PL95269B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych dziesieciowodoroizochinoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dziesieciowodoroizochinoliny o ogólnym wzerze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydro¬ ksylowa lub grupe alkanoiloksylowa, w której rod¬ nik alkilowy zawiera 1—3 atomów wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne jako srodki znieczulajace agonistyczne i srodki znieczu¬ lajace antagonistyczne.Wiadomo juz od dawna, ze nieznaczne zmiany chemiczne w czasteczce morfiny prowadza do o- trzymywania agonistycznych srodków znieczulaja¬ cych o silnie zróznicowanej mocy dzialania i o róznej zdolnosci powodowania nalogu. Na przy¬ klad kodeina, bedaca eterem metylowym morfiny, jest stosunkowo lagodnym srodkiem znieczulaja¬ cym agonistycznym, o malej tendencji powodowa¬ nia nalogu. Z drugiej zas strony heroina, bedaca dwuacetylowa pochodna morfiny, jest silnym srod¬ kiem agonistycznym i w bardzo znacznym stopniu powoduje wpadanie w nalóg.Poza tym, juz w roku 19,15 Pohl stwierdzil, ze jezeli rodnik metylowy przy atomie azotu w ko¬ deinie zastapi sie rodnikiem allilowym, to otrzy¬ mana N-allilonorkodeina ma antagonistyczne dzia¬ lanie narkotyczne.W roku 1040 otrzymano syntetycznie N-allilo- normorfine, zwana nalorfina i stwierdzono, ze ma 39 ona wysoce specyficzna zdolnosc przeciwdzialania oslabiajacemu wplywowi morfiny.Inne proste zmiany chemdiczine w czasteczce mor¬ finy umozliwiaja wytwarzanie wielu cennych le¬ ków i dzieki temu mozna uzyskiwac srodki silnie znieczulajace i/lub o mniejszym dzialaniu powo¬ dujacym wystepowanie nalogu.Poza zmianami pierscienia morfiny na drodze chemicznej, w takim samym celu prowadzono i in¬ ne próby, mianowicie wytworzono zwiazki o czes¬ ciowej tylko budowie morfiny. Takim zwiazkiem jest na przyklad meperydyna, szeroko stosowana jako srodek znieczulajacy.Opracowano tez szereg innych majacych czes¬ ciowa strukture morfiny i niektóre z nich maja dobre wlasciwosci znieczulajace, a inne zwlaszcza z rodnikiem allilowym przy atomie azotu, dzia¬ laja antagonistycznie narkotyzujaco. Spodziewano sie przy tym, ze w ten sposób bedzie mozna wy¬ twarzac zwiazek o czesciowej budowie morfiny majacy zarówno agonistyczne jak i antagonistycz- ne dzialanie narkotyzujace, przy czym dzieki tej drugiej wlasciwosci zwiazek taki mialby znacznie zmniejszona sklonnosc powodowania nalogu.Dwa niedawno opracowane srodki znieczulajace, a mianowicie pentazocyna i fenazocyna, wykazu¬ ja zarówno dzialanie antagonistyczne jak i agoni¬ styczne, ale w pewnej mierze powoduje powsta¬ wanie nalogu zwiazanego z przyjmowaniem srod¬ ków narkotyzujacych.95 269 Jednym ze zwiazków o czesciowej strukturze morfiny moze byc dziesieeiowodoroizochinolina z grupa hydroksyfenylowa przylaczona do atomu wegla, znajdujacego sie w miejscu polaczenia obu pierscieni, w pozycji para do atomu azotu. Próba wytwarzania takiego zwiazku jest opisana przez Boekelheide w J. Am. Chem. Soc. 69, 790 /1947/.W publikacji tej opisano zwiazki, które zgodnie z ówczesna nomenklatura okreslano jako ilO-fenylo- dziesieciowodoroizochinoliny. Sam proces tej syn¬ tezy jest niedogodny, a jego przebieg niezbyt jas¬ ny.Proces wytwarzania dziesieciowodorochinolin al- kilowanych w pozycji 8 lub 10 jest opisany przez Sugimoto i in., J. Pharm. Soc. Japan, 75, 177/1965/, C. A. 1956 18146. W publikacji tej jako zwiazek o czesciowej strukturze morfiny wymieniono 10- -/m-ihydroksyfenyIo/-3-metyloizochinoline, która zgodnie z obecnie stosowanym nazewnictwem o- kresla sie jako l-metyilo-3a/m-hydroksyfenyilo/-l, 2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoline, ale nie podano syntezy tego zwiazku. W publikacji tej faktycznie nie opisano wytwarzania analogów dzie- sieeiowodorochinoliny.W belgijskim opisie patentowym nr 802 557 opi¬ sano ogóilny S(pos6b wytwarzania (podstawionych przy azocie 3a-fenylodziesieciowodoroizochinolin, a mianowicie 3a-fenyl*-, 3a-/to-meitok'syfenylo/- i 3a- /m-hydroksyfenylo/-l-metylodziesieciowodoroizo- chinolin, 3a-/m-metoksyfenylo/- i 3ia-/im-hydroksy- fenylo/-l-fenyloetylodziesieciowodoroizochinolin o- raz 1-cykloheksylornetylo-3a-fenylodziesieciowodo- roizochinolin.Aczkolwiek pewna liczba N-alkilo-3a-podstawio- nyoh fenylodziesieciowodoroizochinolin zostala po¬ dana w publikacjach jako grupa zwiazków, to jed¬ nak faktycznie otrzymano tylko 3a-/m-metoksyfe- nylo/- i 3a-/hydroksyfeny,l)0/-l^metyloidiziesiecio.wo- doroizochinoline. Oba te zwiazki maja agonistycz- ne wlasciwosci znieczulajace, ale nie dzialaja an- tagonistycznie narkotyzujaco.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja zarów¬ no agonistycznie jak i antagonistycznie narkotyzu¬ jaco.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R' ma wyzej podane znacze¬ nie, wytwarza sie dzialajac halogenkiem etylu na zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R" ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza grupe hydroksylowa, ewentualnie prze¬ prowadza sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksylowa lub alkanoiloksyIo¬ wa.Szczególnie cenne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksylowa lub hydro¬ ksylowa, a zwlaszcza hydroksylowa. W zakres wy¬ nalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami.We wzorze 1 okreslenie „rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla" oznacza rodnik metylowy, etylo¬ wy, izopropylowy i n-propylowy. Podobnie tez grupy alkoksylowe i alkanoiloksylowe zawierajace rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, oznaczaja grupy takie jak metoksylowa, etoksylowa, propo- ksylowa, acetoksylowa, propionoksylowa i butyro- ksylówa.Farmakologicznie dopuszczalne sole aminowych zasad o wzorze 1 wytwarza sie z takimi kwasami nieorganicznymi jak kwas solny, azotowy, fosforo¬ wy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, io azotawy lub fosforawy, albo z kwasami organicz¬ nymi, w tym równiez z kwasami alifatycznymi jedno- lub dwukarboksylowymi, podstawionymi fe- nylokarboksylowymi, hydroksyalkanokarboksylowy- mi, hydroksyalkanodwukarboksylowymi, aroma- tycznymi lub alifatycznymi i aromatycznymi kwa¬ sami sulfonowymi.Takimi farmakologicznie dopuszczalnymi solami sa siarczany pirosiarczany, wodorosiarczany, siar¬ czyny, wodorociarczyny, azotany, fosforany, jedno- lub dwuwodorofosforany, metafosforany, pirofosfo- rany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, pro- pioniany, kapryniany, kaprylany, akrylany, mrów¬ czany, izomaslany, kaproniany, enatoniany, propio- lany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, sube- rymiany, sebacyniany, furnarany, maleiniany, sole kwasu migdalowego, butynodwukarboksylowego- -1,4, heksynodwukarboksylowego^lje, benzoesowego, chlorobenzoesowego, metylobenzoesowego, dwuni- trobenzoesowego, hydroksybenzoesowego, metoksy- benzoesowego, ftailowego, terefitailotwego, kwasów benzenosulfonowych, toluenosulfonowych, chloro- benzenosulfonowyoh, ksylenosulfonowych, kwasu fenylooctowego, fenylopropionowego, fenylomaslo- wego, cytrynowego, mlekowego, |3-hydroksymaslo- wego, glikolowego, jablkowego, winowego-, meta- nosulfonowego, propanosulfonowego, naftalenosul¬ fonowego-! lub naftalenosulfonowego-[2.Podstawniki czlona laczacego, mianowicie rodnik fenyIowy w pozycji 3a, podstawiony w pozycji 40 meta oraz wodór w pozycji 7a, moga znajdowac sie wzgledem siebie w polozeniu cis lub trans, to znaczy oba podstawniki moga byc po tej samej „stronie" pierscienia dziesieciowodoroizochinoliny /cis/ Jiu/b jpo „stronie" .przeciwnej /trans/. Poza 45 tym, oba atomy wegla w pozycjach 3a i 7a sa niesymetryczne, na skutek czego kazdy zwiazek 0 wzorze 1 moze wystepowac w 'postaci 4 optycz¬ nych izomerów, jako pary cis-dl i trans-dl.Wzór 1 obejmuje zarówno izomery optyczne, ra- 50 cematy cis-dl i trans-dl i poszczególne enancjo- mery, to jest wszystkie znane izomery, przy czyim zarówno poszczególne izomery jak i ich mieszaniny sa uzyteczne jako srodki znieczulajace o dziala¬ niu agonistycznym lub antagonistycznym, aczkol- 5g wiek pomiedzy tymi izomerami moga byc duze róznice w sile znieczulajacego dzialania agonistycz- nego luib antagonistyicznego.Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 w konfiguracji trans to jest para race- 60 miczna trans-dl i poszczególne izomery trans, z których trans-1 maja wlasciwosci najcenniejsze.Schematy 1 i 2 przedstawiaja przebieg reakcji stosowanych do wytwarzania produktów wyjscio- G5 wyeh o wzorze 2, przy czym niektóre z reakcji5 przedstawionych na tych schematach stosuje sie równiez do przeprowadzania grupy hydroksylowej R' w zwiazku o wzorze 1 w grupe alkoksylowa lub alkanoiloksylowa. 2^/P-^ano€*ylo/-2(m-^mel1ioksy(fenyilo)-cyiklohe(k- san, wytwarzany np. metoda Boekelheide, J. Am.Chem. Soc. 69 /1947,/, poddaje sie hydrolizie i o- trzymany wolny kwas poddaje sie reakcji z chlo- romrówczanem etylu w obecnosci trójetyloaminy, a na otrzymany chlorek kwasowy dziala sie azyd¬ kiem sodowym. Otrzymany azydek acylowy roz¬ klada sie w warunkach powodujacych przegrupo¬ wanie Curtiusa, przy czym otrzymuje sie izocyja¬ nian, który przez utrzymywanie w stanie wrzenia z kwasem w srodowisku wodnym przeksztalca sie w iraine o wzorze 3 /schemat 1/.Pierwsze stadium procesu, to jest hydrolize po¬ chodnej cykloheksanonu, prowadzi sie korzystnie w silnie kwasnym srodowisku, stosujac kwas mine¬ ralny, na przyklad 12n roztwór wodny kwasu sol¬ nego w 60—70°/o roztworze wodnym kwasu octo¬ wego. Mozna tez stosowac inne kwasy mineralne, np. kwas siarkowy lub fosforowy, jak równiez pro¬ wadzic reakcje bez dodatku kwasu octowego. Hy¬ drolize te mozna wprawdzie prowadzic równiez w srodowisku alkalicznym, ale wówczas trzeba sto¬ sowac ostrzejsze warunki procesu, w celu przepro¬ wadzenia amidu powstajacego jako produkt po¬ sredni, w wolny kwas. Mozna tez stosowac roz¬ puszczalniki o wyzszej temperaturze wrzenia, jak glikol dwuetylenowy.Drugi etap procesu, to jest wytwarzanie chlorku kwasowego z kwasu karboksylowego, mozna pro¬ wadzic stosujac dowolny lagodnie dzialajacy sro¬ dek chlorujacy, taki jak chlorek oksalilu, chlorek tionylu lub korzystnie chloromrówczan etylu. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym roz¬ puszczalniku, stosujac dodatek srodka wiazacego chlorowodór, np. trójetyloaminy.Reakcje otrzymanego chlorku kwasowego z a- zydkiem sodowym prowadzi sie w znany sposób, ale mozna tez za pomoca bezwodnej hydrazyny wytwarzac najpierw hydrazyd, na który dziala sie kwasem azotowym, otrzymujac azydek acylowy.Produkt ten poddaje sie przegrupowaniu przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w benzenie lub toluenie w ciagu 1—24 godzin.Przez zakwaszeriie otrzymanego izocyjanianu o- trzymuje sie bezposrednio pochodna 3H-indolu o wzorze 3. Do zakwaszania stosuje sie stezony kwas mineralny, na przyklad solny lub siarkowy i ogrze¬ wa w ciagu 12—24 godzin.Produkt w postaci wolnej zasady o wzorze 3 wyosabnia sie przez alkalizowanie mieszaniny po- rekacyjnej na (przyklad 'wodorotlenkiem sodowym lub weglanem sodowym. Otrzymany produkt sta¬ nowi 3a-/m-metoksyfenylo/-3H-indol lub 3a-/m- -metoksyfenylo/-3H-benzeno/b/-pirol.Zwiazek o wzorze 3 metyluje sie, otrzymujac z ilosciowa "wydajnoscia sól iminiowa o wizorze 3a, po czyim sól te poddaje sie reakcji z dwuazometa- nem, otrzymujac równiez z ilosciowa wydajnoscia sól azyrydyniówa o wzorze 4. Sól te poddaje sie »5 269 6 przegrupowaniu otrzymujac mieszanine izomerów o wzoraeh 5a i 5b.Przez reakteje izomeru o wzorze 5a.z wodorkiem borosodowym w 'kwasie octowym otrzymuje sie pochodna tóesieciowodoroizochinoliny o wzorze 6 lub 6a, przy czym otrzymana mieszanina zawiera glównie racemat trans-dl o wzorze 6. Równiez przez uwodornianie w obecnosci tlenku platyny otrzymuje sie glównie racemat trans-dl, natomiast przez uwodornianie zwiazku o wzorze 5a w obec¬ nosci 5% palladu na weglu otrzymuje sie mie¬ szanine racematów cis^dl i trans-dl /40—¦60/, któ¬ ra mozna iftwo rozdzielac wytracajac racemat trans-dl w postaci soli z kwasem pikrynowym, poniewaz racemat cis-dl nie tworzy nierozpuszczal¬ nego pikrynianu.Pierwsza z reakcji przedstawionych na schema¬ cie 2, to jest proces alkilowania zwiazku o wzo¬ rze 3, prowadzi sie korzystnie za pomoca cztero- fluoroboranu trójmetylooksoniowego, ale mozna stosowac i inne srodki allkihijace, na przyklad siar¬ czan dwumetylu lub jodek metylu, po czym otrzy¬ many siarczan lub jodek poddaje sie reakcji z kwasem fluoroborowym.Sól czwartorzedowa o wzorze 3a poddaje sie re¬ akcji z dwoiazoimeftaneim, otrzymujac sód 1-azondo- -1-metylo-4-fenyIowa, to jest m/podstawiony/-fe- nylotrójcyklo/^AH^-^Z-dekan.Dwuzometan wytwarza sie in situ lub dodaje do roztworu w znany sposób. Sól azyrydyniówa o wzorze 4 poddaje sie przegrupowaniu przez ogrze¬ wanie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze o- kolo 200°C, przy czym dluzsze ogrzewanie w wyz¬ szej temperaturze daje zasadniczo taka sama wy¬ dajnosc. Produkt przegrupowania, to jest sól ami¬ nowa traktuje sie alkaliami, takimi jak wodoro¬ tlenek sodowy lub weglan sodowy, otrzymujac N- -metyloosmiowodoroizochinoliny o wzorach 5a i 5b /85—15/ w postaci wolnych zasad. Przez reakcje tych zasad, jak wyzej wspomniano, otrzymuje sie odpowiadajace im dziesieciowodoroizoohinoliny o wzorach 6 i 6a.Zwiazki o wzorach 6 i 6a, zawierajace zamiast 45 rodnika metoksylowego grupe wodorotlenowa, wy¬ twarza sie przez odalkilowanie, na przyklad za po¬ moca bromowodoru w kwasie octowym.Zwiazki o wzorze 2 przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 1 kilkoma sposobami. SJa przyklad, N- 50 -metylowa pochodna zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R' oznacza grupe hydroksylowa lub alleoksy- lowa poddaje sie reakcji z chloromrówczanem fe¬ nylu, po czym otrzymany karbaminian poddaje sie hydrolizie, otrzymujac drugorzedowa amine. Ami- 55 ne te etyluje sie w znany sposób, stosujac bromek etylu, jodek etylu lub siarczan dwuetylu.Mozna tez przez reakcje drugorzedowej aminy z chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octowym wytwarzac amid, który nastepnie redukuje sie, za eo pomoca wodorku glinowolitowego lub innego srod¬ ka redukujacego, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.W przypadku takiego acylowania podstawnik R' powinien stanowic grupe alkoksylowa az do zre¬ dukowania amidu i otrzymania grupy trzeciorze- 65 dowej aminy, po czym mozna za pomoca brorno-95 269 7 8 wodoru przeprowadzac grupe alkoksylowa w gru¬ pe hydroksylowa.W procesie przedstawionym schematem 2 zwia¬ zek o wzorze 3 mozna tak alkilowac, wytwarzajac pochodna izomeryczna, w której podwójne wiaza¬ nie przesuwa sie do pierscienia fenylowego, z po¬ zycji 7a—1 do pozycji 7—7a. Mozna stosowac do¬ wolny srodek etylujacy, umozliwiajacy otrzymanie pochodnej N-etylowej. Reakcja tego nowego, nie¬ nasyconego 3H-piirolu z HBF4 daje cykliczna sól iminiowa, w której rodnik etylowy jest przylaczo¬ ny do indolówego atomu azotu. Sól te mozna al¬ kilowac jak wyzej wspomniano dwuazometanem, otrzymujac pochodna azyrydyniowa, z kitórej przez przegrupowanie otrzymuje sie zwiazek o wzorach analogicznych do wzorów 6 i 6a, lecz majacych przy atomie azotu rodnik etylowy zamiast mety¬ lowego.Zwiazek o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe aUtoltsylowa lub alkanoiloksylowa, w których rod¬ nik SJkilowy nie jest rodnikiem metylowym, moz¬ na wytwarzac stosujac jako produkt wyjsciowy 2- /2-c^janoetylo/-«2-/m-alkoksyfenylo/-cykloheksanon, w któryjn grupe aJkoksyiLawa stanowi grupa eto- k^ylowa lub propoksylowa, albo z pochodnej m- 7$ydroksyfenylowej za pomoca znanych sposobów stasowanych przy wytwarzaniu eterów fenolowych.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza girupe alkanoiloksylowa wytwarza sie ze zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R' oznacza grupe OH, za pomoca znanego procesu acylowania, stosujac jako sklad¬ niki reakcji bezwodniki alkilowe o wzorze (alkil— —-C^ip^O, mieszane 'bezwodniki o wzorze alkil— --•C/O/—O—/O/C—CFa lub chlorki kwasowe alkil= "C/O/—Cl i fenol lub korzystnie fenolan metalu alkalicznego.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci znieczulajace zarówno agonistyczne jak i antago- nistyczne. Mianowicie, dzialaja one u ssaków znie¬ czulajaco, ale równoczesnie, dzieki dzialaniu anta¬ gonistycznemu, zmniejszaja znacznie sklonnosci do wpadania w nalóg. Mozna uwazac, ze ich dziala¬ nie antagonistyczne stanowi zabezpieczenie przed przyzwyczajaniem sie do tago srodka, powodowa¬ nym przez jego dzialanie narkotyczne. Dzieki te¬ mu, zwiazki ite w postaci wolnych zasad lub ich soli moga byc s/tasowane jalko srodki iznieczulaja- ce podobne do leków makowcowych, ale równo¬ czesnie nie powodujace nalogu.Znieczulajace dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na myszach, W próbie skrecania ogona i na szczurach, w pró¬ bie naglych ruchów ogona. Obie te próby sa ty¬ powymi przy oznaczaniu wlasciwosci znieczulaja¬ cych.Stwierdzono na przyklad, ze l-etylo-3a-/m-hydro- ksyfenylo/-l,2,3,3a,4;5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizo;- chinolina hamuje skrecanie ogona myszy wywola¬ ne dootrzewnym wstrzyknieciem kwasu octowego.Badany zwiazek wstrzykniety podskórnie w ilos¬ ci 100 mg/kg powodowal zahamowanie w 83%, w ilosci 20 mg/kg — w 94%, a w ilosci 2 mg/kg w 47%. Wyniki te ustalono po uplywie 1/2 godzi¬ ny od wstrzykniecia. Przy doustnym podawaniu tego zwiarieu aktywnosc jego byla nastepujaca: 76% zahamowania przy dawce 100 nug/kg i 90% przy dawce.Stwierdzono, ze nalokson czesciowo przeciwdzia^ lal temu hamujacemu dzialaniu tego zwiazku przy dawce 100 mg/kg, co wykazuje, ze zwiazek ten dziala agonistycznie narkotyzujaco. W badaniach tych zwiazek podawano w postaci zawiesiny.W próbach naglych ruchów ogona szczura ten sam zwiazek podawany podskórnie w dawkach —80 mg/kg przedluzal czas reakcji wyraznie, to¬ tez mozna wnioskowac, ze jego najmniejsza daw¬ ka skutecznie znieczulajaca wynosi okolo 20 mg/kg przy podawaniu podskórnym.W badaniach antagonistycznego oddzialywania na narkotyki zwiazek ten podawany szczurom do¬ ustnie 60 minut przed przeprowadzeniem próby, w dawce 20 mg/kg zmniejszal spodziewane prze¬ dluzenie czasu reakcji wywolanej przez podanie podskórne morfiny w ilosci 5 mg/kg na 10 minut przed badaniem. Przy doustnej dawce 50 mg/kg zwiazek ten zasadniczo calkowicie hamowal wzrost czasu reakcji, wywolanej, przez podskórne poda¬ nie morfiny w ilosci 5 mg/kg na 10 minut przed badaniem. Najnizsza dawka dzialajaca antagoni- stycznie na narkotyki wynosi dla tego zwiazku —20 mg/kg przy podawaniu podskórnym, a oko¬ lo 20 mg/kg przy podawaniu doustnym. W prze¬ ciwienstwie do tego, l-metylo-3a-/m-hydroksyfe^- nylo/-l,2,3,3a,4,5^,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoli- na dziala wylacznie agonistycznie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku jako srodki znieczulajace mozna podawac ssa¬ kom pozajelitowe lub doustnie. Preparaty do po¬ dawania doustnego zawieraja oprócz substancji czynnej o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli z kwasem, znane nosniki, ma przyklad skrobie. Pre¬ paraty te maja postac kapsulek lub tabletek wy¬ twarzanych zwyklymi sposobami. Do podawania pozajelitowego, korzystnie stosuje sie wodne roz¬ twory lub zawiesiny farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli zwiazków o wzorze 1 i podaje je domies¬ niowo lub podskórnie. Ogólnie biorac preparaty te podaje sie w sposób stosowany przy podawaniu morfiny, kodeiny, metadonu, meperydyny i innych makowcowych srodków znieczulajacych.Przyklad I. Mieszanine 308 g 2-/(3-cyjario- etylo/-2-/m-metoksyfenylo/-cykloheksanonu, 200 ml lodowatego kwasu octowego, 850 ml 12n roztworu wodnego kwasu solnego i 850 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i dodaje tyle lodu, aby objetosc cieczy wyniosla 11 litrów.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu okolo minut, przy czym wytraca sie 2-/j3-karboksyety- lo/-2-/m-metoksyfenylo/-cykloheksanon. Osad ten odwirowuje sie, przemywa woda i suszy, otrzymu¬ jac okolo 280 g produktu, który po przekrystali- zowaniu z wody topnieje w temperaturze 143— —144°C.Okolo 225 g otrzymanego 2-/|3-karboksyetylo/-2- -/m-metoksyfenylo/-cykloheksanonu miesza sie z 125 g trójetyloaminy i okolo 20 g siarczanu sodo¬ wego i do mieszaniny wkrapla roztwór 99 g chlo- 40 45 50 5595 269 romrówczanu etylu w 3250 ml, bezwodnego eteru, przeksztalcajac grupe karboksyetylowa w grupe chlorku kwasowego. Nastepnie miesza sie w tem¬ peraturze okolo 0°C w ciagu 1 godziny, po czym wkrapla sie 89 g azydku sodowego w 350 ml wo¬ dy. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie dodat¬ kowo w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym oddziela sie warstwe organiczna i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-/|3^azydoformyloetylo/-2-/m-metoksyfenylo/-cy- kioheksanon o konsystencji oleistej. Produkt ten rozpuszcza sie w 3,5 litra benzenu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 11/2 godziny, po czym odparowuje benzen pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly izocyjanian poddaje sie hydrolizie o- grzewajac go w ciagu nocy z 1200 ml wody, 1200 ml lodowatego kwasu octowego i 1200 ml 12n kwasu solnego. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i silnie alkalizuje za pomoca 50% wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahuje sie eterem, wyciag suszy i odparowuje do sucha, o- trzymujac 163,2 g 3a-/m-metoksy£enylo/-2,3,3a,4,5,- 6,7-siedmiowodaroindolu, który destyluje w tempe¬ raturze okolo 140°C pod cisnieniem 0,07 mm Hg.Okolo 341 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 600 ml ketonu metyloetylowego i do roztwo¬ ru wkrapla sie 184 g siarczanu dwumetylu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastep¬ nie w ciagu 1/2 godziny dodaje sie 1100 ml wody i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 3 godzin, po czym silnie alkalizuje 50% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, chlodzac równoczesnie od zewnatrz.Nierozpuszczalny w alkaliach l-metylo-3a-/m- -metoksyfenylo/-l,2;3,3a,4,5,6-siedmiowodoroindol ekstrahuje sie eterem, wyciag plucze woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 325,4 g produktu o temperaturze wrzenia okolo 144°C /0,4 mm Hg/. 325,4 g otrzymiarrego l-imetylo-3a-/m-metoksyfe- nylo/-1,2,3,3a,4,5,6-siedmiowodoroindolu irozpuszcza sie w 2500 ml eteru i do roztworu wkrapla mie¬ szajac 50% mieszanine kwasu fluoroborowego w bezwodnym etanolu a.% do zakwaszenia wobec czer¬ wieni Kongo jako wskaznika. Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna pozostawia do kry¬ stalizacji. Wydzielony fluoroboran l-metylo-3a-/m- -metoksyfenylo/-2,3,3a,4,5,6,7-siedmiowodoroindoli- nowy odsacza sie, przemywa eterem i rozciera z bezwodna mieszanina etanolu z eterem. Po odsa¬ czeniu osad suszy sie, otrzymujac okolo 392 g flu- oroboranu. 55 g otrzymanego fluoroboranu rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i chlodzi do (temperatury okolo 0°C, po czym w ciagu 5 godzin dodaje sie roztwór dwuazometanu otrzymany z 103 g N-me- tylo-N-nitrozoamidu kwasu p-toluenosulfonowego i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do tempera¬ tury pokojowej i miesza w ciagu nocy. Oleista warstwe zawierajaca l-azonia-*l-metylo-4-/-m-me- toksyfenyJo/^trójcylklo/, 4,2,1,01-9/tiekan oddziela sie i rozciera z 1000 ml eteru, popluczyny eterowe od¬ rzuca sie, a pozostaly olej ogrzewa w kulistej kol¬ bie o pojemnosci 500 ml w temperaturze 200°C pod cisnieniem atmosferycznym, otrzymujac 1-me- tylo-3a-t/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7-osmiowo- doroizochinoUne. Produkt ten (rozpuszcza sie w 'bez¬ wodnym etanolu i dodaje nadmiar 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstra¬ huje eterem, wyciag suszy i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przedestylo- io wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem* otrzymujac 1 -metylo-3a-/m-metoksy£enylo/-il,2,3,3a,4,5,6,7-os- miowodoroizochinolina o temperaturze wrzenia 108°C/O,5 mm Hg. 163 g ©/trzymanego produktu, 90 g wodorku bo- rosodowego i 4500 ml czterowodorofuranu miesza sie, chlodzi do temperatury okolo 5°C i utrzymujac mieszanine w temperaturze ponizej okolo 10°C wkrapla 1630 ml kwasu octowego. Nastepnie mie¬ sza sie w ciagu 11/2 godziny w temperaturze okolo 5°C, po czym stopniowo ogrzewa az do stianu wrzenia i w tym stanie utrzymuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie silnie al¬ kalizuje za pomoca okolo 3 litrów 25% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego.Po oddzieleniu warstwy czterowodorafuranowej przemywa sie warstwe wodna 3 porcjami po 2 litry eteru, laczy warstwe czterowodorofuranowa z roztworami eterowymi i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz- cza sie w 3,5 litra eteru, przemywa 3 porcjami po 2 litry wody, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 162,3 g l^me- tylo-3a-/m^metoksyfenylo/-l^,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dzie- sieciowodoroizochmoliny.W celu oczyszczenia wytwarza sie sól tej za¬ sady z kwasem pikrynowym i ponownie uwalnia zasade przez utrzymywanie w stanie wrzenia z na¬ syconym roztworem wodnym wodorotlenku sodo¬ wego w ilosci 1000 ml na 30 g pikrynianu. Wol- 40 na zasade ekstrahuje sie benzenem i wyciag de^ styluje, pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czysty produkt o temperaturze wrzenia 145—»17ft°C/ 0,1 mm Hg.Pikrynian tej zasady przekrystalizowany z uwol- 45 nionego etanolu topnieje w temperaturze 161— —162°C. Calkowita wydajnosc tego procesu, w któ¬ rym stosuje sie redukcje za pomoca wodorku bo- rosodowego, wynosi 90% wydajnosci teoretycznej.Proces redukcji osmiowodorochinoliny mozna tez M prowadzic w inny sposób, a mianowicie 68,7 g 1- -metylo-3a-/m-metoks3rfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7'-osmio- wodorochinoliny rozpuszcza sie w 650 ml bezwod¬ nego etanolu, dodaje 5 g katalizatora w postaci tlenku platyny i uwodornia pod cisnieniem wodoru 55 wynoszacym 4 atm. Wydajnosc l-metylo-3a^/m- -metoksyifenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiejciowodo- roizochinoliny wynosi okolo 96% wydajnosci teore¬ tycznej. Produkt oczyszcza sie przeprowadzajac go przez sól z kwasem pikrynowym w sposób wyzej M opisany.W celu odszczepienia rodnika metylowego w po¬ zycji 1, 8g l-metylo-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,- 4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny rozpuszcza sie w 64 ml chlorku metylenu, dodaje roztwór 5,6 g 65 chloromrówczanu fenylu w 16 ml chlorku metyle-95 269 11 nu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym po¬ zostawia na noc. Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, do pozosta¬ losci dodaje sie 100 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszajac ogrzewa w ciagu 15 minut, przy czym wytraca sie nieroz¬ puszczalna w srodowisku zasadowym 1-fenylokar- boksy-3a-/mrmetoksyfeziylo/^ll2,3^a,4,5,S7,7a8- -dziesieciowodoroizochinolina. Osad odsacza sie, ekstrahuje eterem, wyciag plucze woda i ekstra¬ huje 250 ml wody, w celu usuniecia nie przereagowanej N- -metylodziesieciowodoToizochinoliny. Warstwe ete¬ rowa oddziela sie, suszy i odparowuje. Do pozosta¬ losci dodaje sie 240 ml bezwodnego etanolu i 50 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 66 godzin. Nastepnie skladniki lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc ekstrahuje eterem. Wyciag suszy sie i odparowuje i otrzymana l-fenylokarboksy-aa-/m- -metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodo- roizochinoline rozpuszcza sie w 250 ml 10% kwasu solnego. Roztwór przemywa sie eterem, odrzuca popluczyny, a wodny roztwór silnie alkalizuje 50% roztworem r wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy suszy sie, odparowuje eter i pozostalosc przedestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,5 g 3a-/m-metoksyfeny- lo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8^dzieisiecioiW|0)doroizochinoliny o temperaturze wrzenia okolo 148°C/0,2 mm Hg. ,2 g swiezo przedestylowanego produktu roz¬ puszcza sie w 40 ml 50% wodnego roztworu kwa¬ su bromowodorowego z dodatkiem 40 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym chlodzi, roz¬ ciencza okolo 250 ml wody, alkalizuje 50% roz¬ tworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH okolo 10,4 i miesza z mieszanina n-butanolu z benzenem /3:1/. Nierozpuszczalna w alkaliach 3a- -/m-hydiroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodorpizochinolina rozpuszcza sie w warstwie or¬ ganicznej. Warstwe te oddziela sie, suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 5 g 3a-/m-nydroksyfenylo/-l,2,3,- 3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny. Produkt przekrystalizowany z dwumetyloformamidu top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 212— —214°C.Analiza produktu Obliczono: 76,6% C, 9,65% H, 6,39% N.Znaleziono: 76,88% C, 9,35% H, 6,24% N.Przyklad II. Mieszanine 2,31 g Sa-/m-hy- droksyfenylo/-(ly2y3,3a,4,5^6,7,7a,8-'dziesieciowodoro- izochinoliny, 1,22 g jodku eftyilu, 1,20 g wodorowegla¬ nu sodowego i 30 ml dwumetyloformamidu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i rozciencza lodowata woda, przy czym wytraca sie l-etylo-3a- -/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizochinolina. Mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem, wyciag suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1-metylo-3a-/m-hydroksy- 12 fenylo/-!l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesie«iowodoroizochino- line. Próba wykonana metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej wykazuje, ze produkt jest jednoli¬ ty. 1 g tego produktu rozpuszcza sie w 15 ml oc- tanu etylu, dodaje 0,5 g kwasu maleinowego, o- grzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, dodaje 2 ml etanolu i chlodzi.Wytracony produkt odsacza sie i przekrystalizo- wuje z octanu etylu, otrzymujac maleinian 1-etylo- -3a-/m-hydroksyfenylQ'/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesie- ciowodoroizochinoliny o temperaturze topnienia 138—140°C.Analiza produktu. Wzór C2iH29N05 Obliczono: 67,18% C, 7,79% H, 3,73% N.Znaleziono: 66,92% C, 7,55% H, 3,57% N.W analogiczny sposób, stosujac jako produkt wyjsciowy 3a-/m-metoksyfenylQ/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8- -dziesieciowodoroizochinoline, otrzymuje sie 1-ety- lo-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,S-dziesie- ciowodoroizochinoline.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze 1 maja dwa osrodki asymetrii w pozycjach 3a, 7a, totez moga wystepowac w postaci 4 diastereoizomerów i jako dwie pary racemiczne, zwykle oznaczone cis-dl i trans-dl. Te racemiczne mieszaniny mozna rozdzielac na optyczne antypody, traktujac race- mat optycznie czynnym kwasem, np. kwasem L/+/ migdalowym lub D/—/ migdalowym. Proces ten prowadzi sie w ten sposób, ze 1/2 mola optycznie czynnego kwasu migdalowego w roztworze dodaje sie do roztiworu 1 mola na przyklad tra lo-3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dzie- sieciowodoroizochinoliny i odsacza wytracona sól kwasu L/+/ migdalowego z izomerem trans-1/—/ /dziesieciowodoroizochinoliny. Z soli tej wolna za¬ sade otrzymuje sie znanymi sposobami.Przyklad III. Sole zasad o wzorze Iz nie¬ toksycznymi kwasami wytwarza sie rozpuszczajac wolna zasade w eterze i dodajac roztwór równo- 40 waznika odpowiedniego kwasu równiez w eterze.Wytwarzane w ten sposób sole, takie jak siarcza¬ ny lub fosforany, sa nierozpuszczalne w eterze i mozna je odsaczac.Mozna tez rozpuszczac zasade w etanolu i do- 45 dawac równowaznik kwasu równiez w etanolu.W takim przypadku, wytworzone sole rozpuszczal¬ ne w mieszaninie reakcyjnej wyosabnia sie przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. W ten sposób mozna wytwarzac sole 50 takie jak chlorowodorki, siarczany, bromowodorki, fosforany, wodorofosforany, dwuwodorofosforany, octany, maleiniany bursztyniany, winiany, cytry¬ niany, benzoesany i p-toluenosulfoniany N-etylo- -3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesie- 55 ciowodoroizochinoliny i ich pochodnych m-alko- ksylowych lub m-acyloksylowych. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe eo 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dziesieciowodoroizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa lub grupe al- kanoiloksylowa, w której rodnik alkilowy zawiera es 1—3 atomów wegla, albe ich fatmakologicznie do-G5 266 13 puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R" oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa, poddaje sie re¬ akcji z halogenkiem etylu, po czym w otrzyma¬ nym zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza grupe hydroksylowa, grupe te ewentual¬ nie przeprowadza ;sie w znany sposób w grupe al¬ koksylowa lub alkanoiloksylowa i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza w farmakologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem. 14 10

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a^8-dziesiecio- wodoroizochinoline tpoddaje sie reakcji z jodkiem etylu, otrzymujac l-etylo-3a-/m-hy&roksyfenylo,/- -l,2,3,3aA5,6,7,7a,8-.dzieisietiowodoroizochiinoline.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3a-/m^metoksyfeny11o/-,l,2,3,i3a,4,5,6,7,7a,8Hdziesiecio- wodoroizochinoline poddaje sie reakcji z jodkiem etylu, otrzymujac l-etylo-3a-/m-metoksyfenylo/- -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoline. CHA/ 3 \^ + CH3o CH30Y/ CH2-CH2 oarzewame CH2-CH2-C-N3 0 0 Schemat i Wzór 295 269 + Wzór 5b CH30-^ alkilowanie CH30^ Wzór 3a CH2N2 ogrzewanie CH^O-f^ ~NaOH =N-CH3 I-CH, Wzór 5q Ua.m4 -CH, WzarS \\ H, na weaiu mór 4 Wzór 6 i Wzór Ga (cis-dl Schemat Z Bltk 2907/77 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL