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Verfahren zur Herstellung von Phenihiazinderivaten Die vorliegende
Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten.
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Es ist bekannt, daß verschiedene 10-Aminoall"#yl-phenthiazine wertvolle
therapeutische Eigenschaften besitzen. Auf diesem Gebiet durchgeführte Untersuchungen
und Versuche haben gezeigt, daß die Intensität und die Natur der therapeutischen
`'Wirkung, die gewisse Verbindungen dieses Typs besitzen, in einschneidender Weise
modifiziert werden können, wenn die chemische Struktur dieser Verbindungen selbst
nur leicht variiert. Dies trifft besonders zu, wenn man die Natur und die Länge
des in 10-Stellung des Phenthiazinmoleküls fixierten Restes modifiziert.
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Es wurde nun gefunden, daß neue Phenthiazinderivate der allgemeinen
Formel
sowie ihre Salze mit Säuren und im Falle der tertiären Aminoderivate ihre quaternären
Ammoniumsalze der Formeln
besonders wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzen; unter anderem sind
sie Spasmolytika, Lokalanästhetika und Ganglienblocker, was ihre Anwendung in der
Human- und Veterinärmedizin ermöglicht.
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In den obigen und in den folgenden Formeln bedeutet X ein Wasserstoff-
oder Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkyl-, niedrigmolekularen Alkoxy-,
Phenyl-oder Phenoxyrest. Y bedeutet ein Schwefelatom oder einen S O- oder S 02 Rest.
A und B bedeuten j e einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
gerader oder verzweigter Kette und mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. R1 und R., die
identisch oder verschieden sein können, bedeuten je ein Wasserstoffatom oder einen
niedrigmolekularen Alkyl- oder einen Cycloalkylrest. R1 und R, können auch mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen einkernigen heterocyclischen Rest,
wie den Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder 4-Alkylpiperazinrest,
bilden. R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest
oder einen Benzylrest. R4 bedeutet einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen
Allyl- oder Benzylrest, und W bedeutet ein Halogenatom oder einen anderen Säurerest,
wie z. B. einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest. Unter einem vniedrigmolekularen
Alkylrest« oder vniedrigmolekularen Alkoxyrest« sind Alkyl- oder Alkoxyreste mit
nicht mehr als 6 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
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Wenn in den obigen Formeln die Reste A oder B einen Rest mit verzweigter
Kette bedeuten, so kann das entsprechende Produkt ein oder mehrere asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten und kann infolgedessen in Form optisch aktiver Produkte
vorliegen. Diese optisch aktiven Produkte, die ebenso v-ie die Gemische, die die
entsprechender. Racemate enthalten, Teil der Erfindung bilden, können direkt durch
Synthese aus optisch aktiven
Ausgangsmaterialien oder durch Spaltung
der entsprechenden Racemate erhalten werden.
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Man kann diese neuen Phenthiazinderivate nach folgenden Verfahren
herstellen 1. Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel
(Hal bedeutet ein Halogenatom oder dessen Salze) mit einem Phenthiazinderiv at der
allgemeinen Formel
worin X und V vorstehende Bedeutung haben. In der Formel V und in den folgenden
Formeln bedeuten A1 bzw. Bi entweder die Reste A und B (Formel I) oder Reste, die
in die Reste A bzw. B durch Reduktion überführbar sind.
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Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist jedoch vorzuziehen,
in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, beispielsweise
Toluol oder Xvlol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels aus der Gruppe der
Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie Hydroxyde, Hydride, Amide oder Alkoholate,
bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten.
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2. Reaktion eines Diamins der allgemeinen Formel
mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
Hierbei bedeutet Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie z. B. ein Halogenatom
oder den Rest eines Sulfonsäureesters, bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in
Anwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines Überschusses an Diamin.
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3. Reaktion einer Base der allgemeinen Formel
mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
oder dessen Salze. Z hat dieselbe Bedeutung wie oben angegeben. Die Reaktion wird
vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart eines Überschusses
dieser Base durchgeführt. Wenn die Base flüchtig ist, so arbeitet man zweckmäßig
im Autoklav.
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4. Falls Verbindungen hergestellt werden sollen, bei denen in der
allgemeinen Formel I R3 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Benzylrest
bedeutet, Alk@--lierung bzw. Benzylierung der entsprechenden Phenthiazinderivate
der allgemeinen Formel
Diese Verfahren werden nach den klassischen Methoden durchgeführt.
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Als Beispiel für einen in den Rest A überführbaren Rest kann man den
Rest -A.-CO- nennen, wobei A2 einen zweiwertigen alipliatiscfen Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Als Beispiele für Reste, die in den Rest
B überführbar sind, kann man die Reste -CO-B,-, -B..-CO- und -CO-B3-CO-nennen,
wobei B , einen zweiwertigen alipliatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
3 hohlenstoffatomen und B3 einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatoinen bedeutet. Die Umwandlung der obenerwähnten Reste
in A bzw. B erfolgt nach den klassischen Reduktionsmethoden des Restes
-CO- in den Rest -C H., -, z. B. unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid.
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Unter -klassischen Methoden" sind die Methoden zu verstehen, die bisher
angewandt oder in der technischen Literatur beschrieben wurden.
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Wenn ein oder beide Ausgangsmaterialien einen oder mehrere, wie oben
definierte, überführbare Reste enthalten, so umfaßt das Verfahren auch die Umwandlungsmaßnahme
oder -maßnahmen des oder der Reste, die in den oder die endgültig gewünschten Reste
überführbar sind.
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Wenn man die Phenthiazinderivate der angegebenen allgemeinen Formel
I in der Therapie anwendet, so «erden sie vorzugsweise in Form ihrer Salze mit Säuren,
die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten (Hydrochloride oder andere Hydrohalogenide),
oder in Form der quaternären Ammoniumsalze der Formel II oder III angewandt. Die
quaternärzn Ammoniumsalze der Formel II können erhalten werden, indem im wesentlichen
äquimolekulare :Mengen einer geeigneten Phenthiazinbase mit einem Ester der Formel
R-,W umgesetzt «-erden. Die Verbindungen der Formel III werden in analoger Weise
erhalten, jedoch unter Verwendung von wenigstens 2 Mol Ester je Mol Base.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre Salze mit Säuren und
ihre quaternären Ammoniumverbindungen der Formeln Il und III, die besonders gute
therapeutische Eigenschaften besitzen, sind solche, bei denen A und B je einenRest-CH.-CH.-,
-CH.-CH.,-CH,---,
bedeuten. Unter diesen Verbindungen sind diejenigen die wichtigsten, bei denen R1,
R, und R3 alle einen Äthyl-`Trest bedeuten oder worin R1 und R. mit dem Stickstofftatom,
an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-,
Piperidin-, Morpholin-,
Piperazin- oder 4-Alkylpiperazinrest bilden, wobei R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom
oder einen 1l@tl?-y-1-, Äthyl- oder Benzylrest bedeutet. Vorzugsweise bedeutet bei
diesen Verbindungen X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methylrest, der
in 3-Stellung steht.
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Es sind zwar schon verschiedene 10-Aminoalkylphentiaziiiderivate bekannt,
die wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen, jedoch haben die erfindungsgemäß
erhältlichen Phenthiazinderivate, die in 10-Stellung die angegebenen Seitenkette
tragen, besonders günstige therapeutische Eigenschaften, die den bekannten, ähnlich
gebauten Verbindungen überlegen sind. So hat sich gezeigt, daß beispielsweise das
erfindungsgemäß erhältliche 1-[Phenthiazinyl-(10')]-3-aza-3-äthyl-5-diäthylaminopentan
dem ähnlich gebauten, aus der deutschen Patentschrift 824 944, Beispiel 1, bekannten
10-Diäthylaminoäthyl-plienthiazin in seiner Wirkung a,2uen die Parkinsonsche Krankheit
überlegen ist, da die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz eine mehrfach
bessere Wirkung bei der Unterdrückung des durch Tremorin hervorgerufenen Tremors
bei der Maus besitzt als die genannte bekannte Verbindung.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die
Schmelzpunkte sind im Kofler-Block bestimmt. Beispiel 1 33an erhitzt 5,2g 10-(2'-Chlor-äthyl)-phenthiazin
mit 14,4g 1-Äthylamino-2-diäthylamino-äthan 4 Stunden auf 175-. Man gibt 30 ccm
Wasser und 60 ccm Äther zu und verrührt die ätherische Schicht mit 20 ccm 10°/oiger
Salzsäure. Man dekantiert die wäßrige saure Schicht, gibt 20 ccm Natronlauge (d
= 1,33) zu und extrahiert die Base zweimal mit je 20 ccm Äther. Man erhält 6,3 g
1-[Phenthiazyl-(10')]-3-aza-3-äthyl-5-diäthylaminopentan vom Kp.Q,, 212 bis 214".
Beispiel 2 Wenn man, wie im Beispiel 1 beschrieben, arbeitet, jedoch mit 11 g 10-(3'-Chlorpropyl)-phentliiazin
und 28,8 g 1.-Äthylamino-2-diäthylamino-äthan, so erhält man 15 g Base. Mit 10 g
Maleinsäure und 250 ccm Äthylacetat erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol
13,8 g 1-[Phenthiazinyl-(10')]-4-aza-4-äthyl-6-diäthylamino-hexan-dimaleat vom F.
132°. Beispiel 3 Wenn man, wie im Beispiel 2 beschrieben, arbeitet, jedoch mit 11,8
g 3-Chlor-10-(2'-chloräthyl)-phenthiazin und 28,8 g 1-Äthylamino-2-diäthylamino-äthan,
so erhält man 18 g 1-[3'-Chlor-phenthiazinyl-(10')]-3-aza-3-äthyl-5-diäthylamino-pentan-dimaleat
vom F. 1610.
Beispiel 4 Man erhitzt 5,8 g 3-Chlorphenthiazin in 50 ccm Xylol.
Man gibt 1,2 g Natriumamid zu und erhitzt 1/2 Stunde, dann gießt man 1/4 Stunde
20 ccm einer xylolischen Lösung, die 6,6 g 1-(i\T-3'-Chlor-propyl-N-äthyl)-amino-2-diäthylamino-äthan
enthält, ein. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß und behandelt mit 100 ccm Wasser
und 100 ccm Äther. Man verrührt die Äther-Xylol-Schicht mit 100 ccm 7()/oiger Salzsäure,
dekantiert die wäßrige saure Schicht, gibt 25 ccm Natronlauge (d = 1,33) zu und
extrahiert die Base zweimal mit je 20 ccm Äther. Man erhält 10 g Base. Mit 6 g Maleinsäure
und 150 ccm Äthylacetat erhält man 4,4 g 1-7,3'-Chlor-phenthiazinyl-(10')]-4-aza-4-äthyl-6-diäthylamino-hexan-dimaleat
vom F.130°.
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Man kann das 1-(N-3'-Chlor-propyl-N-äthyl)-amino-2-diäthylamino-äthan
vom Kp.s 85 bis 87° herstellen, indem man 1-Chlor-3-brom-propan mit 1 .2itliylariino-2-diäthyla-@rino-äthan
in Benzol umsetzt.
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Beispiel 5 Man erhitzt 1.9,9 g Phenthiazin mit 14 g Natriumamid
in 1-.0 ccm Xylol 2 Stunden unter Rühren am Rückilußkühler. Man gibt nach und nach
innerhalb ';'., Stunde 30,7g 1-(N-2 =Chloräthyl-N-äthyl)-a.rnino-2-diäthy@aininaäthan-dihydrochlorid
zu. Das Erhitzen unter Rückfluß und Rühren wird noch 6 Stunden fortgesetzt. 'Man
behandelt mit 120 ecrn Wasser und 120 ccm Äther und verrührt die ätherische Schicht
mit 100 ccm 10°/oiger Salzsäure. Die @väßrige saure Schicht wird dekantiert, mit
40 ccm Natronlauge (d = 1,33) versetzt und die Base dreimal mit je 50 ccm
Äther extrahiert. Man erhält 2,2 g 1- [Phenthiazinyl- (10')] -3 -aza-3 - äthy 1-
5 - diäthylaminopentan, das bei Kp.o,2 212 bis 214' destilliert.
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230 g des 1-(N-2'-Cl,loräthyl-N-äthyl)-amino-2-diäthvlamino-äthan-dihydrochlorids
vom F. 170' werden erhalten, indem man 190 g 1-(N-2'-O::yäth5,-l-N-äthv1)-amino-2-diäthylamino-äLhan,
das in 870 ccm Benzol gelöst ist, mit Chlorwasserstoffgas und dann mit 238 g Thionylchlorid
behandelt. Beispiel 6 Man erhitzt 6,4 g 3-Methylphenthiazin mit 1,5 g Natriumamid
in 55 ccm Xylol unter Rühren 2 Stunden am Rückflußkühler. Man gibt innerhalb 1/.
Stunde eine Lösung von 7,5 g 1-(N-3'-Chlorpropyl-N-ätliyl)-ariiino-2-diäthylamino-äthan
in 10 ccm Xylol zu. Es wird noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit
50 ccm Wasser und 50 ccm Äther behandelt und die ätherische Schicht mit 30 ccm 10°"iger
Salzsäure verrührt. Man dekantiert die wäßrige Schicht, gibt 15 ccm Natronlauge
(d = 1,33) zu und extrahiert die Base dreimal mit je 20 ccm Äther. Man erhält 5,8
g 1-i3'-Methyl-phenthiazinyl-(10')]-4-äthyl-4-aza-6-diäthylamino-hexan, das bei
Kp.o,S 215 bis 218° siedet.
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27 g des 1-(N-3'-Chlorp_ropyl-N-äthyl)-amino-2-diäthylamino-äthans
werden erhalten, indem man 44 g 1-(N-3'-Oxypropyl-N-äthyl)-amino-2-diäthylamino-äthan
in 170 ccm Benzol mit überschüssigem Chlorwasserstoifgas behandelt und dann mit
30 g Thionylchlorid erhitzt. Man löst in Wasser, behandelt in der Kälte mit Natronlauge
und extrahiert die rohe Base mit Äther.
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108 g des 1-(N-3'-Oxypropyl-N-äthyl)-amino-2-diäthylamino-äthans vom
Kp.o,S 101 bis 105' werden erhalten, indem man 144 g 1-Äthylarnino-2-diäthylamino-äthan
mit 104 g 3-Chlor-propanol-(1), 15 ccm Wasser und 1 g Natriumjodid 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. lan behandelt mit Natronlauge, extrahiert mit Äther und destilliert.
Beispiel 7 Man erhitzt 6,9 g Phenthiazin-9, 9-dioxyd mit 3,3 g Natriumäthylat und
45 ccm Dimethylformamid und gibt innerhalb 1/4 Stunde eine Lösung von 9,7 g 1-(N-3'-Chlorpropyl-N-äthyl)-amino-2-diäthylamino-äthan
in 35 ccm Dimethylformamid zu. Man erhitzt noch 1 Stunde, behandelt mit 375 ccm
Wasser und säuert mit 20 ccm Salzsäure (d = 1,18) an. Man filtriert, versetzt die
saure Lösung mit 27 ccm Natronlauge (d = 1,33) und extrahiert mit 150 ccm Äther.
Man erhält nach dem Verdampfen des Äthers 3,5 g 1-; Phenthiazinyl-(10')-9', 9'-dioxyd]-4-äthyl-4-aza-6-diäthylamino-hexan,
das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 70° schmilzt.
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Beispiel 8 Man erhitzt 13,9 g Phenthiazin mit 8,8 g Natriumamid und
200 ccm Xylol 1 Stunde unter Rückfluß, gibt 19 g
1-[3'-(2"-Chloräthyl)-amino-propyl]-pyrrolidin-dihydrochlorid
zu und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch 6 Stunden fort. Man behandelt mit
150 ccm Wasser und wäscht die Xylolschicht dreimal mit je 40 ccm 7°/oiger Salzsäure.
Die wäßrige saure Schicht wird mit 40 ccm Natronlauge (d = 1,33) behandelt und die
Base dreimal mit je 50 ccm Äther extrahiert. Man erhält 8,5 g Base. Man gibt 6,5
g Maleinsäure, gelöst in 150 ccm Äthylacetat, zu und kristallisiert aus 65 ccm Äthanol
um. Man erhält 9,5 g 1-[Phenthiazinyl-(10')]-3-aza-6-pyrrolidinohexan-dimaleat vom
F. 1640.
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19 g 1-[3'-(2"-Chloräthyl)-amino-propyl]-pyrrolidin-dihydrochlorid
vom F. 168° werden erhalten, indem 12,5 g 1-[3'-(2"-Oxyäthy 1)-amino-propyl]-pyrrolidin
in 80 ccm Chloroform mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann mit 10 g Thionylchlorid
erhitzt «erden.
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12,5 g des 1-[3'-(2"-Oxyäthyl)-amino-propyl]-py-rrolidins vom Kp."
148 bis 150° werden erhalten, indem 14,8 g 1-(3'-Chlorpropyl)-pyrrolidin in 24,4
g Monoäthanolamin nach und nach gegeben werden und 1 Stunde auf 130° erhitzt wird.
Man gibt eine Lösung von 7 g Natriumäthylat in 60 ccm Äthanol zu, filtriert das
Natriumchlorid und destilliert das überschüssige MoDoäthanolamin und dann das gewünschte
Produkt ab. Beispiel 9 Man erhitzt 12,3 g 10-[2'-Oxy-propyl-(1')]-phenthiazinp-toliiol-sulfonat
mit 4,5 g 1-Äthylamino-2-diätliylaminoäthan und 20 ccm n-Propanol 7 Stunden unter
Rückfluß. Man verjagt den Alkohol im Vakuum und behandelt mit 50 ccm 4°/jger Natronlauge
und 50 ccm Äther. Man verrührt die ätherische Schicht mit 70 ccm 7°; oiger Salzsäure,
versetzt die abdekantierte saure Schicht mit 25 ccm Natronlauge (d = 1,33) und extrahiert
die Base zweimal mit je 35 ccm Äther. Man behandelt die erhaltene 6-b Base mit 8
ccm ätherischer Chlorwasserstofflösung (12 g je 100 ccm) und 15 ccm Isopropanol.
Man erhält das 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-3-aza-3-äthyl-5-diäthylamino-pentan-monohydrochlorid,
das nach dem Umkristallisieren aus 3 Teilen Wasser bei 142` schmilzt. Beispiel 10
Man erhitzt 5,2g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin mit 15,7g 1-Äthyl-4-(2'-aminoäthyl)-piperazin
6 Stunden auf 200° und behandelt dann mit 50 ccm Wasser und zweimal mit je 25 ccm
Äther. Die ätherische Schicht wird mit 20 ccm 10°/oiger Salzsäure verrührt, die
wäßrige saure Schicht mit 20 ccm Natronlauge (d = 1,33) versetzt und die Base zweimal
mit je 25 ccm Äther extrahiert. Man erhält 5,4 g Base, die mit ätherischer Chlorwasserstofflösung
6,9 g 1--LPhenthiazinyl=(IO')]-3-aza-5-[1 "-äthyl-piperazinyl-(4")]-pentan-trihydrochlorid
vom F. 200° ergibt. Beispiel 11 Man erhitzt 6 g 10-[2'-(2"-Cliloräthyl)-amino-äthyl]-phenthiazin-hydrochlorid
mit 13,5 g Piperidin 6 Stunden auf 95°. Man behandelt mit 50 ccm Wasser und extrahiert
fünfmal mit je 20 ccm Benzol. Das Dimaleat wird mit 4,4 g Maleinsäure in 100 ccm
Äthylacetat hergestellt. Man kristallisiert aus 200 ccm Methanol und 10 ccm Wasser
um und erhält 3,8 g 1-rPhenthiazinyl-(10');-3-aza-5-piperidino-pentan-dimaleat vom
F. 215°.
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60 g des 10-[2'-(2"-Chloräthyl)-amino-äthyl]-phenthiazin-hydrochlorids
vom F. 160° werden erhalten, indem 73 g 10-[2'-(2"-Oxyäthyl)-amino-äthyl]-phenthiazin
in 250 ccm Chloroform mit Chlorwasserstoffgas und dann mit 36 g Thionylchlorid behandelt
werden. urü aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das saure Maleat des 10--2'-(2"-Chloräthyl)-aminoäthyl]-phenthiazins
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung gleicher Volumina Äthanol
und .Iethanol bei 178°.
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Beispiel 12 plan erhitzt 3 g 10-@2'-(N-2"-Cliloräthyl-N-äthyl)-amino-propyl-(1')]-plienthiazin-I.ydrochlorid
mit 3,4 g Piperidin 5 Stunden auf 95°. Wenn man wie im vorhergehenden Beispiel mit
einer ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt, so erhält man das 1--Phenthiazinyl-(10')]
-2-methyl-3-aza-3-äthyl-5-piperidino-pentandihydrochiorid vom F. 180`. Beispiel
13
| Man erhitzt 4,45 g 10-!-3'-(N-2"-Chlorätliyl-N-benzyl)- |
| amino-propyl]-phenthiazin-hydrochlorid mit 5,2 g Mor- |
| pholin 2 Stunden auf 95°. Wenn man, wie im vorher- |
| gehenden Beispiel beschrieben, aufarbeitet, so isoliert |
| man 2 g 1--- Phenthiazinyl-(10')]-4-benzyl-4-aza-6-morpho- |
| lino-hexan-dihvdrochlorid vom F. 150`. |
Beispiel 14
| Man reduziert 6 g 1-; 3'-Clilor-phentliiaziny-1-(IO')]- |
| 4-piperidino-acetyl-4-aza-pcn tan in 30 ccm Tetralivdro- |
| furan mit 0,8 g Üithiumaluminitimhydrid, indem 6 Stun- |
| den unter Rückfluß erhitzt wird. Nach Behandlung mit |
| Wasser, mit Natronlauge und mit Äther isoliert man |
| die Base. Man gibt eine Lösung von 3,5 g Maleinsäure |
| in 70 ccm Äthylacetat zu und kristallisiert das Maleat |
| aus 200 ccm Äthanol um. Man isoliert 2,7 g 1-[3'-Chlor- |
| phenthiazinyl-(10')1-4-methyl-4-aza-6-piperidino-hexan- |
| dimaleat vom F. 18Ö°. |
| 12 g des 1-13'-Chlor-phentbiazinyl-(10')'-4-piperidino- |
| acetyl-4-aza-pentans (F. des Pikrats 110') werden erhal- |
| ten, indem 10 g 1-13'--Chlor-plienthiaziny1-(10')]-4-cblor- |
| acety-1-4-aza-pentan mit 15 g Piperidin 3 Stunden unter |
| Rückfluß erhitzt «.-erden. |
| 20 g des 1-3'-Chlor-plienthiazinyl-(10')]-4-cliloracetyl- |
| 4-aza-pentans werden erhalten, indem 16 g 3-Chlor- |
| 10-(3'-monomethylamino-propyl)-plientliiazin mit 7,5 g |
| Chloracetylchlorid in 50 ccm Toluol 4 Stunden unter |
| Rückfluß erhitzt «-erden. |
Beispiel 15
| Wenn man, wie im vorhergehenden Beispiel be- |
| schrieben, 6,2g 1-"3'-Ch'Ior-plieiiLhiazinyl-(10')]-4-cyclo- |
| hexylamino-acetyl-4-aza-pentan reduziert, so isoliert |
| man 1,3 g 1-,"3'-Clilorphenthiazinyl_-(10')]-4-methyl-4-aza- |
| 6-cvclohexvlamino-hexan-dimaleat vom F. 190`. |
| Man erhält 12,5 g 1-'.3'-Chlor-phentbiazinyl-(10')]- |
| 4-cycloliexyl-aniineacetyi-4-aza-pentan, indem man 10 g |
| 1-[3'-Chlor-phenthiazinyl-(10')]-4-chloracetyl-4-aza-pentan |
| mit 18 g Cyclohexylamin 3 Stunden zum Sieden erhitzt. |
Beispiel 16
| Man erhitzt 1,9 g 1-[Phenthiazinyl-(10')-3-äthyl-3-a7a- |
| 5-diätliyiamino-pentan mit 15 ccm I1lethyljodid 11 ''2
Stun- |
| den unter Rückfluß. Der Überschuß ar. 1Ietliyljodid |
| wird auf dem Wasserbad verjagt und das Produkt in |
| 4.0 ccm Wasser gelöst. Man filtriert, konzentriert im |
| Vakuum und kristallisiert aus einem Gemisch von |
| Äther-Äthanol um. Man erhält 2,5 g 1-"Phenthiazin`-1- |
| (10')]-3-äthyl-3-aza-5-diäthy-laniino-pentan-dij odmethylat, |
| das bei 200° schmilzt und in Wasser leicht löslich ist. |
| Beispiel 17 |
| Man erhitzt 3,7 g 1--Phenthiaziny-1-(10')]-3-äthyl-3-aza- |
| 5-diäthyflamino-pentan mit 10 ccm Äthyljodid 20 Stunden |
| im geschlossenen Rohr auf 120`. Man löst die schwarze |
gummiartige Substanz in 30 ccm Äthanol und dampft zur Trockne ein.
Man löst in 5 ccm Aceton und verdünnt mit 200 ccm wasserfreiem Äther. Nach dem Reiben
isoliert man 4,1 g 1-[Phenthiazinyl-(10')]-3-äthyl-3-aza-5-diäthylamino-pentan-dijodäthylat,
das bei etwa 190° schmilzt und in Wasser wenig löslich ist.
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Beispiel 18 Man erhitzt 4,05 g 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-3-äthyl-3-aza-5-diäthylamino-pentan,
1,70g Äthyljodid und 6 ccm absoluten Alkohol 24 Stunden im geschlossenen Rohr auf
100'. Nach dem Abkühlen gießt man den Inhalt des Rohres in 300 ccm Äther und läßt
im Eisschrank stehen. Das Produkt kristallisiert langsam. Man filtriert ab, wäscht
dreimal mit je 30 ccm Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält so 3,8 g 1-[Phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-3-äthyl-3-aza-5-diäthylamino-pentan-dijodäthylat.
Nach dem Umkristallisieren aus einer Lösung Aceton-Äthylacetat schmilzt das Produkt
bei 163°.
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Es wurden Vergleichsversuche durchgeführt, und zwar wurde das gemäß
Beispiel 1 erhältliche Produkt der Formel
mit der aus der deutschen Patentschrift 824 944, Beispiel 1, bekannten Verbindung
der Formel
verglichen. Der Vergleich wurde durch den »Test mit Tremorin« (Tremorin = 1, 4-Dipyrrolidino-butin-(2)
[Ev erett und Mitarbeiter, Science, Bd. 124, 1956, S. 79]) in folgender Weise durchgeführt.
Man bestimmt an der Maus diejenige Dosis an Verbindung, die bei subkutaner Applikation
gleichzeitig mit 10 mg/kg Tremorin, das ebenfalls subkutan appliziert wird,
5001, der Tiere gegen den durch das Tremorin hervorgerufenen Tremor schützt.
Die Bestimmung wird im Verlaufe der zweiten Stunde nach der Injektion vorgenommen.
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Diese Dosis beträgt 2,5 mg/kg subkutan beim Produkt A und 8 mg/kg
subkutan beim Produkt B.
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Aus diesem Ergebnis geht hervor, daß das erfindungsgemäß erhältliche
Produkt eine wesentlich bessere Wirkung besitzt als das bekannte Produkt.