合所得化合物与以上所述的通式(15)表示的萘基胺衍生物，获得通式(16)表示的化合物。然后，用氰基硼氢化钠或二甲基氨基硼部分还原这一化合物。之后，通过在有机溶剂中，使用三丁基锡氢化物，对还原的化合物进行自由基闭环反应，然后用氧化剂芳化，获得通式(18)表示的化合物。
用甲基化剂，例如甲基对甲苯磺酸、甲基2-硝基苯磺酸或甲基三氟甲磺酸，甲基化通式(18)表示的化合物，然后在碱存在下，与低级醇(L-OH)，例如乙醇混合，获得通式(19)表示的化合物。
在非质子溶剂存在下，使通式(19)表示的化合物与通式(6)表示的有机金属化合物，例如有机镁化合物反应，并采用氧化剂，对所得化合物进行氧化芳化反应，从而最终获得通式(8)表示的化合物。
[0038]另一方面，在本发明的生产方法中，省去在以上提及的生产方法中的部分还原步骤和甲基化步骤。本发明的生产方法省去了这两步，且在没有劣化反应性和产率的情况下，使得可非常容易地获得通式(8)表示的苯并[c]菲啶衍生物。可通过采用专利文献3中所述的方法，将这一苯并[c]菲啶衍生物转化成具有抗肿瘤活性的苯并[c]菲啶衍生物。
[0039]因此，完成了苯并[c]菲啶骨架的构造。在本发明的生产方法中，在没有劣化反应性和产率的情况下，通过使用有机甲硅烷基氢化物替代在常规的生产方法中所使用的有毒的锡烷试剂，确保了后处理的安全性等。可采用或者专利文献1和2中所述的方法，将通式(2)或通式(4)表示的所得苯并[c]菲啶衍生物转化成具有抗肿瘤活性的苯并[c]菲啶衍生物。另外，通式(2)表示的苯并[c]菲啶衍生物对应于上述通式(18)，和可根据专利文献3所述，通过甲基化，引入低级醇，与通式(6)表示的有机金属化合物反应，和用氧化剂氧化芳化环的闭合部分，由其获得通式(8)表示的苯并[c]菲啶衍生物。
[0040]以下参考工作例，进一步详细地描述了本发明的化合物的生产方法的实施例，所述工作例不应当被解释为限制本发明的范围。
实施例1
合成7-苄氧基-8-甲氧基-2，3-(亚甲基二氧基)-苯并[c]菲啶(其中R1和R2彼此键合成亚甲基二氧基和R3是苄基的通式(1)的化合物，或者其中R3是苄基的通式(4)的化合物)
在1升甲苯内溶解10g(20.3mmol)N-(2 ′-苄氧基-6′-溴-3′-甲氧基苄基)-6，7-亚甲基二氧基-1-萘基胺，并回流所得溶液。向这一溶液中添加7.57g(30.5mmol)三(三甲基甲硅烷基)硅烷和5.85g(30.5mmol)2，2′-偶氮双(异丁腈)。在1.5小时之后，冷却反应混合物到室温，并向其中添加12g活性二氧化锰并搅拌3.5小时。然后，过滤掉锰，并减压浓缩所得残渣。将所得残渣与300ml乙酸乙酯和300ml碳酸氢钠水溶液一起转移到分液漏斗中，接着用乙酸乙酯提取。在无水硫酸镁上使有机层脱水，过滤，然后浓缩。在加热下，将残渣溶解在小体积的氯仿中。在证实溶解之后，将180ml己烷缓慢地加入到该溶液中，并通过过滤收集所形成的晶体，用己烷洗涤，然后干燥，获得4.1g(9.94mmol)所需的化合物。
[0041]浅黄色粉末
1H-NMR(200MHz、CDCl3)ppm：4.07(s，3H)，5.32(s，2H)，6.13(s，2H)，7.26(s，1H)，7.34～7.46(m，3H)，7.58(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.84(d，J＝9.1Hz)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.9Hz，1H)，8.70(s，1H)，9.75(s，1H)
[0042]从实施例1可以看出，通过使用有机甲硅烷基氢化物的本发明的生产方法，在没有使用常规的生产方法中所使用的有毒锡烷试剂的情况下，可获得苯并[c]菲啶衍生物，同时确保后处理的安全性等，且没有劣化反应性和产率。可通过采用或者专利文献1和2中所述的方法，将所得通式(2)或通式(4)表示的苯并[c]菲啶衍生物转化成具有抗肿瘤活性的苯并[c]菲啶衍生物。
[0043]实施例2
合成7-苄氧基-6-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]-8-甲氧基-2，3-(亚甲基二氧基)苯并[c]菲啶(其中R4和R5彼此键合形成亚甲基二氧基和R6是苄基的通式(8))的化合物
(1)合成3-溴-6-甲氧基-2-(萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基亚氨基甲基)-苯酚(其中R4和R5彼此键合形成亚甲基二氧基和X是溴原子的通式(5))的化合物
将1-萘基胺(1.67g，8.92mmol)和2-氰基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛(2.06g，8.92mmol)溶解在甲苯(40ml)内，并在110℃下加热所得溶液3小时，然后在旋转蒸发仪内减压浓缩。向这一残渣中添加10ml新鲜的甲苯，并以与以上所述相同的方式，在减压下浓缩所得溶液。通过过滤收集晶体，并干燥，以橙色粉末形式获得所需化合物(2.58g，72％)。
[0044]
1H-NMR(200mHz、C6D6)ppm：9.02(s，1H)，7.68(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.02(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，6.30(d，J＝8.6Hz，1H)，5.20(s，2H)、3.37(s，3H)
[0045]
(2)合成3-溴-2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基氨基)-丁基]-6-甲氧基苯酚(其中R4和R5彼此键合形成亚甲基二氧基；X是溴原子；M是亚丙基；和R6是叔丁基二甲基硅烷基的通式(7)的化合物)
将以上条目(1)中获得的3-溴-6-甲氧基-2-(萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基亚氨基甲基)-苯酚(10.2g，25.5mmol)悬浮在四氢呋喃(THF：88ml)中，接着在1小时的时间段内向其中逐滴添加3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基溴化镁(用量相当于186mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将该反应混合物加入到10％氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。从有机层中减压蒸馏掉溶剂，并用己烷洗涤所得残渣，以橙色粉末形式获得所需化合物(11.3g，77％)。
[0046]
1H-NMR(200mHz、CDCl3)ppm：7.31(s，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.07(dd，J＝9.5，8.9Hz，1H)，6.68(d，J＝7.2，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.03(dd，J＝2.4，1.1Hz，2H)，5.10(brt，1H)，3.78(s，3H)，3.69(t，2H)，1.4～2.3(m，4H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)FAB-MS(positive mode)m/z：573，575[M]+
[0047](3)合成[1-(苄氧基-6-溴-3-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基胺(通过苄基醚化通式(7)的化合物中的酚羟基而获得的化合物，其中R4和R5彼此键合形成亚甲基二氧基；X是溴原子；M是亚丙基；和R6是叔丁基二甲基硅烷基)
将以上条目(2)中获得的3-溴-2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基氨基)-丁基]-6-甲氧基苯酚(0.39g，0.69mmol)溶解在DMF(5ml)内，接着向其中添加碳酸钾(0.10g，0.76mmol)，然后苄基溴(0.12g，0.76mmol)，并在室温下搅拌所得混合物过夜。在完成反应之后，向其中添加水，接着用乙酸乙酯提取。在无水硫酸钠上干燥有机层，并减压蒸馏，除去溶剂。残渣通过硅胶柱(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)，并收集主要的馏分，然后减压浓缩，以橙色油状物形式获得所需化合物(0.44g，97％)。
[0048]
1H-NMR(200mHz、CDCl3)ppm：7.43(br s，6H)，6.98～7.31(m，3H)，6.75(brs，1H)，6.70(brd，J＝8.7Hz，1H)，6.56(br d，J＝7.0Hz，1H)，5.99(dd，J＝3.3，1.2Hz，2H)，5.04(br s，2H)，3.79(br s，3H)，3.62(t，3H)，1.4～1.9(m，5H)，0.86(s，9H)、0.01(s，6H)FAB-MS(positive mode)m/z：663，665[M]+
[0049](4)合成7-苄氧基-6-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]-8-甲氧基-2，3-(亚甲基二氧基)苯并[c]菲啶(其中R4和R5彼此键合形成亚甲基二氧基和R6是苄基的通式(8)的化合物)
将以上条目(3)中获得的[1-(苄氧基-6-溴-3-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-萘并[2，3-d][1，3]二氧-5-基胺(0.19g，0.28mmol)溶解在5ml甲苯内，并在110℃下加热所得溶液。向这一溶液中添加三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.14g，0.57mmol)和2，2′-偶氮双(异丁腈)(0.93g，0.48mmol)。在2小时之后，冷却反应混合物到100℃，并向其中添加400mg活性二氧化锰，并搅拌2.5小时。过滤掉锰，并减压浓缩残渣。将所得残渣与300ml乙酸乙酯和300ml碳酸氢钠的水溶液转移到分液漏斗中，接着用乙酸乙酯提取。在无水硫酸钠上使有机层脱水，过滤，然后浓缩。使残渣通过硅胶柱(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)，并收集目标馏分，然后减压浓缩，以赭色固体形式获得所需化合物的粗产物(16mg)。
[0050]
HPLC数据
柱子：Xterra RP18(5μm)4.6mm(I.D)×150mm(L)
温度：40℃
洗脱剂：泵A：0.1％NEt3水溶液
泵B：乙腈
Bconc：0分钟→20分钟 75％→95％
UV＝270nm
保留时间：10.2分钟
[0051]
1H-NMR(200mHz、CDCl3)ppm：8.78(br s，1H)，8.45(d，J＝9.3Hz，1H)，8.32(d，J＝9.1Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60～7.62(m，3H)，7.35～7.47(m，3H)，7.22(s，1H)，6.12(s，2H)，5.20(s，2H)、4.05(s，3H)，3.63～3.75(m，4H)，2.18～2.32(m，2H)，0.77(s，9H)、0.02(s，6H)FAB-MS(positive mode)m/z：582[M+H]+
工业实用性
[0052]根据实施例1显而易见的是，通过使用有机甲硅烷基氢化物的本发明的生产方法，在没有使用常规的生产方法中所使用的有毒锡烷试剂的情况下，可获得苯并[c]菲啶衍生物，同时确保后处理的安全性等，且没有劣化反应性和产率。可通过采用或者专利文献1和2中所述的方法，将所得通式(2)或通式(4)表示的苯并[c]菲啶衍生物转化成具有抗肿瘤活性的苯并[c]菲啶衍生物。
[0053]根据实施例2显而易见的是，通过其中省去以上提及的常规生产方法中的部分还原步骤和甲基化步骤的本发明的生产方法，可在没有劣化反应性和产率的情况下，非常容易地获得通式(8)表示的苯并[c]菲啶衍生物。可通过采用专利文献3中所述的方法，将这一苯并[c]菲啶衍生物转化成具有抗肿瘤活性的苯并[c]菲啶衍生物。

Claims (5)

1.生产通式(2)表示的苯并[c]菲啶衍生物的方法：
Figure A2005800393570002C1
其中R1、R2和R3如下所定义，其特征在于使用有机甲硅烷基氢化物，对下述通式(1)表示的化合物进行闭环反应：
Figure A2005800393570002C2
其中R1和R2独立地为羟基、氢原子或低级烷氧基，或者R1和R2彼此键合成亚甲基二氧基；X是卤素原子；和R3是保护基，然后用氧化剂芳化该反应产物。
2.权利要求1的生产方法，其中使用有机甲硅烷基氢化物，对下述通式(3)表示的化合物进行闭环反应，然后用氧化剂芳化该反应产物：
Figure A2005800393570002C3
其中R3是保护基，获得通式(4)表示的苯并[c]菲啶衍生物：
Figure A2005800393570002C4
其中R3如上所定义。
3.权利要求1或2的生产苯并[c]菲啶衍生物的方法，其中有机甲硅烷基氢化物是三(三甲基甲硅烷基)硅烷。
4.生产下述通式(8)表示的苯并[c]菲啶衍生物的方法：
Figure A2005800393570003C1
其中Y是保护基，和R4、R5、R6和M如下所定义，其特征在于，使下述通式(5)表示的化合物与下述通式(6)表示的有机金属化合物反应：
其中R4和R5独立地为羟基、氢原子或低级烷氧基，或R4和R5彼此键合，形成亚甲基二氧基，和X是卤素原子，
W-M-OR6    (6)
其中M是任选取代的脂族烃链；R6是保护基；和W是有机金属或无机金属盐，获得下述通式(7)表示的化合物：
Figure A2005800393570003C3
其中R4、R5、R6、X和M如上所定义，保护这一化合物的酚羟基，对所得化合物进行闭环反应，然后用氧化剂芳化该反应产物。
5.权利要求4的生产苯并[c]菲啶衍生物的方法，其中在通式(5)中R4和R5彼此键合，形成亚甲基二氧基，和在通式(6)中，W是无机金属盐，和M是1-5个碳原子的直链脂族烃链。
CNA200580039357XA 2004-11-17 2005-11-11 生产苯并[с]菲啶衍生物的方法 Pending CN101061121A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP333776/2004 2004-11-17
JP333763/2004 2004-11-17
JP2004333763A JP2006143625A (ja) 2004-11-17 2004-11-17 ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101061121A true CN101061121A (zh) 2007-10-24

Family

ID=36623732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200580039357XA Pending CN101061121A (zh) 2004-11-17 2005-11-11 生产苯并[с]菲啶衍生物的方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2006143625A (zh)
CN (1) CN101061121A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887904A (zh) * 2012-10-10 2013-01-23 广西师范大学 2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用
CN104356139A (zh) * 2014-11-21 2015-02-18 刘华钢 一种氯化两面针碱的合成方法
CN105820119A (zh) * 2015-07-06 2016-08-03 盐城工学院 一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111732541B (zh) * 2020-07-07 2022-11-01 四川大学 一种钌催化的c-h活化/环合反应高效合成6-烯基菲啶衍生物的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04173789A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Nippon Kayaku Co Ltd ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニューム誘導体の製造法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887904A (zh) * 2012-10-10 2013-01-23 广西师范大学 2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用
CN104356139A (zh) * 2014-11-21 2015-02-18 刘华钢 一种氯化两面针碱的合成方法
CN105820119A (zh) * 2015-07-06 2016-08-03 盐城工学院 一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物及其制备方法
CN105820119B (zh) * 2015-07-06 2019-04-02 盐城工学院 一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006143625A (ja) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1200940C (zh) 新的三唑并嘧啶化合物
CN1035675C (zh) 制备n4－酰基－5′－脱氧－5－氟胞苷衍生物的新方法
CN1229366C (zh) 甲基磺酰胺基－苯并呋喃衍生物,它的制备方法与它作为合成中间体的应用
CN101048376A (zh) 二氢吲哚化合物及其生产方法
CN1108653A (zh) 2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物及其制备方法
CN1252072C (zh) 4,6－二氨基嘧啶并[5,4－d]嘧啶的制备方法
CN1870998A (zh) Ccr－2拮抗剂盐
CN101061121A (zh) 生产苯并[с]菲啶衍生物的方法
CN1037147A (zh) N-环丙基苯胺及其在制备1-环丙基喹诺酮羧酸和其衍生物中的应用
CN1221412A (zh) 1－脱氧浆果赤霉素ⅲ,1－脱氧紫杉醇和1－脱氧紫杉醇类似物及其制备方法
CN1052979C (zh) 恩丹西酮的制备方法
CN1094930C (zh) 喹喔啉及其制备方法与应用
CN1125060C (zh) Ｃ－１０位紫杉烷衍生物及其药组合物
CN1960982A (zh) 制备1,3－二氧戊环－4,6－二酮化合物的方法
CN101068762A (zh) 制备二溴氟苯衍生物的方法
CN1413215A (zh) 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法
CN1656100A (zh) 带有修饰的内酯环的喜树碱
CN1934124A (zh) 制备5α－孕烷衍生物的方法
CN1037179C (zh) 1,4－苯并噁嗪衍生物
CN1016869B (zh) 制备6，7-二酰基-7-脱乙酰福斯克林衍生物的新方法
CN1793145A (zh) 7－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
CN1847232A (zh) 2,3－二氢－3－羟甲基－[1,4]－苯并噁嗪衍生物及其制备方法
CN1176097C (zh) 提纯5'-保护2'-脱氧嘌呤核苷的方法
CN1890244A (zh) 用于制备经取代氨基醇的方法
CN1235880C (zh) 喹啉酮类衍生物及其可接受的盐，其制备方法、作为制备阿立哌唑的应用及阿立哌唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20071024