CN1890244A - 用于制备经取代氨基醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于制备经取代氨基醇HO－(CH2) n－NR1R2的方法，所述方法是自卤代醇HO－(CH2) n－X(其中X为Cl、Br或I)与一胺HNR1R2在水溶剂中在介于约20℃至约90℃之间的温度下视情况在催化量的碘化物源3金属碘化物的存在下进行bz反应。所述卤代醇是用于制备用于治疗癌症的6－[(经取代)苯基]－三唑并嘧啶化合物。

Description

用于制备经取代氨基醇的方法
技术领域
本发明是关于一种用于制备经取代氨基醇的方法，此等氨基醇用于制备用于治疗癌症的微管蛋白抑制剂。
背景技术
该项技术中仍需要用于癌症治疗的细胞毒性剂。具体而言，业内仍需要抑制或治疗肿瘤生长的细胞毒性剂，其具有类似于紫杉醇的效果且干扰微管的形成过程。此外，该项技术中需要促使微管蛋白聚合并稳定所组装微管的试剂。
于2003年9月24日提出申请的共同待决的档案号为AM 101270的案件(申请案号为60/505,544)中阐述一系列具有以下结构式的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶化合物
其是微管抑制剂且用于治疗癌症。
用于制备上述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶化合物者是式HO-(CH2)n-NR1R2的一系列经取代氨基醇。
Kabalka，George W.；Li，Nan-Sheng；及Pace，R.David在SyntheticCommunications(1995)(25(14)，2135-43)中阐述经由硼氢化-氧化反应顺序通过伯胺与仲胺的N-特-丁氧基羰基保护来制备氨基醇。
Artyushin，O.I.；Petrovskii，P.V.；Mastryukova，T.A.；Kabachnik，M.I.在Izvestiya Akademii Nauk SSSR、Seriya Khimicheskaya(1991)((9)，2154-7)中揭示通过(例如)NH2(CH2)3OH与ClCO2Me在含CH2Cl2的Na2CO3中缩合来简单的合成3-(烷基氨基)-1-丙醇，其获得产率为37％的MeNH(CH2)3OH。
A.Parkkinen等人在Journal of Physical Organic Chemistry((1991)，4(1)，53-7)中阐述水解分解甲基四氢噁嗪以获得(例如)MeNH(CH2)3OH。
Powell，John；James，Nadine；Smith，Stuart J.在Synthesis(1986)((4)，338-40)中阐述在三乙醇胺的存在下通过氢化锂铝还原甲酰胺HC(O)NH(CH2)3OH来制备MeNH(CH2)3OH。
Kashima，Choji；Harada，Kazuo；Omote，Yoshimori在Canadian Journal ofChemistry(1985)(63(2)，288-90)中阐述此等合成程序，其中在NaH的存在下在THF中用Me2SO4甲基化H2NCH2CH2OH主要获得H2NCH2CH2OMe、MeNHCH2CH2OMe及Me2NCH2CH2OMe，而用LiH或CaH2时产物为MeNHCH2CH2OH及Me2NCH2CH2OH。用H2N(CH2)3OH亦获得类似的结果，其获得MeHN(CH2)3OH。
Felfoldi，K.；Laszlavik，M.；Bartok，M.；Karpati，E.在Acta Physica et Chemica(1980)(26(3-4)，163-9)中阐述通过在高压釜中在乙醇中用甲胺还原Cl(CH2)3OH以55％的产率来制备包括(例如)MeHN(CH2)3OH在内的若干化合物。然而，此制备方法产生可燃溶剂且因此不足以制备经取代氨基醇且尤其3-甲基氨基-丙-1-醇。
Katritzky，Alan R.；Baker，Victor J.；Brito-Palma，Fernando M.S.在Journalof the Chemical Society，Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry(1972-1999)(1980)((11)，1739-45)阐述通过用氢化锂铝还原C2H5OC(O)(CH2)2NHMe以56％产率制备(例如)MeHN(CH2)3OH。
Jourdain，F.；Pommelet，J.C在Tetrahedron Lett.(35；10；1994；1545-1548)中阐述氨基醇的制备，其中氯代醇与过量胺在乙醇或苯胺的存在下在甲苯中反应。
S.D.Goldberg；及W.F.Whitmore在J.Amer.Chem.Soc(59；1937；2280-2282)中阐述单烷基氨基丙醇的制备，其中氨基丙醇与由3-溴丙醇及50％氢氧化钠制得的环氧丙烷反应。然而，此反应受环氧丙烷及3-溴丙醇对此氨基丙醇作用的影响。
S.Searles及V.P.Gregory在J.Amer.Chem.Soc(76；1954；2789-2790)中阐述此制备，其中(例如)通过25％甲胺水溶液与环氧丙烷在高压釜中在150℃下反应12小时来形成3-甲基氨基-1-丙醇并然后通过蒸馏收集产物。
Kurihara等人在YKKZAJ、Yakugaku Zasshi(74；1954；763)、Chem.Abstr.(1955；11646)中阐述烷基氨基丙醇的制备，其中钠、乙酸铵、烯丙醇及烷基胺的混合物在高压釜中在130-150℃下反应7小时。使用所述条件制备者是(例如)3-甲基氨基-1-丙醇。
Cherbuliez.E.等人在HCACAV；Helv.Chim.Acta(FR；50；1967；331-346)中阐述用碘甲烷烷基化(例如)氨基-3-丙醇-1且通过色谱法纯化产物3-甲基氨基-丙-1-醇。
尽管上述方法可用于制备经取代氨基醇，但业内仍需要可用于较大规模制备的更简单的方法。
发明内容
本发明提供一种用于制备式HO-(CH2)n-NR1R2的一系列经取代氨基醇的方法，其中各R1及R2均独立为H或C1-C3烷基；或
当R1与R2视情况与各自所键结的氮原子一起时形成一4至6元饱和杂环，此杂环具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R3取代；R3为C1-C3烷基；该方法包括式X-(CH2)n-OH的卤代醇(其中X为溴、氯或碘且n为2至7的整数)与一胺HNR1R2在水溶液中反应。
所述方法可视情况包含一碘源催化剂。
具体实施方式
定义
术语碱是指碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
术语碱金属氢氧化物是指氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
术语碱金属碳酸盐是指碳酸锂、碳酸钾或碳酸钠。
术语碱金属碳酸氢盐是指碳酸氢锂、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
术语碱金属碘化物是指碘化锂、碘化钾或碘化钠。
术语碱金属氢化物是指氢化锂、氢化钾或氢化钠。
术语碘化物源催化剂是指碱金属碘化物或碘化四烷基铵。
本文所用术语杂环是指具有4至6元的饱和杂环，此杂环具有1至2个氮原子、0至1个氧原子或0至1个硫原子且视情况经C1-C3烷基取代。非限制代表性实例包括：吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、氮杂环丁烷及N-甲基-哌嗪。
术语烷基是指1至3个碳原子的直链或具支链烷基。
术语有机溶剂是指选自由甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧杂环己烷、甲苯及二氯甲烷。
二羧酸盐包括琥珀酸盐或富马酸盐。
本发明提供一种用于制备式HO-(CH2)n-NR1R2的经取代氨基醇的方法，其中各R1及R2均独立为H或C1-C3烷基；或当R1及R2视情况与各自所键结的氮原子一起时形成一4至6元饱和杂环，此杂环具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子且视情况经R3取代；n是2至7的整数；R3为C1-C3烷基；该方法包括式HO-(CH2)n-X的卤代醇(其中X为Cl、Br或I)与胺HNR1R2在溶剂水中在介于约20℃至约90℃之间的温度下反应。
视情况，式HO-(CH2)n-NR1R2经取代氨基醇的制备是在催化量碘化物源催化剂的存在下实施，此催化剂包括碱金属碘化物或碘化四烷基胺。
较佳的碘化物源催化剂是碱金属碘化物且最佳者是碘化钠和碘化钾。
此方法的一实施例是其中所用碘化物源催化剂的可选量是介于约1摩尔％至约100摩尔％之间的催化量者。一较佳范围是约2摩尔％至约10摩尔％。最佳的催化量为约5摩尔％。
此方法的另一实施例是其中卤代醇与胺的摩尔比介于约1∶1至约1∶15之间者。卤代醇与胺的较佳摩尔比介于约1∶2至约1∶8之间。卤代醇与胺的最佳摩尔比是约1∶4。
此方法可在介于约15℃至约90℃之间的温度下实施。一较佳的温度范围是约20℃至约50℃。最佳的温度是约25℃。
此方法可实施约8小时至约72小时。一较佳时间范围是约10小时至约24小时。实施此方法的最佳时间是约15小时。
一较佳实施例是其中n为2至4者。
一尤其较佳的实施是其中n为3者。
此方法之一实例是其中各R1与R2是H或C1-C3烷基者。
此方法之一实例是其中R1为H且R2为甲基者。此方法之一实例是其中X为Cl者。
一种用于制备下式之氨基醇的方法：
HO-(CH2)n-NR1R2
其中：
各R1与R2均独立为H或C1-C3烷基；或
当R1与R2视情况与各自所键结的氮原子一起时形成一4至6元饱和杂环，其具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R3取代；n为2至7的整数；R3为C1-C3烷基；该方法包括以下步骤：
a.式HO-(CH2)n-X之卤代醇(其中X为Cl、Br或I)与一胺HNR1R2在水中反应形成一式HO-(CH2)n-NR1R2的氨基醇；
b.浓缩；
c.添加一碱；
d.浓缩；
e.用有机溶剂萃取；
f.过滤；
g.浓缩获得一残余物并收集此产物。
视情况可通过蒸馏来收集并纯化所收集的残余物。
此方法可视情况包括一碘化物源催化剂。
此外，提供一种用于制备下式6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶或其医药上可接受之二羧酸盐或水合物的方法
其中：
R1与R2各自独立为H或C1-C3烷基；或
当R1与R2视情况与各自所键结的氮原子一起时形成一4至6元饱和杂环，其具有1至2个氮原子及0-1氧原子或0-1硫原子，且视情况经R3取代；
R5为CF3或C2F5；
R4为H或C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基；
n为2、3或4的整数；
X为Cl或Br；
该方法包括：
a.式HO-(CH2)n-X的卤代醇(其中X为Cl、Br或I)与一胺HNR1R2在水中反应形成式HO-(CH2)n-NR1R2的氨基醇；
b.浓缩；
c.添加一碱；
d.浓缩；
e.用有机溶剂萃取；
f.过滤；
g.浓缩以获得一残余物并收集式HO-(CH2)n-NR1R2的氨基醇；
h.氨基醇HO-(CH2)n-NR1R2与一碱金属氢化物在四氢呋喃于10至40℃下反应约30分钟，添加胺产物
Figure A20048003627800091
并加热至约60℃约12至20小时，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物
Figure A20048003627800092
i.使6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物与下式的二羧酸
Figure A20048003627800093
(其中所述虚线为一可选键)在叔丁基甲基醚中反应，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物二羧酸盐
Figure A20048003627800101
j.视情况用水处理此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物二羧酸盐，以获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶的水合盐。
所述方法可视情况包括一碘化物源催化剂。
较佳地，此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶的二羧酸盐是琥珀酸盐且更佳用(80-100％)水相对湿度的饱和气氛处理此无水盐，以形成水合盐且尤其是二水合盐。
较佳的碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
更佳的碱是碱金属碳酸盐。
一尤其较佳的碱是碳酸钾。
较佳的有机溶剂包括甲醇、异丙醇或乙酸乙酯。
介绍以下实例用以阐述本发明的某些实施例，但不应理解为限制本发明范畴。
                                 实例1
在一3L烧瓶中，将3-氯-1-丙醇(50.0g，0.53mol，98％，Aldrich C4，640-3)溶于甲胺溶液中(1L，40wt.％于水中，Aldrich 42，646-6)并加热回流3天。将反应冷却至室温并在真空中使溶剂减少约150mL。向此反应混合物中添加碳酸钾(50g)并去除剩余溶剂。将残余物悬浮于甲醇(200mL)中并通过一矽胶(200g)塞子过滤。将此塞子用甲醇(2×100mL)洗涤，合并有机层并去除溶剂，获得一橙色油状物。用油浴及蒸馏器将此油状物于约1至2mmHg自室温至60℃下蒸馏。此蒸馏获得澄清、无色液体3-甲基氨基-丙-1-醇(22.0g)，BP 165-167℃(760torr)，C4H11NO，MW 89.14。
                                 实例2
将30g碘化钠、500g 3-氯-1-丙醇及4000mL甲胺溶液(40wt.％于水中，Aldrich42，646-6)的混合物于室温下搅拌约17小时。在真空中将溶剂减少约700至800mL。向此反应混合物中添加碳酸钾(500g)并去除剩余水，获得一残余物，此残余物与甲苯蒸馏，获得一残余物。将此残余物悬浮于甲醇(2000mL)中、过滤并用甲醇(2×1000mL)洗涤滤饼。合并甲醇层，并去除溶剂获得一油状物。将此油状物蒸馏，获得一澄清无色液体3-甲基氨基-丙-1-醇(352.0g)，BP 90-95℃(8mm)，C4H11NO，MW 89.14。

Claims (26)

1、一种用于制备式HO-(CH2)n-NR1R2的经取代氨基醇的方法，其中R1与R2各自独立为H或C1-C3烷基；或当R1及R2与各自所键结的氮原子一起时形成4至6元饱和杂环，所述杂环具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子且视情况经R3取代；n是2至7的整数；R3为C1-C3烷基；所述方法包括使式HO-(CH2)n-X的卤代醇(其中X为Cl、Br或I)与胺HNR1R2在溶剂水中于介于约20℃至约90℃之间的温度下反应。
2、如权利要求1所述的方法，其进一步包括碘化物源催化剂。
3、如权利要求2所述的方法，其中所述碘化物源催化剂是以催化量存在。
4、如权利要求2或3所述的方法，其中所述碘化物源催化剂是碱金属碘化物或碘化四烷基铵。
5、如权利要求4所述的方法，其中所述碱金属碘化物是碘化钠或碘化钾。
6、如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述催化量的碘化物源催化剂是以约1摩尔％至约100摩尔％存在。
7、如权利要求6所述的方法，其中所述催化量的碘化物源催化剂是以约5摩尔％至10摩尔％存在。
8、如权利要求7所述的方法，其中所述碘化物源催化剂是以约5摩尔％存在。
9、如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述温度范围为约20至约50℃。
10、如权利要求9所述的方法，其中所述温度是约25℃。
11、如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为Cl。
12、如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中n为2至4。
13、如权利要求12所述的方法，其中n为3。
14、如权利要求中1至13任一项所述的方法，其中卤代醇与胺的摩尔比介于约1∶1至约1∶15之间。
15、如权利要求14所述的方法，其中卤代醇与胺的摩尔比介于约1.2至约1.8之间。
16、如权利要求14所述的方法，其中卤代醇与胺的摩尔比为约1∶4。
17、如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R1与R2各自独立为H或C1-C3烷基。
18、如权利要求17所述的方法，其中R1为H且R2为甲基。
19、如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述氨基醇反应产物经受包括以下的步骤：
a.浓缩；
b.添加碱；
c.浓缩；
d.用有机溶剂萃取；
e.过滤；
f.浓缩获得残余物并收集此产物。
20、如权利要求19所述的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
21、如权利要求20所述的方法，其中所述碱是碱金属碳酸盐。
22、如权利要求21所述的方法，其中所述碱金属碳酸盐是碳酸钾。
23、如权利要求19所述的方法，其中所述有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧杂环己烷、甲苯及二氯甲烷的群组。
24、如权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是甲醇、异丙醇及乙酸乙酯。
25、一种用于制备下式的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶或其医药上可接受的二羧酸盐或水合物的方法，
Figure A2004800362780003C1
其中：
R1与R2各自独立为H或C1-C3烷基；或
当R1与R2视情况与各自所键结的氮原子一起时形成4至6元饱和杂环，所述杂环具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R3取代；
R5为CF3或C2F5；
R4为H或C1-C3烷基；
R3为C1-C3烷基；
n为2、3或4的整数；
X为Cl或Br；
所述方法包括：
a.通过权利要求1至25中任一项所述的方法所制备的氨基醇HO-(CH2)n-NR1R2与碱金属氢化物在四氢呋喃中在约10至40℃下反应约30分钟，添加胺产物
并加热至约60℃约12至20小时，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物
Figure A2004800362780004C2
b.使6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物与下式的二羧酸
Figure A2004800362780004C3
(其中所述虚线为可选键)在叔丁基甲基醚中反应，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物二羧酸盐
c.视情况用水处理所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物二羧酸盐，获得所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶的水合盐。
26、如权利要求25所述的方法，其中获得二水合盐。
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