DE2524053A1 - 1-aethyl-3a-substituiertes-phenyl- decahydroisochinoline - Google Patents

Description

MEINIG-LEMKE-SPOTT
8000 MÜNCHEN 40

SCHLEfSSHEIMERSTR 299

X-4417

Eli Lilly and Company/ Indianapolis» Indiana» V.St.A,

i-Äthyl-Ba-substituiertes-phenyl-decahydroisochinoline

Die Erfindung betrifft neue i-Äthyl-Sa-substituiertespheny!-decahydroisochinoline, die sich als analgetische Agonisten oder analgetische Antagonisten eignen.

Es ist seit langem bekannt, daß man durch eine geringfügige chemische Modifikation des Morphinmoleküls analgetische Agonisten mit weit unterschiedlicher Potenz und süchtigmachenden Eigenschaften erhält. So ist beispielsweise Codein, nämlich der Methylähter von Morphin, ein verhältnismäßig milder analgetischer Agonist mit einer leichten Neigung zu Abhängigkeit (Süchtigkeit). Heroin, nämlich das Diacetylderivat von Morphin, ist demgegenüber ein starker Agonist mit einem äußerst hohen Süchtigkeitspotential. Bereits im Jahre 1915 wurde von Pohl gefunden, daß die bei Ersatz

der N-Methylgruppe von Codein durch eine Allylgruppe erhaltene Verbindung, nämlich N-AlIylnorcodein, ein Opiatantagonist ist. Im Jahre 194O wurde N-AlIylnormorphin oder

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Nalorphin synthetisiert, und es zeigte sich, daß diese Verbindung die depressiven Wirkungen von Morphin äußerst spezifisch umkehrt. Andere einfache chemische Modifikationen des Morphinmoleküls führten zu manchen interessanten Heilmitteln. Ein fruchtbares Forschungsgebiet auf der Suche nach besseren Analgetica hoher Potenz und/oder geringer Neigung zu Abhängigkeit (Süchtigkeit) war die chemische Modifikation des Morphinmoleküls .

Außer einer chemischen Modifizierung der Morphinringstruktur wurde von der Chemie auch ein zweites verwandtes Forschungsgebiet, nämlich die Herstellung bestimmter Morphinteilstrukturen, mit dem gleichen Ziel wie oben entwickelt, nämlich einer Synthese besserer analgetischer Agonisten und/oder analgetischer Antogonisten mit günstigeren Eigenschaften. So läßt sich beispielsweise Meperidin, ein weit verbreitetes Analgeticum, auch in Form einer Morphinteilstruktur beschreiben. Es wurde auch eine Reihe anderer Morphinteilstrukturen hergestellt, von denen einige besser wirksam sind als analgetische Agonisten und andere wiederum, insbesondere diejenigen mit einer an einem Ringstickstoff befindlichen Allylgruppe, günstigere Opiatantagonisten darstellen. Man hoffte, durch Arbeiten an der Morphinsteilstruktur zu einer Verbindung zu kommen, die sowohl ein Opiatagonist als auch ein Antagonist ist, da die Eigenschaft als Opiatantagonist dafür sorgen würde, daß diese Verbindung über eine stark reduzierte Abhängigkeitsneigung verfügen würde. Zwei kürzlich auf dem Markt erschienene Analgetica, nämlich Pentazocin und Phenazocin, erwiesen sich sowohl als Antagonisten als auch Agonisten, obwohl sie immer noch über ein bestimmtes Maß an Neigung zu einer Opiatabhängigkeit verfügen.

Eine mögliche Morphinteilstruktur läßt sich als ein Decahydroisochinolin beschreiben, das an einem in para-Steilung zum Isochinolinstickstoff befindlichen Ringkohlenstoffatom durch eine Hydroxypheny!gruppe substituiert ist. Ein Versuch zur

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Herstellung einer solchen Verbindung ist in J. Am. Chenu Soc. 69, 790 (1947) beschrieben. Nach dem neueren Numerierungssystera handelt es sich dabei um die Herstellung von 10-Phenyldecahydroisochinolinen. Die darin angeführte Verbindung IX sollte jedoch eine cis-Konfiguration haben und_# wie Fußnote 5 zeigt, über eine niedrige analgetische Wirkung verfügen. Die Synthese.selbst ist aufwendig und nicht eindeutig. In J. Pharm. Soc. Japan 75, 177 (1955), CA. 1956, 1814b wird die Synthese von 8- oder 1O-alkylierten Decahydrochinolinen beschrieben. Es ist darin ferner die Morphinteilstruktur, nämlich das 10-(m-Hydroxyphenyl)-3-methylisochinolin /gegenwärtig bezeichnet als 1-Methyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydro!sochinolin/angegeben, ohne daß eine Synthese hierfür genannt wird. Tatsächlich wird hierin nicht die Herstellung irgendeines Decahydrochinolins beschrieben, sondern lediglich die Herstellung der Decahydrochinolinanalogen.

In BE-PS 802 557 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung N-substituierter 3a-Pheny!decahydroisochinoline beschrieben, wobei als Einzelverbindungen insbesondere 3a-Phenyl-, 3a-(m-Methoxyphenyl)- und 3a-(m-Hydroxyphenyl)-1-methy!decahydroisochinoline, 3a-(m-Methoxyphenyl)- und 3a-(m-Hydroxyphenyl)-1-phenäthy!decahydroisochinoline sowie I-Cyclohexylmethyl-Sapheny!decahydroisochinoline genannt werden. Es wird darin zwar eine Reihe von N-Alkyl-Sa-substituiertes-phenyl-decahydroisochinolinen der vorliegenden Anmeldung generisch offenbart, doch wurden lediglich 3a-(m-Methoxyphenyl)- und 3a-(m-Hydroxyphenyl)-1-methyldecahydroisoquinolin hergestellt. Diese Verbindungen wirken als analgetische Agonisten, sie sind jedoch keine Opiatantagonisten. überraschenderweise zeigte sich nun, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet sind als Opiatagonisten und -antagonisten.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 1-Äthyl-3a-substituiertespheny!-decahydroisochinoline haben die Formel I

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worin R' einen Rest der Formeln

O-Alk, OH oder O-C-Alk

Il

bedeutet, wobei Alk für (C₁-C₃J-AIkYl steht, oder sind pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze obiger Formel I.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei denen der Substituent R' für O-Alk oder OH steht, und insbesondere solche, bei denen der Substituent R¹ lediglich OH bedeutet. Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der obigen Basen mit nichttoxischen Säuren. Die Angabe (C₁-C₃J-AIk, bei der das Symbol Alk obige allgemeine Bedeutung hat, bezieht sich auf Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Propyl. Der Rest O-Alk bedeutet somit beispielsweise Methoxy, Äthoxy oder Propoxy. Beispiele für den Rest

-O-C-Alk

fl

sind in ähnlicher Weise Acetoxy, Propionoxy und Butyroxy.

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Pharmazeutisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Aminbasen der obigen Formel I mit nichttoxischen Säuren sind beispielsweise Salze anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder Phosphorsäure, und ferner auch die Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluß von aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, pheny!substituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren oder aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Pheny!acetate,

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Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tarträte, Methansulfonate, Pro-, pansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.

Die Brückenkopfsubstituenten, nämlich das meta-substituierte Phenyl am Kohlenstoffatom 3a und der Wasserstoff am Kohlenstoffatom 7a, können entweder in eis- oder trans-Stellung zueinander angeordnet sein, d.d. die beiden Substituenten können an der gleichen Seite des Decahydroisochinolinringsystems (eis) oder entgegengesetzt zueinander (trans) angeordnet sein. Ferner sind beide Kohlenstoffatome in Stellung 3a und 7a asymmetrisch, so daß jede Verbindung 4 optische Isomere bilden kann, die in Form von zwei Racematen auftreten, welche man als das cis-dl- und das trans-dl-Paar bezeichnet. Die oben angeführte Formel I und die darunter fallenden Einzelverbindungen sollen daher sowohl die optischen Isomeren, nämlich die cis-dl- und trans-dl-Racemate, als auch ihre einzelnen enantiomorphen Formen und die Strukturisomeren umfassen, da sich, soweit bis Jetzt bekannt ist, alle einzelnen Isomeren oder Xsomerengemische als analgetische Agonisten oder analgetisehe Antagonisten eignen, obwohl starke quantitative Unterschiede zwischen verwandten Isomeren hinsichtlich ihrer Starke als analgetische Agonisten oder Antagonists» bestehen können. Diejenigen Verbindungen der Formel I, die in der trans-Konfiguration vorliegen, nämlich die trans-dl-racemischen Paare und die einzelnen trans-Isomeren» wie die trans-1-Verbindungen, sind bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgendem Verfahren hergestellt, und dieses wird anhand der Synthese von Verbindungen, bei denen der Siabstituent R* für Methoxy steht, erläutert.

2-<2-Cyanoathy1)-2-{m-methoxypheny1)cyclohexanon, hergestellt nach den Angaben in J. Am. Chem. Soc. 69, 790 (1947) , wird zu 2-(2-CarboxylthyI)-2 (m-methoxyphenyl)cyclohexanon hydrolysiert.

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• t ·

Die hierbei entstandene freie Säure wird mit Äthylchlorformiat in Gegenwart von Triäthylamin zum Säureanhydrid umgesetzt, das man dann mit Natriumazid umsetzt. Bei dieser Umsetzung erhält man ein Acylazid, das man dann unter Bedingungen, die die Curtius-Umlagerung begünstigen, zu einem Imin der Formel III zersetzt. Der Reaktionsablauf wird durch folgendes Reaktionsschema I erläutert:

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Reaktionsschema I

CH.

CH₂=CH- CN

1.) Cl-C-O-C₂H₅ 2.) NaN₀

CH₃O

⁶ \ ⁷3

III 509851 /1083

Zur Durchführung der im obigen Formelschema I angegebenen chemischen Umwandlungen wird die NitriIfunktion von 2-(ß-Cyanoäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon vorzugsweise
unter Verwendung einer Mineralsäure in einem stark sauren Medium hydrolysiert, beispielsweise 12 η wässriger Chlorwasserstoff säure in 60- bis 7O-prozentlger wässriger Essigsäure. Es können hierzu auch andere Mineralsäuren verwendet werden, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure, und man kann auch in einem rein wässrigen Reaktionsmedium arbeiten, ohne daß hierdurch Ausbeute und Reinheit des Produkts irgendwie beeinflußt werden. Man kann sich auch einer alkalischen Hydrolyse bedienen, wobei man allerdings unter etwas strengeren Reaktionsbedingungen arbeiten muß, damit die Hydrolyse über die Zwischenstufe des Amids zum Salz der freien Säure verläuft. Die Umsetzung kann in Gegenwart höher siedender inerter Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Diäthylenglycol. Die zweite Stufe der obigen Reaktionsfolge, nämlich die Bildung eines Säurechlorids oder Säureanhydrids aus der Carbonsäure der vorhergehenden Verfahrensstufe, kann durch Verwendung irgendeines milderen Chlorierungsmittels, wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder vorzugsweise Äthylchlorformiat, durchgeführt werden. Zur Begünstigung der Bildung des gewünschten Säurechlorids kann auch ein Säureakzeptor, wie Triäthylamin, zusammen mit einem inerten Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzung des auf diese Weise hergestellten Säurechlorids mit Natriumazid unter Bildung des Säureazids wird unter
Standardbedingungen durchgeführt. Die Herstellung dieses
Azids kann jedoch auch nach einem anderen Verfahren erfolgen, nämlich durch Bildung des Hydrazids durch Umsetzung von wasserfreiem Hydrazin mit dem Säurechlorid und anschließende Azidbildung mit salpetriger Säure. Die Umlagerung des Säureazids unter Curtius-Bedingungen, die in einem einfachen Erhitzen des synthetisierten Azids auf Rückflußtemperatur in Benzol oder Toluol über eine Zeitspanne von 1 bis etwa 24 Stunden besteht, führt zum erwarteten Isocyanat. Durch Ansäuern dieses Isocyanats erhält man direkt ein 3H-Indol

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der Formel III. Die Ansäuerung wird durch Erhitzen des Isocyanats mit einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, über eine Zeitspanne von. 12 bis 24 Stunden vorgenommen. Die Isolierung des Produkts in Form seiner freien Base erfolgt durch Basischstellen des sauren Reaktionsmediums mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat.

Die Verbindung der obigen Formel III wird als 3a-(m-Methoxyphenyl)-3H-indol oder 3a-(m-Methoxyphenyl)-3H-benzo/b_/pyrrol bezeichnet.

Das folgende Reaktionsschema II erläutert die weitere Umsetzung der gemäß Reaktionsschema I erhaltenen Zwischenprodukte. Das nach dem Reaktionsschema I als Endprodukt erhaltene 3H-Indol der Formel III wird zunächst methyliert, wodurch man in quantitativer Ausbeute ein Iminiumsalz der Formel IHa erhält, und diese Verbindung wird anschließend ebenfalls unter quantitativer Ausbeute mit Diazomethan zu einem Aziridiniumsalz der Formel IV umgesetzt. Dieses Aziridiniumsalz lagert sich unter Bildung eines Gemisches von Doppelbindungsisomeren der Formeln Va und Vb um. Durch Reduktion des Enaminisomers der Formel Va mit Natriumborhydrid in Essigsäure erhält man ein Decahydroisochinolin der Formeln VI oder VIa (Formel I, worin der Substituent R¹ für Methoxy steht).

Das trans-dl-Racemat der Formel VI 1st das bei dieser Umsetzung anfallende überwiegende Racemat, und vom cis-dl-Racemat der Formel VIa lassen sich nur geringere Mengen finden. Auch durch eine Hydrierung in Gegenwart von Platin erhält man vorwiegend das trans-dl-Racemat. Eine Hydrierung des Enamins der Formel Va mit 5-prozentigem Palladlum-auf-Kohle-Katalysator ergibt demgegenüber ein Gemisch aus dem cis-dl- und dem trans-dl-Bacemat Ϊ4Ο-6Ο) , und diese Racemate lassen sich ohne weiteres voneinander trennen, indem man das trans-dl-Racemat als Picratsalz fällt. Das cis-di-Racemat bildet kein unlösliches Picrat. Der oben angegebene Beaktionsablauf geht aus folgendem Reaktionsschema II hervor.

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Reaktionsschema II

Alkylierung

CH₃O

L=H-CH

BF,

III IHa

₃ 2.) +NaOH

IV BF,

Pd-auf-Kohle

VI plus

eis-dl(VIa)

VI

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Die in obigem Reaktionsschema II angegebenen Verfahren werden einzeln wie folgt durchgeführt: Die Alkylierung des 3H-Indols der Formel III zum quaternären Methylderivat der Formel IHa erfolgt vorzugsweise durch Behandeln des Indols mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat. Hierzu lassen sich jedoch auch andere Alkylierungsmittel verwenden, wie Dimethylsulfat oder Methyljodid. Das Produkt dieser Methylierungsreaktion, nämlich ein Jodid- oder Sulfatsalz, wird dann durch Umsetzen mit Fluorborsäure metathesiert. Die Umwandlung dieses quaternären Salzes in ein Aziridiumsalz der Formel IV, das systematisch als Salz von 1-Azonla-1-methyl-4-phenyl (oder meta-substituiertes Phe-

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nyl-tricyclo/,4,2,1,0 __/decan) bezeichnet wird, erfolgt durch Behandeln des Iminiumsalzes mit Diazomethan. Das Diazomethan kann in situ gebildet oder in Form einer Lösung zugesetzt werden, und diese Verfahren sind seit langem bekannt. Durch Umlagerung des Aziridiniumsalzes durch Erhitzen, vorzugsweise über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 200 ⁰C, erhält man ein Gemisch der DoppeIbindungsisomeren der Formeln Va und Vb (85-15) . Bei längeren Umsetzungszeiten und etwas niedrigeren Temperaturen erhält man jedoch im wesentlichen die gleichen Ergebnisse. Das direkte Produkt der Umlagerung ist ein Aminsalz, und dieses muß zur Bildung der freien Basen der so hergestellten N-Methyloctahydroisochinoline der Formeln Va und Vb mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, behandelt werden. Die Reduktion der Verbindungen der Formeln Va und Vb zu den entsprechenden Decahydroisochinolinen der Formeln VI und VIa wurde oben bereits beschrieben.

Verbindungen der Formeln VI oder VIa, die am in Stellung 3a befindlichen Kohlenstoffatom meta-hydroxypheny!substituiert sind, werden aus den entsprechenden Methoxyverbindungen durch Dealkylierung unter Verwendung von beispielsweise Bromwasserstoff säure in Essigsäure hergestellt.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach mehreren Verfahren hergestellt werden. So kann man beispielsweise das N-Methylderivat der Formel VI, worin der Substituent R¹ entweder für OH oder für O-Alk stehen kann, mit Phenylchlorformiat umsetzen, wodurch man ein Carbamat erhält. Durch Hydrolyse dieses Carbamate gelangt man zum sekundären Amin. Die Alkylierung dieses sekundären Amins nach Standardverfahren unter Verwendung von Äthylbromid, Äthyljodid oder Diäthylsulfat führt direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen Formel I, Wahlweise kann ein Amid mit der sekundären Aminfunktion auch durch Umsetzen mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid und Reduzieren dieses Amids zu einer tertiären Aminfunktion mit LiAlH₄ oder einem sonstigen ähnlichen Reduktionsmittel gebildet werden, wodurch man Verbindungen der Formel I erhält.

Bei derartigen Acylierungen soll der Substituent R¹ ein Alkoxyrest (etwas anderes als Wasserstoff) bleiben, bis das Amid zu einer tertiären Aminfunktion reduziert ist. Die Alkoxygruppe kann anschließend durch HBr abgespalten werden, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, bei der der Substituent R¹ für Hydroxy steht.

Nach einem anderen Verfahren kann man das 3H-Indol der Formel III beim Reaktionsschema II auch unter Bildung eines isomeren Derivats alkylieren, bei dem die Doppelbindung zum Phenylring wandert (von der Stellung 7a-1 in die Stellung 7-7a). Zur Herstellung eines solchen N-Xthylderivats lassen sich alle oben angeführten Äthylierungsmittel verwenden. Die umsetzung dieses neuen ungesättigten 3H-Pyrrols mit HBF- führt wiederum zu einem cyclischen Iminiumsalz, bei dem eine Äthylgruppe an den Indolstickstoff gebunden ist. Dieses Iminiumsalz kann man anschließend der oben erwähnten Alkylierung mit Diazomethan unterziehen, wodurch man ein Aziridiniumderivat erhält (das der Verbindung IV ähnelt)* Durch Umlagerung und anschließende Reduktion gelangt man zu Verbindungen der Formeln VI und VIa, bei denen die N-Methylgruppe durch eine N-Äthyigruppe ersetzt ist*

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Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R¹ für O-Alk steht und Alk eine andere Bedeutung hat als Methyl, können entweder ausgehend von einem 2-(2-Cyanoäthyl)-2-(m-alkoxyphenyl)cyclohexanon, bei dem die Alkoxygruppe für Äthoxy oder Propoxy steht, oder von dem m-Hydroxyphenylderivat durch irgendwelche Standardsynthesen für Phenoläther hergestellt wird.

Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R¹ für

AIk-C-O

steht, werden durch Standardacylierverfahren aus der entsprechenden Verbindung hergestellt, worin der Substituent R¹ für Hydroxy steht, und solche Acylierverfahren bestehen beispielsweise in der Umsetzung eines Anhydrids der Formel

O
(AIk-C) ₂0,

eines gemischten Anhydrids der Formel

0 O
AIk-C-O-C-CF.

oder eines Säurechlorids der Formel

O
AIk-C-Cl

mit dem Phenol oder vorzugsweise einem Alkalisalz hiervon,

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

Man stellt ein Gemisch her aus 368 g 2-(ß-Cyanoäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon, 2000 ml Eisessig, 850 ml 12 η wässriger Chlorwasserstoffsäure und 850 ml Wasser. Das Gemisch wird etwa 19 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird mit soviel eines Gemisches aus Eis und Wasser versetzt, daß man ein Gesamtvolumen von etwa 11 Liter erhält. Das erhaltene Gemisch wird etwa 30 Minuten gerührt, und an diesem Punkt beginnt ein Niederschlag aus 2-(ß-Carboxyäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon auszufallen. Die überstehende Flüssigkeit wird abzentrifugiert und der Niederschlag gesammelt. Der Niederschlag wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch man etwa 280 g 2-(ß-Carboxyäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon erhält, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei etwa 143 bis 144 ⁰C schmilzt.

Etwa 225 g 2-(ß-Carboxyäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)cyclohexanon werden mit 125 g Triäthylamin und etwa 20 g Natriumsulfat vermischt. Hierzu wird dann tropfenweise eine Lösung von 99 g Äthylchlorformiat in 3250 ml wasserfreiem Äther gegeben, wodurch die Carboxyäthylgruppe in ein Säureanhydrid überführt wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde auf etwa 0 ⁰C erhitzt, und an diesem Punkt werden tropfenweise 89 g Natriumazid in 35 ml Wasser zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 0 ⁰C gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Das bei obiger Umsetzung entstandene 2-(ß-Azidoformyläthyl)-2-(m-methoxyphenyl)-cyclohexanon wird in Form eines Öls durch Verdampfen des Äthers im Vakuum isoliert. Das zurückbleibende öl wird in 3,5 Liter Benzol gelöst, und die Lösung erhitzt man etwa 1,5 Stunden zum Rückfluß. Bei diesem Verfahren lagert sich die Azidoforraylgruppe unter Curtius-Bedingungen zum entsprechenden Isocyanat um. Das

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Benzol wird im Vakuum durch Eindampfen entfernt. Das zurückbleibende Isocyanat wird anschließend zum cyclischen Imin hydrolysiert, indem man es Über Nacht in einem Gemisch aus 1200 ml Wasser_r 1200 ml Eisessig und 12OO ml 12 n wässriger Chlorwasserstoff säure erhitzt. Das Hydrolysegemisch wird gekühlt und dann mit 50-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid stark basisch gestellt. Das auf diese Weise erhaltene 3a-(m-Methoxyphenyl)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahydroindol wird in Äther extrahiert, worauf man die Ätherschicht abtrennt, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Verdampfen der Ätherschicht zur Trockne erhält man 153,2 g 3-(m-Methoxyphenyl)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahydroindol, das b<
destilliert.

indol, das bei einem Druck von 0,07 mm Hg bei etwa 140 ⁰C

Etwa 341 g 3-(m-Methoxyphenyl)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahydroindol werden in 6O0 ml Methylethylketon gelöst. Die so erhaltene Lösung versetzt man tropfenweise mit 184 g Dimethylsulfat. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann werden über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden 1100 ml Wasser zugegeben, worauf man das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter äußerer Kühlung mit 50-prozentigera wässrigem Natriumhydroxid stark basisch gestellt. Das bei obiger .Reaktion entstandene 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyU-1,2,3,3a,4,5,6-heptahydroindol, das in der alkalischen Lösung unlöslich ist, scheidet sich ab und wird in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers im Vakuum bleibt ein öl aus 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,€-heptahydroindol zurück, clas bei einem Druck von 0,4 mm Hg bei etwa 144 ⁰C siedet (Ausbeute = 325,4 g) .

325,4 g 1-Methyl-3a-|m-methoxyphenyl}-1,2,3,3a,4,5,6-heptahydroindol werden in 2500 ml Äther gelöst. Unter Rühren wird sodann tropfenweise ein Gemisch aus 5O % Fluorborsäure und

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50 % wasserfreiem Äthanol zugegeben, bis die Lösung gegenüber Kongorot sauer reagiert. Anschließend wird die Ätherschicht abgezogen. Sodann läßt man die das bei der obigen Umsetzung gebildete 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-2,3,38,4,5,6,7-heptahydroindoliniumfluorborat enthaltende wässrige Schicht stehen, wobei das Fluorboratsalz langsam auskristallisiert. Dieses Salz wird abfiltriert, worauf man den Filterkuchen mit Äther wäscht. Der Filterkuchen wird anschließend mit einem wasserfreien Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Äther behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Filtrieren abgetrennt und der Filterkuchen getrocknet. Die Ausbeute an Fluorboratsalz beträgt etwa 392 g.

Eine Lösung von 55 g 1-Methyl-Sa-(m-methoxyphenyl)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahydroindoliniumfluorborat in 500 ml Methylenchlorid wird auf etwa 0 ⁰C gekühlt. Diese Lösung versetzt man dann über eine Zeitspanne von etwa 5 Stunden mit einer aus 103 g N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid in Äther hergestellten Diazomethanlösung. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es über Nacht. Hierauf trennt man die überstehende Flüssigkeit von dem ausgefallenen Ol ab, das das Fluorboratsalz der entsprechenden Aziridiniumverbindung enthält, nämlich das

9«" ftft

1-Azonia-1-methyl-4-(m-methoxyphenyl)tricyclo^4,2,1,0 _/decan. Der ölige Rückstand wird dreimal mit jeweils 1000 ml Äther behandelt, und der zum Waschen verwendete Äther wird verworfen. Das zurückbleibende öl wird anschließend in einen 500 ml Rundkolben gebracht und über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde bei atmosphärischem Druck auf 200 ⁰C erhitzt. Hierbei entsteht 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroisochinolin, das in wasserfreiem Äthanol unlöslich ist, und die Äthanollösung wird daher mit einem Überschuß aus 50-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid und Wasser behandelt. Das Octahydroisochinolin, das in der alkalischen Lösung unlöslich ist, scheidet sich ab und wird in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird

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abgetrennt und getrocknet, worauf man den Äther durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Das auf diese Weise hergestellte 1-Methyl-Sa-(m-methoxypheny1)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro!sochinolin destilliert bei einem Druck von 0,5 mm Hg bei etwa 168 ⁰C.

Aus etwa 163 g 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6 ,7-octahydroisochinolin, 90 g Natriumborhydrid und 4500 ml Tetrahydrofuran stellt man anschließend ein Gemisch her und kühlt dieses auf etwa 5 C. Dieses Gemisch wird dann tropfenweise mit 1630 ml Essigsäure versetzt, wobei man die Temperatur auf unter etwa 10 ⁰C hält. Das Gemisch wird 0,5 Stunden bei etwa 5 ⁰C gerührt und dann unter gelindem Erhitzen allmählich auf Rückflußtemperatür erwärmt. Das Gemisch wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, worauf man es mit etwa 3 Liter 25-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid stark basisch stellt. Die Tetrahydrofuranschicht wird dekantiert, und die wässrige Schicht wäscht man dreimal mit je 2 Liter Äther. Die Äther- und Tetrahydrofuranschichten werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei anfallende Rückstand, der das bei obiger Umsetzung entstandene 1-Methyl-3a-(m-methoxypheny1)-1,2,3,33,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin enthält, wird in etwa 3,5 Liter Äther gelöst, worauf man die Ätherschicht dreimal mit je zwei Liter Wasser wäscht. Die Ätherschicht wird anschließend getrocknet, worauf man den Äther durch Eindampfen zur Trockne im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an Decahydroisochinolin beträgt 162,3 g.

Die Verbindung wird über das Picratsalz gereinigt, das wiederum in die freie Base rückverwandelt wird, indem man das Salz mit gesättigtem Lithiumhydroxid unter einem Verhältnis von 30 g Picrat zu, 1000 ml gesättigter wässriger Lithiumhydroxidlösung zum Rückfluß erhitzt. Durch Extraktion der freien Base in Benzol und anschließendes Destillieren der Base erhält man

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1-Methyl-Sa-(m-methoxyphenyl)-1/2,3,3a, 4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin, das bei einem Druck von 0,1 mm Hg im Bereich von 145 bis 179 ⁰C siedet. Das entsprechende Picratsalz schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei etwa 161 bis 16!
etwa 90 %.

161 bis 162 ⁰C. Die Gesamtausbeute durch das Verfahren beträgt

Nach einem anderen Verfahren reduziert man 1-Methyl-3a-(mmethoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroisochinolin über Platinoxid mit Wasserstoff, wodurch man das entsprechende Decahydroisochinolin erhält. Hierzu werden 66,7 g der Octahydroverbindung in 650 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit 5 g Platinoxid-Katalysator, worauf das

Hydriergemisch bei einem Wasserstoffdruck von 4,22 kg/cm hydriert wird. Die Ausbeute an auf diese Weise synthetisiertem 1-Methyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin beträgt etwa 96 %. Die Verbindung wird wiederum über das Picratsalz isoliert.

Zur Abspaltung der 1-Methylgruppe aus obigem Decahydroisochinolin werden 8 g 1-Methy1-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin in 64 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 5,6 g Phenylchlorformiat in 16 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf man es über Nacht stehen läßt. Sodann werden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Hierauf gibt man 5-prozentiges wässriges Natriumhydroxid zu und rührt das erhaltene Gemisch unter Erwärmen etwa 15 Minuten. Das bei obiger Reaktion entstandene 1-Phenylcarboxy-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin scheidet sich, da es in der basischen Schicht unlöslich ist, ab und wird in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Anschließend extrahiert man den Ätherextrakt mit 250 ml 10-prozentiger wässriger Chlorwassrstoffsäure und dann mit 250 ml Wasser, um auf diese Weise irgendwelches nichtumgesetztes

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N-Methyldecahydroisochinolin zu entfernen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man den Äther durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird 66 Stunden in 24O ml wasserfreiem Äthanol und 50 ml 50-prozentigem wässrigem Kaliumhydroxid zum Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, und das erhaltene Konzentrat extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und getrocknet. Durch Eindampfen des Äthers bleibt ein Rückstand aus 1-Phenylcarboxy-3a-(m-methoxypheny1)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin zurück, den man in 250 ml 10-prozentiger wässriger Chlorwasserstoffsäure löst. Die saure Schicht wird mit Äther gewaschen, und den Äther verwirft man. Hierauf stellt man die wässrige Schicht mit 50-prozentigem Natriumhydroxid stark basisch und extrahiert das dabei entstandene 3a-(m-Methoxyphenyl)-1 ^^,Sa^^ö^^a^-decahydroisochinolin in Äther. Die Ätherschicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man den Äther durch Verdampfen entfernt. Durch Destillieren des angefallenen Rückstands erhält man 5,5 g 3a-(m-Methoxyphenyl)-

, das bei einem

Druck von 0,2 mm Hg bei etwa 148 C siedet.

Das 3a-(m-Methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin wird durch Behandeln mit 50-prozentigem HBr in 50-prozentiger wässriger Essigsäure in das entsprechende 3a-(m-Hydroxyphenyl)derivat überführt. Hierzu werden 5,2 g frisch destilliertes 3a-(m-Methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin in 40 ml 50-prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure und 40 ml 50-prozentiger wässriger Essigsäure gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, worauf man es mit etwa 250 ml Wasser verdünnt und seinen pH-Wert mit 50-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid auf etwa 1O,4 einstellt. Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch mit einem 3:1-Lösungsmittelsystem aus n-Butanol und Benzol. Das 3-(m-Hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin ist in der alkalischen Schicht unlöslich und geht

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daher in die organische Schicht. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man die Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhält man 5 g 3a-(m-HydroxyphenyU-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin, das nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei etwa 212 bis 214 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 76,67; H 9,65; N 6,39; gefunden: C 76,88; H 9,35; N 6,24.

Beispiel 2

Aus 2,31 g 3a-(m-Hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin, 1,22 g Äthyljodid, 1,20 g Natriumbicarbonat und 30 ml Dimethylformamid wird ein Gemisch hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eis/Wasser verdünnt. Das bei obiger Umsetzung entstandene 1-Äthyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin ist in Wasser unlöslich und wird daher in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und getrocknet, worauf man den Äther durch Eindampfen unter Vakuum entfernt. Die Untersuchung des Rückstands im Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß es sich dabei um ein Material handelt, welches nur einen einzigen Fleck (sauber) bildet. Ein Gramm des Rückstands wird in 15 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung versetzt man mit einer Lösung von 0,5 g Maleinsäure. Das erhaltene Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt und nach Zugabe von 2 ml Äthanol abgekühlt. Das hierbei ausfallende Maleatsalz wird durch Filtrieren gesammelt. Das auf diese Weise hergestellte 1-Äthyl-3a-(m-hydroxyphenyl) -1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin-maleat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei etwa 138 bis 140 ⁰C.

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Analyse für ^C ₂1^H29^NO5^!

berechnet: C 67,18; H 7,79; N 3,73; gefunden: C 66,92; H 7,55; N 3,57.

Die obige Umsetzung kann mit 3a-(m-Methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7_/7a,8-decahydroisochinolin aus dem vorhergehenden Beispiel durchgeführt werden, wodurch man 1-Ätyl-3a-(m-methoxypheny1)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin erhält.

Wie oben angegeben, enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zwei asymmetrische Zentren in den Stellungen 3a und 3b. Diese Verbindungen können daher in vier Diastereoisomeren existieren, die in Form zweier racemischer Paare auftreten, welche gewöhnlich als die cis-dl- und die transdl-Racemate bezeichnet werden. Jedes racemische Paar läßt sich in seine optischen Antipoden auftrennen, indem man das Racemat mit einer optisch aktiven Säure behandelt, wie L(+)-Mandelsäure oder D(-)-Mandelsäure.

Zur Durchführung dieses Verfahrens gibt man 0,5 Mol einer optisch aktiven Mandelsäurelösung zu einer Lösung von einem Mol von beispielsweise trans-dl-Äthyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin. Hierbei fällt das Salz von L(+)-Mandelsäure und dem trans-l(-)-Decahydroisochinolinisomer aus, und dieses wird isoliert. Aus diesem Salz kann dann mühelos die freie Base durch Standardverfahren gewonnen werden.

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Beispiel3 Herstellung von Salzen

Die Herstellung von Salzen der Verbindungen der obigen Formel I, die keine Mandelsäure- oder Maleinsäuresalze sind, deren Herstellung oben beschrieben ist, erfolgt durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe eines Äquivalents einer geeigneten nichttoxischen Säure, die ebenfalls in Äther gelöst ist. Die auf diese Weise entstandenen Salze, beispielsweise die Sulfat- oder Phosphatsalze, sind in Äther unlöslich und können daher durch Filtrieren abgetrennt werden. Wahlweise kann man die Aminbase auch in Äthanol lösen und mit einem Äquivalent der Säure in einer äthanolischen Lösung versetzen. In diesem Fall sind die entstandenen Salze im Reaktionsgemisch löslich, und sie werden daher durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Nach obigem Verfahren herstellbare Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Acetate, Maleate, Succinate, Tartrate, Citrate, Benzoate und p-Toluolsulfonate der erfindungsgemäßen N-Äthyl-3a-{m-hydroxyphenyl)-1,2,3,33,4,5,6,7,Ta,8-decahydroisochinoline sowie der entsprechenden m-Alkoxy- und m-Acyloxy-DerΙνα te.

Wie bereits oben angeführt wirken die Verbindungen der Formel I sowohl als Opiat-Agonisten als auch als Opiat-Antagonisten. Die Verbindungen können bei Säugetieren zwar zur Bildung einer Anaigesie führen, ihre zusätzliche Eigenschaft als gleichzeitige Opiat-Antagonisten setzt jedoch ihre Abhängigkeitsneigung von dem jeweiligen Arzneimittel stark herab. Die den erfindungsgemäßen Verbindungen zu eigene Wirkung als Opiat-Antagonisten läßt sich somit als

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eingebauter Sicherheitsmechanismus auffassen, der die durch die opiatähnliche analgetische Wirkung verursachten physischen abhängig-(süchtig-)machenden Eigenschaften des Heilmittels abschwächt. Die erfindungsgemäßen freien Basen und Salze lassen sich daher als Mittel zur Bildung einer opiatähnlichen Analgesie einsetzen, die nur Über eine minimale physische Suchtneigung verfügen.

Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird an der Maus anhand des sogenannten Krümmversuches und an der Ratte anhand des sogenannten Schwanzzuckversuches ermittelt, und in beiden Fällen handelt es sich um pharmakologische Standarduntersuchungen zur Ermittlung der analgetischen Wirkung. So wird beispielsweise durch 1-Äthyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin das bei der Maus durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure induzierte Krümmen gehemmt. Nach subkutaner Injektion der obigen Verbindung erhält man bei diesem Versuch folgende Ergebnisse: 100 mg/kg : 83-prozentige Hemmung, 20 mg/kg : 94-prozentige Hemmung, 2 mg/kg : 47-prozentige Hemmung (alle obigen Werte sind nach einer Versuchszeit von O,5 Stunden ermittelt). Bei oraler Verabreichung zeigt die obige Verbindung folgende Wirksamkeit: 76 % Hemmung bei einer Dosis von 100 mg/kg und 56 % Hemmung bei einer Dosis von 50 mg/kg. Durch Naloxon wird die hemmende Wirkung der Verbindung bei der Dosis 100 mg/kg teilweise verhindert, was zeigt, daß diese Verbindung ein Opiat-Antagonist ist. Bei den obigen Untersuchungen wird der Wirkstoff in Form einer Suspension verabreicht. Beim sogenannten Schwanzzuckversuch an der Ratte erhält man mit der gleichen Verbindung eine Erhöhung der Reaktionszeit in Dosierungen von 20 bis 80 mg/kg nach

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subkutaner Verabreichung, was die analgetische Wirkung zeigt. Die Effekte bei diesen niedrigen Dosen sind statistisch signifikant. Die minimal wirksame Dosis als Analgeticum liegt daher bei subcutaner Verabreichung bei etwa 20 mg/kg.

Bei Untersuchungen zum Studium des Opiat-Antagonismus erhält man mit der erfindungsgemäßen Verbindung, wenn man sie 60 Minuten vor dem Versuch Ratten oral in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht, eine Erniedrigung der erwarteten Zunahme der Reaktionszeit, die von Morphin herrührt, das 10 Minuten vor der Untersuchung in einer Dosis von 5 mg/kg subcutan gegeben wird. Bei einer oralen Dosierungshöhe von 50 mg/kg blockiert die erfindungsgemäße Verbindug die durch subcutane Verabreichung von 5 mg/kg Morphin 10 Minuten vor dem Versuch hervorgerufene Erhöhung der Reaktionszeit praktisch vollständig. Die minimale Dosis als Opiat-Antagonist liegt bei subcutaner Verabreichung im Bereich von 10 bis 2O mg/kg, und sie beträgt bei oraler Verabreichung etwa 20 mg/kg. Im Gegensatz dazu ist das 1-Methyl-3a-(m-hydroxypheny1)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin ein praktisch reiner Agonist ohne Eigenschaften eines Opiat-Antagonisten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als analgetische Mittel Säugetieren entweder parenteral oder oral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung vermischt man eine geeignete Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Base der Formel I, das man durch Umsetzen dieser Base mit einer nichttoxischen Säure erhält, mit Stärke oder einem sonstigen Excipiens, und füllt das so erhaltene Gemisch dann in Teleskopgelatinekapseln ab, die jeweils eine analgetische Dosis an Wirkstoff enthalten. In ähnlicher Weise kann man das Salz auch mit Stärke, Bindemittel und Gleitmittel vermischen und zu Tabletten verpressen, die jeweils

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eine analgetische Dosis an Wirkstoff enthalten. Die Tabletten können gekerbt sein, wenn man geringere oder unterteilte Dosen verwenden möchte. Bei einer parenteralen Verabreichung wird die intramuskuläre oder subcutane Verabreichung bevorzugt. Für diesen Zweck werden wässrige Lösungen oder Suspensionen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der Aminbase der Formel I verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich im allgemeinen zu den gleichen pharmazeutischen Formen formulieren und genauso verabreichen, wie die bekannten Analgetica Morphin, Codein, Methadon, Meperidin und sonstigen opiatähnlichen Analgetica.

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Claims (6)

252A053 P atentansprüche

1. 1-Äthyl-3a-substituiertes-pheny!-decahydroisochinoline

der Formel I

R¹

worin R¹ einen Rest der Formel O-Alk, OH oder -O-C-Alk

η 0

bedeutet und

Alk für (C₁-C₃)-Alkyl steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. 1-Äthyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1.

3. 1-Äthyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1.

4. trans-dl-1-Äthyl-3a-(m-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5-6,7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1.

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BRD

2 5 2 U O 5 3

5. trans-dl-1-Äthyl-3a-(m-methoxyphenyl)-1,2,3,3a,4,5,6-7,7a,8-decahydroisochinolin nach Anspruch 1.

6. Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-3a-substituiertesphenyl-decahydrolsochinolinen der in Anspruch 1 genannten Formel I, worin der Substituent R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

II»

worin der Substituent R" für OH oder O-Alk steht, mit einem Äthylhalogenid umsetzt und das dabei erhaltene Decahydroisochinolin, worin der Substituent R¹ Hydroxy bedeutet, gewünsch tenf alls in die entsprechende Verbindung, worin der Substituent R¹ für Alkoxy oder Alkanoyloxy steht, überführt.

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