JPH0819065B2 - ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 - Google Patents

ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体

Info

Publication number
JPH0819065B2
JPH0819065B2 JP62224204A JP22420487A JPH0819065B2 JP H0819065 B2 JPH0819065 B2 JP H0819065B2 JP 62224204 A JP62224204 A JP 62224204A JP 22420487 A JP22420487 A JP 22420487A JP H0819065 B2 JPH0819065 B2 JP H0819065B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
trans
compound according
pyrrolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62224204A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63146852A (ja
Inventor
ペニオ・ペネブ
パルタサラチ・ラージヤゴパラン
リチヤード・メリル・スクリブナー
Original Assignee
ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー filed Critical ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Publication of JPS63146852A publication Critical patent/JPS63146852A/ja
Publication of JPH0819065B2 publication Critical patent/JPH0819065B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾ融合シクロアルカン化合物ならびにそ
れらのオキサ−およびチア−誘導体、それらの製法、そ
れらを含有する鎮痛剤および利尿剤に関する。
脳および他の器官中における特定の部位でのオピオイ
ド薬物およびペプチドの結合性質に関する研究では幾種
類かのオピオイド受容体の存在が示唆されている。中枢
神経系（CNS）においては、少くとも３種のカテゴリー
のオピオイド受容体、すなわちμ（ミユー）、κ（カツ
パ）およびδ（デルタ）、についての良い証拠が示され
ている。ナロルフイン（W.R.Martin,Pharmacol.Rev.,1
9,463〜521（1967））および一連のベンゾモルフアン
（W.R.Martin氏他、J.Pharmacol.Exp.Ther.,197,517〜5
32（1976））はモルヒネと異なるが、選択的オピオイド
拮抗体によりなお遮断される異例の薬理学的性質を示す
ことが報告されている。オピオイド受容体の多数の亜類
型の存在は、そのことがオピオイドの望ましい（鎮痛お
よび精神治療）および望ましからぬ（濫用潜在力）効力
を分離する可能性を示唆しているのでかなり興味があ
る。
事実、κ受容体の作働体である化合物は依存傾向、呼
吸抑制および便秘のようなオピオイド副作用を伴うこと
のない強い鎮痛作用を示した。かかる化合物の基本型
は、米国特許第4,115,435号に記載されそしてP.F.VonVo
igtlander氏他のJ.Pharmacol Exp.Ther.,224,7（1983）
に報告されるＵ−50,488、すなわちトランス−3,4−ジ
クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イ
ル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドである。こ
の化合物はマウスおよびラットに熱、圧力および刺激剤
のような種種の分析における鎮痛活性を示すことが記載
されている。
Ｕ−50,488のスピロ環状類似体はヒトにおいて肉体的依
存傾向の低い鎮痛剤として米国特許第4,359,476号、同
第4,360,531号および同第4,438,130号に開示されてい
る。これら誘導体の例をあげれば、トランス−3,4−ジ
クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（ピロリジン−１−イ
ル）−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デス−６−イル〕ベ
ンゼンアセトアミド、トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−
メチル−Ｎ−〔７−（ピロリジン−１−イル）−1,4−
ジオキサスピロ〔4.5〕デス−８−イル〕ベンゼンアセ
トアミド、および（±）−（５−ａ−７−a,9β）−3,4
−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（ピロリジン−１
−イル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デス−８−イル〕
ベンゼンアセトアミドである。鎮痛剤として活性なω−
（ヒドロキシ−、エーテルおよびエステル）−アルキル
−２−アミノ−シクロアルキルおよびシクロアルケニル
アミドは米国特許第4,632,935号に開示されている。
置換トランス−1,2−ジアミノ−シクロヘキシルアミ
ン化合物例えばトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
−ピロリジニル）−シクロヘキシルベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−４−アセトアミドは米国特許第4,656,182号に開
示されている。鎮痛剤として活性なナフタレニルオキシ
−1,2−ジアミノシクロヘキシルアミド化合物は米国特
許第4,663,343号に開示されている。
本発明によれば、式（Ｉ）または（II） を有する化合物、またはその安定なＮ−オキサイドまた
は製剤上受容されうる塩が提供される。ここで上式の鏡
像異性体およびラセミ混合物について、 ｎは０または１であり、 Ａは または-CH2CH2-、但し式（Ｉ）においてｎ＝１である場
合にＡは−Ｏ−または−Ｓ−をも表わしうるものとし、 Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ独立してＨ、OH、OCOR5、O
CH2CH2OR5、OR6、R6、CH2OR6、CH2COR7、Cl、Ｆ、Br、
Ｉ、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR6、CH2SR6およびOC(S)N
(CH3)2からなる群から選択されるか、または Ｂ、ＣおよびＤのうちの２個が隣接炭素原子上にある
場合に一緒になつて融合ベンゾ環を形成し、 ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、OCH3、Cl、Ｆ、B
r、Ｉ、NO2、CF3、CN、SO2R10およびSO2CF3からなる群
から選択されるか、または ＸとＹとはベンゼン環と一緒になつて を形成し、 ＲおよびR1はそれぞれ独立してＨおよび１〜３個の炭
素原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R2はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、CH2C
F3、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルメチル、２
〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルメチル、
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチルメチルまたは７〜９個の炭
素原子を有するフエニルアルキルであるか、またはR2は
R1およびそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
１−アゼチジニルであるか、場合により３−位がOH、１
〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有す
るアルカノイルオキシによつて置換されていてもよい１
−ピロリジニルであるか、場合により４−位が１〜３個
の炭素原子を有するアルキルによつて置換されていても
よい１−ピペラジニルであるか、１−モルホリノである
か、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イルである
か、３−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−イルで
あるか、または３−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
３−イルを表わし、 R3はＨであるか、またはｎが１でＡがCH2である場合
はR3はまたCH3、CH2OH、CHO、またはCOR11であることも
でき、 R4はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、-CH2
OH、−CHOまたは-COR12であり、 R5は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フエニル
またはモノ置換フエニルであり、 R6、R8、R9、R10およびR13はそれぞれ独立して１〜３
個の炭素原子を有するアルキルであり、そして R7、R11およびR12はそれぞれ独立してＨ、OH、OR13、
NHR13およびNR13 2からなる群から選択されるものとす
る。
また、本質的に製剤上適当な担体および前記式（Ｉ）
または式（II）を有する化合物の少くとも１種類の有効
量からなる医薬組成物も提供される。
さらに、哺乳動物に前記式（１）または式（II）を有
する化合物の少くとも１種類の鎮痛量または利尿量を投
与することからなる、哺乳類の苦痛治療法または哺乳類
の尿排泄増大法が提供される。
さらに、式（VII）または式（XXI） を有する化合物を、 （１）ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に式 を有するカルボン酸、または （２）トリエチルアミンまたは水性重炭酸ナトリウムの
存在下にカルボン酸の酸クロライド、または （３）カルボン酸とカルボニルジイミダゾールとの反応
により調製されるアシルイミダゾール、と反応させるこ
とからなる式（Ｉ）または式（II）を有する化合物の製
法も提供される。
好ましい化合物は式（Ｉ）を有する化合物、特に式
（Ia） （式中、 ｎは１であり、 Ａは-CH2-、−Ｏ−または−Ｓ−であり、 ＢはOH、-OCOR5、-OCH2CH2OR5、OR6、CH2OR6またはCH
2COR7であり、 ＣはＨ、OHまたはOR6でありそして R1およびR2がそれぞれ独立してＨおよび１〜３個の炭
素原子を有するアルキルから選択されるか、またはそれ
らが結合している窒素原子と一緒になつて１−アゼチジ
ニル、１−ピロリジニル、１−（2,5−ジヒドロ−1H−
ピロリル）または１−ピペリジニル基を形成する）を有
する化合物である。
より好ましいのはＡが-CH2-である式（Ia）を有する
化合物である。
特に好ましい化合物には下記のものが包含される。
（１）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセト
アミド塩酸塩またはそのメタンスルホン酸塩、 （２）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 （３）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセト
アミド塩酸塩、 （４）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセ
トアミド塩酸塩、 （５）（＋）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸
塩、 （６）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔2,3−ジヒドロ−２−（ピロリジン−１−イル）−1H
−インデン−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 （７）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔3,4−ジヒドロ−３−（ピロリジン−１−イル）−2H
−ベンゾピラン−４−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸
塩、 （８）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセ
トアミド塩酸塩、 （９）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−プロピオニルオ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベン
ゼンアセトアミド塩酸塩、 （10）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイルオキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩、 （11）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−6,7−ジヒドロキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼン
アセトアミド塩酸塩、 （12）トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔3,4−ジヒドロ−
３−（ピロリジン−１−イル）−2H−ベンゾピラン−４
−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 （13）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−３−（ピロリジン−
１−イル）−2H−ベンゾピラン−４−イル〕ベンゼン−
アセトアミド塩酸塩、 （14）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−（N,N−ジメチ
ルチオカルバモイルオキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、およ
び （15）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イル）−
５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イ
ル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩。
本発明による化合物の合成法をスキーム１および２に
示す。
式IIIおよびIXを有する出発化合物は文献記載の方法
によるか、または有機合成の分野における専門家に明ら
かなその修正により調製されうる。出発オレフインIII
の好都合な調製法は相当するケトン（例えば１−テトラ
ロン）の対応するアルコール（例えば１−テトラロー
ル）への還元、続くアルコールの脱水（例えば1,2−ジ
ヒドロナフタレンへの）である。アルコールの脱水は酸
（例えばKHSO4）の存在下に加熱することによるか、ア
ルコールアセテートの熱分解によるか、またはしばしば
最も好都合にはDMSO中におけるその溶液を100〜200℃に
単に加熱することにより行うことができ、好ましい温度
はR3、(A)n、Ｂ、ＣおよびＤの性質の如何による。オレ
フインIIIあるいはその前駆物質ケトンまたはアルコー
ルの製造について記載している文献のいくつかの例をあ
げれば、J.Chem.Soc.,4425（1961）;J.Chem.Soc.Chem.C
ommun.,453（1984）;Chem.Pharm.Bull.,25（４）,632
（1977）;J.Chem.Soc.,3271（1949）;ibid,1894（195
3）;Chem.Pharm.Bull.,26,394,1511（1978）;J.Med.Che
m,28,1398（1985）；同12,487（1969）；米国特許第4,4
48,990（1984）;Chem.Pharm.Bull.,25（11）2988,3066
（1977）；同25（12）3289（1977）；同31（７）2329
（1983）；同32（１）130（1984）;Bull Chem.Soc.Japa
n,52,251（1979）;J.Chem.Soc.Chem.Comm.,63（1976）;
J.Indian Chem.Soc.,LX,1163（1983）;J.Med.Chem.,15,
1306（1972）；米国特許第3,379,731（1968）およびJ.O
rg.Chem.,37（１）,13（1972）である。
スキーム１によれば、式IIIを有する化合物はメチレ
ンクロライドのようなハロゲン化溶媒中で３−クロロ過
安息香酸のような過酸により０〜25℃で式IVを有するエ
ポキシドに変換されうる。あるいはまた、式IVを有する
エポキシドは、式IIIの化合物を水性ジメチルスルホキ
シドのような水−有機溶媒混合物中室温でＮ−ブロモス
クシンイミドを用いて式Ｖのブロモヒドリンに変換し、
続いて式Ｖの化合物を水性ジオキサンのような溶媒中室
温で水酸化ナトリウムのような強塩基で処理することに
よつても製造されうる。
式IVのエポキシドは、好ましくはエタノールまたは水
のような極性溶媒の存在下に25℃〜80℃の温度でアミン
R1NHR2で処理すると式VIを有するアミノアルコールを生
ずる。あるいはまた、式VIの化合物はまたブロモヒドリ
ンＶからアミンR1NHR2で処理することにより直接得るこ
ともできる。Ｖ→VIなるルートは、Ｂ、ＣおよびＤがOC
H3のような電子供与基である場合には時としてIV→VIな
るルートより好ましい。
式VIを有するアミノアルコールを式VIIを有するジア
ミンに変換するには、はじめにトリエチルアミンのよう
な塩基の存在下にメチレンクロライドのようなクロル化
溶媒中で０℃〜５℃でメタンスルホニルクロライドと反
応させる。生成するスルホネートをメチルアミン、エチ
ルアミンまたはｎ−プロピルアミンのようなアミン、RN
H2のアルコール溶液の過剰を用い70℃〜80℃で処理する
と式VIIの化合物が得られる。あるいはまた、式VIを有
するアミノアルコールをメチレンクロライドのようなク
ロル化溶媒中０℃〜25℃でクロルスルホン酸で処理して
式VIIIを有するスルフエート塩となし、これをアミンRN
H2で処理すると式VIIを有するジアミンが得られる。
式VIIを有するジアミンは慣用の方法、例えば、トリ
エチルアミンまたは水性重炭酸ナトリウムの存在下にそ
の酸クロライドとしてのカルボン酸(ArCH2COOH)で処理
することによるか、またはその酸をカルボニルジイミダ
ゾールと反応させることにより調製されるそのアシルイ
ミダゾールとしてのカルボン酸で処理することによる
か、またはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に
酸それ自体で処理することにより式（Ｉ）の化合物に変
換される。
スキーム２に示されるようにして本発明の化合物を製
造するには、式IXを有するケトンをエタノールのような
極性溶媒中ナトリウムメトキサイドまたは水酸化ナトリ
ウムのような強塩基および亜硝酸ｎ−ブチルを用い０〜
５℃で式Ｘを有するオキシイミノ誘導体に変換する。次
にこの式Ｘを有するオキシイミノ化合物を塩酸のような
無機酸の化学量論的量を含有する極性溶媒例えばエタノ
ール中でPd/cのような触媒の存在下に水素で還元して式
XIを有するアミノケトンとなし、このものをさらに水性
エタノールのような極性溶媒中で水素化硼素ナトリウム
のような硼水素化物還元剤を用い０℃〜25℃で還元して
式XVを有するトランス−アミノアルコールとなすことが
できる。このアミノアルコールは文献、例えばJ.March,
“Advanced Organic Chemistry",Wiley Interscience,N
ew York,N.Y.記載のＮ−アルキル化反応により式XVIを
有する化合物に変換されうる。
式XVIを有する化合物の式VIIのジアミンへの変換はス
キーム１に示される式VIのアミノアルコールの式VIIの
ジアミンへの変換と同じ方法でなされうる。
あるいはまた、式XIを有するアミノケトンは、酸クロ
ライドを使用するような当業者に知られたＮ−アシル化
反応を用いることにより式XIIのアミドに変換されう
る。生成するアミドは不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中25℃〜80℃で水素化アルミニウムリチウム（LA
H）のような還元剤を用いて式XIIIを有するシス−アミ
ノアルコールに還元されうる。式XIIIを有するアミノア
ルコールを式XIVを有する化合物に変換するにはＮ−ア
ルキル化反応が用いられ、次にこの生成物をメチレンク
ロライドのようなクロル化溶媒中０°〜５℃でメタンス
ルホニルクロライドで処理し続いて75℃〜80℃でアミン
RNH2のアルコール溶液で処理すると式VIIを有する化合
物が得られる。
式VIIのジアミンはスキーム１記載の方法により本発
明の式（Ｉ）を有する化合物に変換される。
式（Ｉ）の化合物に到達するスキーム１および２は式
（II）の化合物の製造に等しく適用されうる。この同様
の合成順序をスキーム３にまとめる。スキーム３に示さ
れる中間体のいくつかは部分異性体を伴いうる。望まし
からぬ異性体は慣用の分離法、例えば高圧液体クロマト
グラフイー（HPLC）、薄層クロマトグラフイー（TLC）
等のようなクロマトグラフイー、蒸留、または分別結晶
化により除去されうる。
いくつかの代替ルートがスキーム１、２および３に概
括されているが、関与する個々の化合物の如何に応じ時
としてある合成ルートが他のものより好ましい場合もあ
りうる。有機合成の専門家は最良のルートを選択でき
る。
スキーム１、２および３において、中間体および生成
物は意図される立体化学的関連（例えばシスおよびトラ
ンスの関係）を示すように記載される。しかしながら、
大抵の場合これらの構造はｄ、ｌ（ラセミ）形を表わす
ことが意図されるのであつて、絶対的な立体化学的配置
を表わすことを意図するものではない。しかしながらこ
のことは鏡像異性的に純粋な（分割された）化合物が時
として本発明の好ましい化合物ではないことを意味する
ものではない。
スキーム１、２および３は本発明化合物への最も一般
的ルートを略示するものであるが、これらのスキームは
式（Ｉ）または式（II）の化合物を製造するためのあら
ゆるありうる方法を包含するものではないことは有機合
成の分野における専門家には理解されよう。例えば、基
Ｂ、ＣおよびＤについてのいくつかの定義にとつて、
Ｂ、ＣまたはＤ基が結局は所望の基を生ずる前駆体であ
る出発物質（式III、IXまたはXVII）から反応順序を出
発することも好ましくありうる。すなわち、Ｂがニトロ
またはアセトアミドであることができ、後程NH2またはN
HC2H5に還元されることもできる。Ｂ、ＣまたはＤがメ
トキシでありそして後程例えば反応順序の終りに相当す
るフエノールに脱メチル化されるならば、式III、IX、
またはXVIIを有する化合物から出発することもできる。
R3がカルボン酸エステル例えば第三ブチルカルボン酸エ
ステルから出発し、そして合成の終りにそのエステル基
を加水分解および還元してCH2OHまたは−CHOとなすか、
またはエステルを加水分解しそして適当な有機金属試薬
例えばメチルリチウムと反応させてCOR11となすことが
しばしば好都合である。基本スキームのかかる変法は製
剤上興味のある類似化合物について普通に行われること
である。
アミンＩまたはIIの製剤上受容されうる酸付加塩は遊
離塩基ＩまたはIIを化学量論的量の適当な酸例えば塩化
水素、臭化水素、沃化水素、燐酸、硫酸、酢酸、乳酸、
マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、サリチル酸、パモイン酸（pamoic acid）、メタン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等と反応させることにより製造されうる。この反
応は水または有機溶媒またはその両者の混合物中で実施
されうる。しかし非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エ
チル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニト
リルが一般に好ましい。光学的に分割された鏡像異性体
は通常、光学活性な酸例えば（＋）または（−）酒石酸
またはジベンゾイル酒石酸、あるいはクエン酸等から調
製されるのが好都合である。一方の鏡像異性体がもう一
方のものより活性が高い場合もありうる。
アミンＩまたはIIのアミンオキサイドは、他のアミン
オキサイドと一般的に同じ方法で、例えばアミンを水性
媒体中過酸化水素または過酢酸と反応させることによる
か、または非水性媒体例えばメチレンクロライド中で過
酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸のような過酸と反応さ
せることにより調製されうる。アミンオキサイドは酸性
反応生成物から例えば塩基性アルミナ上でのクロマトグ
ラフイーによるか、または重炭酸ナトリウムのような水
性塩基で処理することにより分離されうる。
本発明を下記実施例により詳しく説明する。部および
％は別に断わりなければ重量によるものとし、そして温
度は摂氏によるものとする。化合物はプロトンnmr、TL
C、マススペクトル分析、および元素分析（C,H,N）によ
り分析した。
実施例１ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−５−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド
およびその塩酸塩 工程1: ５−メトキシ−１−テトラロール 丸底フラスコ（１）中に５−メトキシ−１−テトラ
ロン（100g、0.57モル）を加えた。エタノール（400m
l）を加えそして生成する懸濁液を室温で攪拌した。水
素化硼素ナトリウム（17g、0.45モル）を約20分間かか
つて少しずつ添加した。反応混合物が温かくなつてきた
ら（約40℃）、これを氷／水浴で短時間冷却してほぼ室
温となした。添加完了後得られる透明な溶液を４〜５時
間攪拌し、次に約1/2量のエタノールを回転蒸発器で減
圧下に蒸発させた。残留する混合物を水（約1.5l）と混
合しそして酢酸エチルで抽出（３回）した。酢酸エチル
抽出液を合し、水（２回）および飽和NaCl溶液で洗い、
MgSO4で乾燥しそして蒸発させて５−メトキシ−１−テ
トラロール（約100g）を得た。融点75〜76℃、TLC（EtO
Ac/ヘキサン2:1）：Rf＝0.6、１スポツト、IRではＣ＝
０ピークなし。
工程2: ８−メトキシ−1,2−ジヒドロナフタレン ジメチルスルホキシド（DMSO）（350ml）中の前記生
成物（約100g）を攪拌下に油浴上170℃で12時間加熱し
た。この混合物を室温に冷却しそしてH2O（3l）中に注
入した。水/DMSO混合物をエーテルで抽出（３回）し
た。エーテル層を合し、水（２回）および飽和NaCl溶液
（１回）で洗いそして無水K2CO3で乾燥した。エーテル
を蒸発させ、残留する液体を球管蒸留して８−メトキシ
−1,2−ジヒドロナフタレン（約80g）を得た。沸点約11
7〜123℃/4.5〜5mm、TLC:Rf＝0.8（エーテル／ヘキサン
1:1）。
工程3: 1,2−エポキシ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン CH2Cl2（300ml）中の前記生成物（80g、0.5モル）の
溶液を5lの３頸丸底フラスコ中０〜３℃（氷／塩浴）で
攪拌した。CH2Cl2（2l）中の３−クロロ過安息香酸（97
g、純度85％、0.50モル）の溶液を冷却下に３時間かか
つて滴下（約13ml/分）しそして次に、冷却を継続しな
がら、この混合物をさらに３時間０℃で攪拌した。次に
この冷却された反応混合物に10％Na2CO3水溶液（750m
l）を攪拌下に加えた。この混合物を分液ロートに移
し、そして下側のCH2Cl2層をとり出した。このCH2Cl2層
を10％Na2CO3水溶液（２×75ml）および水（１回）で洗
つた。CH2Cl2溶液は湿つた殿粉／沃素化物試験紙でペル
オキシドがないか試験した。この溶液をMgSO4で乾燥さ
せそして45℃で蒸発させて1,2−エポキシ−５−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（95g）を得た。
工程4: トランス−１−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン 前記エポキサイド（17.6g、0.1モル）を含有するフラ
スコにエタノール（5ml）中のピロリジン（10ml、0.12
モル）を攪拌下に約10分間かかつて滴下した。この混合
物を室温で約18時間攪拌しそして次に50℃に約１時間加
温した。冷却したのち、固形物を過により集めそして
無水エタノールから再結晶した。結晶性生成物であるト
ランス−１−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキ
シ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
（14.5g、収率約59％）を過により集め、冷エタノー
ルで洗いそして風乾した。融点113〜115℃、TLC:Rf＝0.
33（EtOAc/ヘキサン2:1）。
工程5: トランス−１−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−Ｏ−スルホン酸 CH2Cl2（250ml）中の前記ピロリジニルアルコール（4
7g、0.19モル）の溶液を氷／塩浴中で冷却下にN2の下攪
拌しその間にCH2Cl2（250ml）中のクロロスルホン酸（1
2.7ml、22.2g、0.19モル）を滴下した。添加が完了する
と、この混合物を０〜５℃で２時間次に室温で一夜攪拌
した。固形物を過して集め、風乾してトランス−１−
（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−Ｏ−スルホ
ン酸（62g、100％）を得た。融点213〜215℃（分解）。
工程6: トランス−１−メチルアミノ−５−メトキシ−２−（ピ
ロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン パール（Parr）水素添加用ビンに前記乾燥スルホネー
ト塩（62g、0.19モル）および33％CH3NH2/EtOH（120m
l、１モル）を充填した。このビンを締金により所定の
場所におけるゴム栓で密封しそして内容物を油浴上70℃
で20時間攪拌加熱した。この混合物を室温まで冷却しそ
して回転蒸発器で蒸発させて大部分のエタノールを除去
した。残留する物質に酢酸エチルを加え続いて５％NaOH
水溶液（100ml）を加えた。酢酸エチル層をとり出しそ
して水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をK2CO3
で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗製のジアミン遊離塩
基であるトランス−１−メチルアミノ−５−メトキシ−
２−（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン（49g）が得られた。
この遊離塩基をトルエン中に溶解させそしてその溶液
を蒸発させて痕跡量の水またはエタノールを除去してか
ら次工程にかける。このジアミンはまた実施例２、工程
２で用いられると同じ方法で、トランス−１−（ピロリ
ジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレンをトリエチルアミンの
存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させ、続い
てメタンスルホネートをメチルアミンで処理することに
よつても製造されうる。
工程7: トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−５−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド テトラヒドロフラン（THF）（300ml）中の3,4−ジク
ロロフエニル酢酸（51.6g、0.25モル）の溶液中にN2の
下攪拌下に1,1−カルボニルジイミダゾール（40.8g、0.
25モル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌
し、そして次に乾燥THF（110ml）中の工程６で得られる
ジアミン（54.6g、0.21モル）の溶液を滴下した。この
混合物をN2の下室温で一夜攪拌した。次に溶媒を真空下
に蒸発させた。残留物をエーテル（１）中に溶解させ
そしてこの溶液を５％NaOH水溶液（２×250ml）、次に
水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発させてトランス−3,4−
ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−
イル）−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト
−１−イル〕ベンゼンアセトアミド（89g）を得た。
工程8: トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−５−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド
塩酸塩 前記粗製アミンアミド（遊離塩基、89g）をTHF（400m
l）中に溶解させそしてこの溶液を気体状HClを溶解して
含有するエーテル（１）に加えてゴム状HCl塩を沈殿
させた。この混合物にエーテル（500ml）を添加しそし
てゴム状物質を磨砕した。液体をデカンテーシヨンしそ
して新たなエーテル（700ml）を加えて固形物を得た。
エーテルをデカンテーシヨンしそしてアセトン（400m
l）を固形物に加えた。アセトン混合物を10〜15分間沸
騰させ、室温に１〜1.5時間保持し、そして過して固
形HCl塩（32g）を集めた。脱色用木炭を用いてイソプロ
パノール／メタノール（1:1、400ml）から再結晶し室温
で一夜放置すると、トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベン
ゼンアセトアミド塩酸塩が白色結晶（21.6g）として得
られた。融点230〜232℃（分解）。（32gの粗生成物が
単離された）アセトン液を蒸発させて油状物（55g）
を得た。残留する油状物を新たなアセトンと煮沸し次に
回転蒸発器でアセトンを蒸発させる操作を３回反復して
痕跡量の溶媒を除去し、次に生成物をイソプロパノール
およびアセトンから結晶化させてさらに生成物（約9g）
を得た。融点225〜227℃。より少量の番３回目の生成物
も時として単離されうる。
実施例２ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩 工程1: トランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−
１−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン 1,2−エポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
（19.8g）、ピロリジン（15ml）およびエタノール（75m
l）からなる混合物を２時間還流下に攪拌しそして減圧
下に揮発性成分を蒸発させた。残留物をエーテル中に溶
解させそしてその溶液を1N HCl（200ml）で抽出した。
酸抽出液をエーテルで洗いそして冷却下に1N水酸化ナト
リウム水溶液を用いて塩基性となした。この混合物をエ
ーテル（２回）で抽出しそして合一したエーテル抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下に蒸
発させた。残留する粘稠な液体を真空下に蒸留してトラ
ンス−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−
（ピロリジン−１−イル）ナフタレン（16.5g）を得
た。沸点128〜135℃/0.25トル。
工程2: トランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチルアミノ
−２−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン メチレンクロライド（50ml）中のメタンスルホニルク
ロライド（10.3g）の溶液をメチレンクロライド（100m
l）中のトランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロ
キシ−１−（ピロリジン−１−イル）ナフタレン（10.3
g）およびトリエチルアミン（10g）の攪拌および冷却
（0.5℃）された溶液中に速やかに滴下した。添加完了
後、混合物を室温で３時間攪拌し次に減圧下に蒸発させ
た。残留物をエタノール中のメチルアミンの33％溶液
（125ml）で注意深く処理しそしてこの混合物を２時間
還流攪拌し続いて減圧下に溶媒を蒸発除去した。残留物
を水で処理しそして２回エーテルで抽出した。合一した
エーテル抽出液を2N水酸化ナトリウム溶液次に水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下に蒸発させ
た。残留する粘稠な液体を真空下に蒸留してトランス−
1,2,3,4−テトラヒドロ−１−メチルアミノ−２−（ピ
ロリジン−１−イル）−ナフタレン（6.2g）を得た。沸
点126〜134℃/0.25トル。
工程3: トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩 メチレンクロライド（25ml）中のジクロロフエニルア
セチルクロライド（1.1g）の溶液をメチレンクロライド
（50ml）中の前記ジアミン（1.1g）の溶液中に加えそし
てこの溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（75ml）と室温で
２時間攪拌した。有機層を分離しそして炭酸ナトリウム
水溶液次に水で洗い、乾燥(MgSO4)しそして蒸発させて
粗製標記化合物の油状物（1.5g）を得た。この油状物を
THFに溶解させそしてエーテル中のHClの溶液に加えた。
沈殿した塩酸塩をエーテルで洗いそして風乾した。粗製
塩をアセトンから結晶化させた。イソプロパノールから
再結晶して標記化合物の純粋な塩酸塩を得た。融点232
〜234℃（分解）。
この操作は本発明化合物への代替合成ルートを例示す
るものである（スキームＩ、IV→VI→VIII→VII→
Ｉ）。
実施例３ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−６−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド
およびその塩酸塩 工程1: トランス−２−ブロモ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン DMSO（450ml）中に溶解した６−メトキシ−1,2−ジヒ
ドロナフタレン（44.8g、0.28モル）の溶液に攪拌下にH
2O（16ml）を加えた。この攪拌混合物に発熱反応を氷浴
で調節しながらＮ−ブロモスクシンイミド（99.7g、0.5
6モル）を５回に分けて加えた。この混合物を室温で３
時間攪拌した。水（約１）を加えそして混合物をエー
テル（３回）で抽出した。合一した抽出液を２回水洗
し、次に５％NaHCO3で洗い、K2CO3で乾燥し、過しそ
して蒸発させると油状物が得られた。すべての溶媒が除
去されたのち、こすると油状物が結晶化した。このもの
をヘキサン／酢酸エチルから再結晶してトランス−２−
ブロモ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレンを得た。融点80〜82℃、Rf＝0.85
（シリカゲル、EtOAc）、液から第２の収量13g、融点
80〜81℃。
工程2: トランス−２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イ
ル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン 水浴中に冷却された前記ブロモヒドリン（30.8g、0.1
2モル）にピロリジン（240ml）および水（47ml）を一度
に加えた。この混合物を10分間冷却し次に室温で22時間
放置した。過剰のピロリジンを回転蒸発器で蒸発させ
た。10％Na2CO3水溶液を加えそしてこの混合物を酢酸エ
チルで抽出した（３回）。この抽出液をMgSO4で乾燥し
そして蒸発させてトランス−２−ヒドロキシ−１−（ピ
ロリジン−１−イル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ナフタレンを得、これをイソプロパノールか
ら結晶化させた。第１回の収量17g（融点79〜80℃）、
第２回目の収量7g（融点78〜79℃）。
工程3: トランス−２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イ
ル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−Ｏ−スルホン酸 メチレンクロライド（30ml）中の前記アミノアルコー
ル（7.4g、30ミリモル）の溶液を氷冷し、これにメチレ
ンクロライド（60ml）中のクロロスルホン酸（2ml）の
溶液を滴下した。この混合物を窒素の下冷却下に２時
間、次に室温で一夜攪拌した。白色沈殿を過により集
め、新たなメチレンクロライドで２回洗い、乾燥してト
ランス−２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イ
ル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ンＯ−スルホン酸（8.7g）を得た。融点210〜212℃（分
解）。
工程4: トランス−１−メチルアミノ−２−（ピロリジン−１−
イル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン 前記Ｏ−スルホン酸塩（8.6g）およびエタノール中の
30％メチルアミン（20ml）を密封パールビン中50℃で３
〜４時間次に70℃で一夜加熱した。この混合物を真空下
に蒸発させそして残留物に酢酸エチルを加えた。５％水
酸化ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物を酢酸
エチルで迅速に抽出した（３回）。酢酸エチル抽出液を
無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させてトランス−１−
メチルアミノ−２−（ピロリジン−１−イル）−６−メ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（3.5g）を
油状物として得た。水層をさらにメチレンクロライドで
抽出するとさらに生成物が得られた（0.5g）。
工程5: トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−６−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド
塩酸塩 前記ジアミンを実施例１、工程７で用いられたと同じ
方法により、THF中のN,N′−カルボニルジイミダゾール
（2.6g）で処理された3,4−ジクロロフエニル酢酸（3.3
7g）の作用により相当する3,4−ジクロロベンゼンアセ
トアミドに変換した。
これによりアミノアミドが得られ、このものを（実施
例１、工程８記載の操作により）その塩酸塩に変換し、
次にこの塩をイソプロパノール／メタノールから再結晶
した。この塩をアセトンで洗いそして再びイソプロパノ
ール／メタノールから再結晶してトランス−3,4−ジク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イ
ル）−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イ
ル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩の分析用試料を得た。
融点245〜247℃（分解）。
実施例４ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミ
ド塩酸塩 トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（ピロリジン−１−イル）−６−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド
を−78℃でCH2Cl2の６モル当量の三臭化硼素で処理し
た。この反応混合物を放置して徐々に室温まで達せし
め、その温度で２時間攪拌した。反応混合物をメタノー
ルおよび次に５％NaHCO3水溶液で処理した。CH2Cl2で抽
出すると所望の生成物の遊離塩基形が得られた。この遊
離塩基をテトラヒドロフラン中に溶解させてHCl/エーテ
ルで処理すると標記化合物が得られた。融点238〜240
℃。
実施例５ A.（＋）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミドおよびその
塩酸塩 実施例２で製造された化合物（d,l）−3,4−ジクロロ
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル〕−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンア
セトアミド塩酸塩を水性炭酸カリウムを用いてその遊離
塩基に変換した。
熱アセトニトリル（5ml）中のこの遊離塩基（1.10g、
2.64ミリモル）の溶液を熱アセトニトリル（5ml）中の
（−）ベンゾイル酒石酸・H2O（0.90g、2.4ミリモル、
天然酒石酸から調製）の溶液に添加した。生成する溶液
を加温して形成された油状物を溶解させ、次に同様の実
験で先に得られた物質を種として用いて徐々に冷却させ
た。翌日、結晶性固形物を集め、新たなアセトニトリル
（5ml）で洗いそして真空下に55℃で乾燥させると分割
された塩（0.92g）が得られた。融点157〜158℃。
（−）ジベンゾイル酒石酸から調製された分割された塩
を遊離塩基に戻して次に標記化合物のHCl塩に変換し
た。融点222〜223℃、▲〔α〕25 D▼＋63.0°±0.8°
（ｃ＝1.0、EtOH）。
B.（−）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミドおよびそ
の塩酸塩 Ａで記載された結晶化からの母液を過剰の水性K2CO3
で処理し、かくして得られた遊離塩基を（＋）ジベンゾ
イル酒石酸・H2O（非天然の酒石酸から調製）で処理す
ると鏡像異性体塩（0.616g）が得られた。融点157〜158
℃。この塩を遊離塩基に変換しそして次に標記化合物の
HCl塩に変換した。融点221〜222℃、▲〔α〕25 D▼−6
3.6°（ｃ＝1.0、EtOH）。
実施例６ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔2,3−ジ
ヒドロ−２−（ピロリジン−１−イル）−1H−インデン
−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩 工程1: トランス−2,3−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（ピ
ロリジン−１−イル）−1H−インデン M.Imuta氏他のJ.Org.Chem.,44,1351（1979）記載の方
法に従いインデン（34.2g）から調製された1,2−エポキ
シ−2,3−ジヒドロ−1H−インデンを直ちにピロリジン
（50ml）で処理した。発熱反応性混合物を15分間放置し
次に減圧下に蒸発させて過剰のピロリジンを除去した。
残留物を真空下に蒸留してトランス−2,3−ジヒドロ−
２−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−1H−
インデン（10.2g）を得た。沸点148〜150℃/0.25トル。
工程2: トランス−2,3−ジヒドロ−１−メチルアミノ−２−
（ピロリジン−１−イル）−1H−インデン メチレンクロライド（200ml）中のトランス−2,3−ジ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−（ピロリジン−１−イル）−
1H−インデン（5.5g）およびトリエチルアミン（6ml）
の攪拌および冷却（０〜５℃）された溶液中に、メチレ
ンクロライド（50ml）中のメタンスルホニルクロライド
（6g）の溶液を速やかに滴下した。添加完了後、混合物
を室温で３時間攪拌し次に減圧下に蒸発させた。残留物
をエタノール中のメチルアミンの33％溶液（100ml）で
処理し、そしてこの混合物を３時間還流攪拌し減圧下に
蒸発させた。残留物を水で処理し、そしてエーテルで２
回抽出した。合一したエーテル抽出液を2N水酸化ナトリ
ウム溶液および水で遂次的に洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥しそして減圧下に蒸発させて液体を得、これを真空
下に蒸留するとトランス−2,3−ジヒドロ−１−メチル
アミノ−２−（ピロリジン−１−イル）−1H−インデン
（6.3g）が得られた。沸点118〜120℃/0.25トル。
工程3: トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔2,3−ジ
ヒドロ−２−（ピロリジン−１−イル）−1H−インデン
−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩 無水テトラヒドロフラン（25ml）中の前記生成物（5.
4g）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（50ml）中の3,
4−ジクロロフエニル酢酸（5.2g）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（5.2g）および数mgの４−ジメチルアミ
ノピリジンの攪拌混合物中に一度で加えた。この混合物
を室温で一夜攪拌しそして過した。固形物を少量の無
水テトラヒドロフランで洗いそして合一した液を減圧
下に蒸発させた。残留物を無水エーテル（50ml）中に溶
解させそしてこの溶液を過して少量の不溶性物質を除
去した。透明な液を気体状塩化水素のエーテル溶液の
過剰に添加した。分離した粘着性の塩酸塩をデカンテー
シヨンによりとり出しそして無水エーテルの下に砕いて
微細な粉末となし、これをアセトニトリル（50ml）と短
時間煮沸し、冷却して無色結晶性物質を得、これを過
し、エーテルで洗い、風乾して標記化合物（6.1g）を得
た。融点233〜235℃。
実施例７ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔3,4−ジ
ヒドロ−３−（ピロリジン−１−イル）−2H−ベンゾピ
ラン−４−イル〕ベンゼンアセトアミドおよびその塩酸
塩 工程1: ベンゾピラン ４−クロマノール（30g、0.02モル）、ベンゼン（200
ml）および４−トルエンスルホン酸（200mg）の混合物
をデイーン（Dean）−スターク（Stark）トラツプをつ
けて水の分離が止むまで（約３時間）還流させた。次に
飽和NaHCO3水溶液および水で遂次洗い、無水MgSO4で乾
燥し、減圧下に蒸発させてほとんど無色の液体を得、こ
れを真空下に蒸留してベンゾピラン（20.2g、76.4％）
を得た。沸点73〜78℃/3トル。
工程2: 3,4−ジヒドロ−４−メチルアミノ−３−（１−ピロリ
ジノ）−2H−１−ベンゾピラン CH2Cl2（300ml）中の前記生成物11.4g（0.087モル）
の溶液および飽和NaHCO3水溶液（300ml）のはげしく攪
拌している混合物中に０〜５℃で３−クロロ過安息香酸
（MCPBA、80〜85％のもの19.0g、約0.09モル）を少しず
つ加えた。添加完了後、混合物を０〜５℃で３時間攪拌
しそしてさらにMCPBA（5g）を少しずつ加えた。次にこ
の混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、メチレンクロライ
ド層を分離し、冷飽和NaHCO3水溶液、冷10％亜硫酸ナト
リウム水溶液および水で遂次的に洗い、無水MgSO4で乾
燥しそして過した。液をピロリジン（25ml）で処理
しそしてこの混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をさ
らにピロリジン（10ml）で処理し、約80℃に短時間加温
しそして減圧下に蒸発させた。残留物をエーテル中に溶
解させ、そして1N HCl（200ml）で抽出した。酸フラク
シヨンをエーテルで１回抽出し、エーテル抽出液を捨て
た。水層を冷却し、そして20％NaOH水溶液を用いて注意
深く塩基性となした。次にこの混合物をエーテルで抽出
（２回）し、合一したエーテル抽出液を水洗し、MgSO4
で乾燥し、減圧下に蒸発させて帯赤褐色液体（9.3g、4
8.9％）を得、このものをそのまま次の反応に用いた。
メチレンクロライド（25ml）中のメタンスルホニルク
ロライド（5.2g、0.045モル）の溶液を、メチレンクロ
ライド（200ml）中の前記生成物（9.3g、0.042モル）お
よびトリエチルアミン（9g、0.09モル）の攪拌および冷
却された溶液に滴下した。添加完了後、この混合物を室
温で３時間攪拌しそして次に減圧下に蒸発させた。残留
物をエタノール中の33％メチルアミン溶液（100ml）で
処理しそしてこの混合物を３時間還流攪拌し、そして減
圧下に蒸発させた。残留物を水で処理しそしてエーテル
で抽出した（２回）。エーテル抽出液を2N NaOHおよび
水で遂次的に洗い、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下に蒸
発させて粘稠な、帯赤褐色液体である3,4−ジヒドロ−
４−メチルアミノ−３−（１−ピロリジノ）−2H−１−
ベンゾピラン（8.2g、84％）を得、これをそのまま次の
工程に使用した。
工程3: トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔3,4−ジ
ヒドロ−３−（ピロリジン−１−イル）−2H−ベンゾピ
ラン−４−イル〕ベンゼンアセトアミドおよびその塩酸
塩 メチレンクロライド（200ml）中の前記ベンゾピラン
（8.1g）およびトリエチルアミン（6g）の溶液を攪拌し
そしてメチレンクロライド（10ml）中の3,4−ジクロロ
フエニルアセチルクロライド（8.5g）の溶液で処理し
た。添加完了後、混合物を室温で２時間攪拌し、次に２
％水酸化ナトリウム水溶液（150ml）で処理した。この
混合物を分液ロートに移し、はげしく振盪しそしてメチ
レンクロライド層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液および水で遂次的に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
そして減圧下に蒸発させた。残留する粘稠な液体を無水
エーテル中に溶解しそしてこの溶液をガス状塩化水素の
エーテル溶液の過剰に加えた。分離した塊状塩酸塩をデ
カンテーシヨンによりとり出し、無水エーテルの下に砕
いて微細な粉末となしそして過した。生成物をアセト
ニトリル（100ml）と煮沸して過し、わずかな着色を
除去した。かくして得られた無色固形物をメタノールと
エーテルの混合物から再結晶して標記化合物を得た。融
点260〜261℃（分解）。
実施例８ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（３−
（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イル）〕ベンズアミド 実施例２、工程２で製造された出発ジアミン（1.0g）
を乾燥メチレンクロライド（20ml）中に懸濁させそして
氷水浴中で冷却した。攪拌しながら、メチレンクロライ
ド（10ml）中の3,4−ジクロロベンゾイルクロライド
（1.35g）の溶液を滴下した。生成する混合物を放置し
て室温となし、一度攪拌し、半飽和Na2CO3水溶液で急冷
し、そしてメチレンクロライドで抽出した。合一した抽
出液を食塩水で洗い、乾燥し、蒸発させて帯褐色油状物
を得た。粗製油状物をフラツシユカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル、メチレンクロライド／メタノール3
0:1）によりクロマトグラフイーして所望のアミド（1.1
g）を得た。融点126〜129℃（アセトン−ヘキサン）。
実施例９ トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−
（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イル）ベンゼンアセトアミド２−ナフタ
レンスルホン酸塩 工程1:2,3−エポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン 1,4−ジヒドロナフタレン（5g）をメチレンクロライ
ド（250ml）および飽和NaHCO3水溶液（280ml）中に溶解
させた。この混合物を室温ではげしく攪拌しその間にｍ
−クロロ過安息香酸（70％、10.0g）を少しずつ加え
た。１時間後、Na2S2O3水溶液（1M、100ml）およびメチ
レンクロライドを加えた。メチレンクロライド層を分離
し、水および食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ
て帯褐色粗製混合物を得、これをフラツシユカラム（シ
リカゲル、エーテル／ヘキサン1:6）でクロマトグラフ
イーして2,3−エポキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン（3.45g）を得た。
工程2:トランス−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−
１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 前記生成物（3.45g）、ピロリジン（2.8g）およびジ
オキサン（15ml）を真空下にガラス管中に密封した。こ
の封管を100℃に15時間加熱した。内容物を減圧下に蒸
発させそして残留物をエーテル（50ml）および1N HCl
（50ml）の間に分配した。水層を分離し、pH9に塩基性
化し、そしてメチレンクロライドで抽出した。合一した
抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、蒸発させてトランス−
２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ナフタレン（4.5g）を得た。
工程3:トランス−２−メチルアミノ−３−（ピロリジン
−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 前記生成物（4.5g）およびトリエチルアミン（3.5m
l）をメチレンクロライド（80ml）中に溶解させて０℃
で攪拌し、その間にCH2Cl2（40ml）中のメタンスルホニ
ルクロライド（1.83ml）の溶液を滴下した。添加後、混
合物を冷蔵庫内に一夜置いた。水（50ml）を加え、有機
層を分離し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ
て帯褐色残留物を得た。この残留物を33％CH3NH2／エタ
ノール（20ml）中に溶解させそしてN2の下２時間還流攪
拌した。過剰のCH3NH2およびエタノールを蒸発させた。
残留物をメチレンクロライド（100ml）中に溶解させそ
して水および食塩水で洗つた。蒸発させるとトランス−
２−メチルアミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン（4.2g）が得られた。
工程4:トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔３−（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル〕ベンゼンアセトアミド 3,4−ジクロロフエニル酢酸（1.05g）およびカルボニ
ルジイミダゾール（856mg）を乾燥THF（20ml）中に溶解
させた。この溶液をメチレンクロライド（20ml）中の前
記生成物（1.0g）の攪拌懸濁液中に０℃でカニユーレか
ら導入した。この混合物を室温となるまで放置しそして
一夜攪拌した。水（50ml）およびメチレンクロライド
（100ml）を加え、有機層を分離し、食塩水で洗い、乾
燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフ
イー（シリカゲル、CH2Cl2/CH3OH4:1）して標記化合物
の純粋な遊離塩基（1.2g）を得た。そのナフタレンスル
ホン酸塩を酢酸エチル/2−プロパノールから再結晶し
た。融点161〜164℃。
実施例１〜９で製造された生成物および他の製造され
た化合物または本明細書記載の方法により製造されうる
化合物を第Ｉ表および第II表に列挙する。
無痛覚試験操作 化合物の鎮痛活性を検出および比較するための標準操
作はE.Seigmund氏他のProc.Soc.Exp・Biol.Med.、95、72
9（1957）記載の方法から改良されたフエニルキノン苦
悶試験（PQW）である。
試験化合物は必要に応じ希乳酸を用いて食塩水または
蒸留水中に溶解させるか、または２容量％のトウイーン
（Tween ）80〔Fisher−Scietific Company社製の薬理
学的分散剤であり、ポリソルベート80を100％含有〕お
よび0.25重量％のメトセル（Methocel ）A15C粉末〔Do
w Chemical Company社製の懸濁剤であつて、メチルセル
ロース100％含有〕を含有する水性担体中に懸濁した。
試験化合物は１薬用量当り５〜15匹を用い、絶食（17〜
21時間）された雄の白色マウス（CF1系）に体重1kg当り
10mlの量で経口または皮下投与した。５〜25分後、0.01
％フエニル−ｐ−ベンゾキノン水溶液を腹腔内注射した
（0.125mg/kg）。さらに５分後に、フエニルキノンによ
り生ずる苦痛の指標である特徴的な伸縮または苦悶症候
について10分間マウスを観察した。マウスの50％におい
て有効な鎮痛量(ED50)をW.R.Thompson氏のBac.Rev.，1
1,115−145（1947）記載の運動平均法により計算した。
マウス鎮痛データを第III表にまとめる。
第III表に示されるように、本発明化合物は温血動物
に強力な鎮痛効果を生ずる。この無痛覚はモルヒネおよ
び標準的なカツパ作働性鎮痛剤Ｕ−50,488H〔P.F.VonVo
igtlander氏他；J.Pharmacol.Exp.Ther.，224,7（198
3）〕の効力と同じ範囲にある。
ED50鎮痛量の３×で生ずる強力な鎮静はマウスで試
験した場合に本発明化合物のすべてで観察される付加的
な性質であつた。この鎮静はＵ−50,488H〔P.F.VonVoig
tlander氏他；J.Pharmacol.Exp.Ther.，224,7（198
3）〕のようなカツパ作働剤化合物の特徴である。モル
ヒネおよび他のミユー作働剤化合物はマウスに鎮静を生
じない。マウスに無痛覚を生じた本発明のすべての化合
物（第III表参照）はそれらの鎮痛的に有効な薬用量範
囲内で強力な鎮静をも生じており、このことはそれらが
選択的なカツパ作働活性を有することを示唆している。
カツパ受容体オピオイド活性を確認するのに有用な標
準操作はラツトにおける利尿の惹起である。Ｕ−50,488
Hのような知られたカツパ作働剤は尿量の有意な増大を
生ずる〔P.F.VonVoigtlander氏他、J.Pharmacol.Exp.Th
er.，224,7（1983）〕。モルヒネのようなミユー作働性
鎮痛剤は大きくこの性質に欠ける。すなわち、カツパ作
働剤により誘起された尿生成がカツパおよびミユー作働
剤活性の区別をするためのラツトでの試験の基本であ
る。
利尿活性についての試験は雄のスプレーグドーリー系
ラツト（体重約200〜300g）で行われた。ラツトは使用
に先だち絶食されないがしかし調査期間中は何ら食料も
水も得られない。動物をそれぞれの代謝カゴの中で約30
分間環境に順応させ、次に試験化合物を体重1kg当り1ml
の量で皮下投与した。自然的に排出された尿を続く５時
間収集した。試験化合物は前記した方法に従い蒸留水
（溶液）またはメトセル／トウイーン80懸濁液中に調製
した。
ラツトの利尿データを第IV表にまとめる。
第IV表に示されるように、本発明化合物は標準カツパ
作働性鎮痛剤Ｕ−50,488Hで観察されると同様の大いな
る尿量増大をひき起した。ミユー作働性鎮痛剤（モルヒ
ネ）はラツトに何ら、または最小限の利尿しか生じな
い。これらのデータにより本発明による化合物がカツパ
作働性鎮痛剤であることが確認される。
投薬形態 投与に適する剤形（組成物）は１単位当り約0.1mg〜
約500mgの活性成分を含有する。これら医薬組成物中に
おいて活性成分は通常その組成物の総重量に基づき約0.
5〜95重量％なる量で存在しよう。
活性成分は固形投薬形、例えばカプセル、錠剤および
粉剤、または液体投薬形、例えばエリキシル、シロツプ
および懸濁液の形態で経口投与されうる。滅菌液体投薬
形で非経口投与することもできる。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担体、例え
ばラクトース、スクロース、マンニトール、澱粉、セル
ロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸等を含有する。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に使用
されうる。錠剤およびカプセルいずれも数時間にわたり
連続して薬剤を放出させるために特効性製品として製造
することができる。圧縮錠剤は何らかの不快な味を遮蔽
しかつ錠剤を空気から保護するために糖衣被覆またはフ
イルムコーテイングされうるし、または胃腸管において
選択的に崩壊させるために腸溶化されることもできる。
経口投与のための液体剤形物は患者の受容を高めるた
めに着色剤および香味剤を含有しうる。
一般に、水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロ
ース（グルコース）、および関連する糖溶液およびグリ
コール類例えばプロピレングリコールまたはポリエチレ
ングリコールが非経口用溶液にとつて適当な担体であ
る。非経口投与用溶液は好ましくは活性成分の水溶性
塩、適当な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有
する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはア
スコルビン酸のような酸化防止剤の単独または組み合せ
も適当な安定剤である。クエン酸およびその塩およびED
TAナトリウムも使用されうる。さらに、非経口溶液は防
腐剤、例えばベンザルコニウムクロライド、メチル−ま
たはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールを含
有しうる。
適当な製剤上の担体はこの分野における標準的な参考
テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences,
A.Osolに記載されている。
本発明化合物を投与するための有用な製剤の例を以下
に示す。
カプセル 標準的なツーピース硬カプセル中にそれぞれ粉末状活
性成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、およ
びステアリン酸マグネシウム6mgを充填することにより
多数のユニツトカプセルを調製する。
軟カプセル 消化しうる油状物例えば大豆油、綿実油またはオリー
ブ油中の活性成分の混合物を調製し、そして正置換ポン
プによりゼラチン中に注入して活性成分100mgを含有す
る軟カプセルを形成させる。このカプセルを洗浄および
乾燥する。
錠剤 投薬単位が活性成分100mg、ステアリン酸マグネシウ
ム3mg、微晶状セルロース75mg、澱粉10mgおよびラクト
ース112mgを含有するようにして常法により多数の錠剤
を調製した。嗜好性を増強させるかまたは吸収を遅延さ
せるために適当なコーテイングを施すこともできる。
注射用組成物 注射による投与に適する非経口組成物は1.5重量％の
活性成分を10容量％のプロピレングリコール中に攪拌す
ることにより調製される。この溶液を注射用水を用いて
規定の量となしそして滅菌する。
懸濁液 各5mlずつが微細な活性成分100mg、カルボキシメチル
セルロースナトリウム100mg、安息香酸ナトリウム5mg、
米国薬局方ソルビトール溶液1.0gおよびバニリン0.025m
lを含有するように経口投与用の水性懸濁液を調製す
る。
本明細書で用いられる「本質的になる」なる用語は、
その慣用の意味、すなわちすべての特定された物質およ
び条件は発明の実施にとつて非常に重要であるが、しか
し特定されてない物質および条件もそれらが本発明の長
所が実施されるのを妨げない限り排除されるものではな
いことを意味するものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｃ 231/02 231/10 233/75 235/36 255/60 317/46 323/38 323/41 333/04 Ｃ０７Ｄ 295/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 リチヤード・メリル・スクリブナー アメリカ合衆国デラウエア州（19810）ウ イルミントン．クレストフイールドロード ８

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式ＩまたはII を有する化合物、またはその安定なＮ−オキサイドまた
    は製剤上受容されうる塩。 ここで上式の鏡像異性体およびラセミ混合物について、 ｎは０または１であり、 Ａは または-CH2CH2-、但し式（Ｉ）においてｎ＝１である場
    合にＡは−Ｏ−または−Ｓ−をも表わしうるものとし、 Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ独立してＨ、OH、OCOR5、OCH
    2CH2OR5、OR6、R6、CH2OR6、CH2COR7、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR6、CH2SR6およびOC(S)N
    (CH3)2からなる群から選択されるか、または Ｂ、ＣおよびＤのうちの２個が隣接炭素原子上にある場
    合に一緒になって融合ベンゾ環を形成し、 ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、OCH3、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NO2、CF3、CN、SO2R10およびSO2CF3からなる群から
    選択されるか、または ＸとＹとはベンゼン環と一緒になって を形成し、 ＲおよびR1はそれぞれ独立してＨおよび１〜３個の炭素
    原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R2はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、CH2C
    F3、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルメチル、２
    〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルメチル、
    ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクプロ
    ピルメチル、シクロブチルメチルまたは７〜９個の炭素
    原子を有するフェニルアルキルであるか、またはR2はR1
    およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって１
    −アゼチジニルであるか、場合により３−位がOH、１〜
    ３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子
    を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有する
    アルカノイルオキシによって置換されていてもよい１−
    ピロリジニルであるか、場合により４−位が１〜３個の
    炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよ
    い１−ピペラジニルであるか、１−モルホリノである
    か、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イルである
    か、３−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−イルで
    あるか、または３−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
    ３−イルを表わし、 R3はＨであるか、またはｎが１でＡがCH2である場合はR
    3はまたCH3、CH2OH、CHO、またはCOR11であることもで
    き、 R4はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、-CH2O
    H、−CHOまたは-COR12であり、 R5は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルま
    たはモノ置換フェニルであり、 R6、R8、R9、R10およびR13はそれぞれ独立して１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルであり、そして R7、R11およびR12はそれぞれ独立してＨ、OH、OR13、NH
    R13およびNR13 2からなる群から選択されるものとする。
  2. 【請求項２】化合物が式（Ｉ）を有するものである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】化合物が式Ia を有しそしてＡ、Ｂ、Ｃ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2およ
    びR3が特許請求の範囲第１項記載のとおりである特許請
    求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｎが１である特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ａが-CH2-、−Ｏ−または−Ｓ−である特
    許請求の範囲第３項記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＢがOH、OCOR5、OCH2CH2OR5、OR6、CH2OR6
    またはCH2COR7である特許請求の範囲第３項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】ＣがＨ、OHまたはOR6である特許請求の範
    囲第３項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1およびR2がそれぞれ独立してＨおよび１
    〜３個の炭素原子を有するアルキルから選択されるか、
    またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって１
    −アゼチジニル、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジ
    ニル基を形成する特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  9. 【請求項９】ｎが１であり、 Ａが-CH2-、−Ｏ−または−Ｓ−であり、 ＢがOH、-OCOR5、OR6、CH2OR6またはCH2COR7であり、 ＣがＨ、OHまたはOR6でありそして R1およびR2がそれぞれ独立してＨおよび１〜３個の炭素
    原子を有するアルキルから選択されるか、またはそれら
    が結合している窒素原子と一緒になって１−アゼチジニ
    ル、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニル基を形成
    する特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａが-CH2-である特許請求の範囲第９項
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−メトキシ
    −1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼン
    アセトアミド塩酸塩またはそのメタンスルホン酸塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,4−テ
    トラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩
    酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−６−メトキシ
    −1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼン
    アセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−６−ヒドロキ
    シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼ
    ンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  15. 【請求項１５】（＋）トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−
    メチル−Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトア
    ミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔2,3−ジヒドロ−２−（ピロリジン−１−イ
    ル）−1H−インデン−１−イル〕ベンゼンアセトアミド
    塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔3,4−ジヒドロ−３−（ピロリジン−１−イ
    ル）−2H−ベンゾピラン−４−イル〕ベンゼンアセトア
    ミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−ヒドロキ
    シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベンゼ
    ンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−プロピオ
    ニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イ
    ル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイ
    ルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕
    ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−6,7−ジヒド
    ロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ベ
    ンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔3,4−ジ
    ヒドロ−３−（ピロリジン−１−イル）−2H−ベンゾピ
    ラン−４−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−３−（ピロリ
    ジン−１−イル）−2H−ベンゾピラン−４−イル〕ベン
    ゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  24. 【請求項２４】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）−５−（N,N−
    ジメチルチオカルバモイルオキシ）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロナフト−１−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔２−（2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イ
    ル）−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
    １−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】製剤上受容されうる担体および下記式Ｉ
    またはIIを有する化合物またはその安定なＮ−オキサイ
    ドまたはその製剤上受容されうる塩の有効量からなる鎮
    痛剤。 ここで上式の鏡像異性体およびラセミ混合物について、 ｎは０または１であり、 Ａは または-CH2CH2-、但し式（Ｉ）においてｎ＝１である場
    合にＡは−Ｏ−または−Ｓ−をも表わしうるものとし、 Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ独立してＨ、OH、OCOR5、OCH
    2CH2OR5、OR6、R6、CH2OR6、CH2COR7、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR6、CH2SR6およびOC(S)N
    (CH3)2からなる群から選択されるか、または Ｂ、ＣおよびＤのうちの２個が隣接炭素原子上にある場
    合に一緒になって融合ベンゾ環を形成し、 ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、OCH3、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NO2、CF3、CN、SO2R10およびSO2CF3からなる群から
    選択されるか、または ＸとＹとはベンゼン環と一緒になって を形成し、 ＲおよびR1はそれぞれ独立してＨおよび１〜３個の炭素
    原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R2はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、CH2C
    F3、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルメチル、２
    〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルメチル、
    ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロプ
    ロピルメチル、シクロブチルメチルまたは７〜９個の炭
    素原子を有するフェニルアルキルであるか、またはR2は
    R1およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって
    １−アゼチジニルであるか、場合により３−位がOH、１
    〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原
    子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有す
    るアルカノイルオキシによって置換されていてもよい１
    −ピロリジニルであるか、場合により４−位が１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルによって置換されていても
    よい１−ピペラジニルであるか、１−モルホリノである
    か、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イルである
    か、３−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−イルで
    あるか、または３−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
    ３−イルを表わし、 R3はＨであるか、またはｎが１でＡがCH2である場合はR
    3はまたCH3、CH2OH、CHO、またはCOR11であることもで
    き、 R4はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、-CH2O
    H、−CHOまたは-COR12であり、 R5は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルま
    たはモノ置換フェニルであり、 R6、R8、R9、R10およびR13はそれぞれ独立して１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルであり、そして R7、R11およびR12はそれぞれ独立してＨ、OH、OR13、NH
    R13およびNR13 2からなる群から選択されるものとする。
  27. 【請求項２７】製剤上受容されうる担体および下記式Ｉ
    またはIIを有する化合物またはその安定なＮ−オキサイ
    ドまたはその製剤上受容されうる塩の有効量からなる利
    尿剤。 ここで上式の鏡像異性体およびラセミ混合物について、 ｎは０または１であり、 Ａは または-CH2CH2-、但し式（Ｉ）においてｎ＝１である場
    合にＡは−Ｏ−または−Ｓ−をも表わしうるものとし、 Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ独立してＨ、OH、OCOR5、OCH
    2CH2OR5、OR6、R6、CH2OR6、CH2COR7、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR6、CH2SR6およびOC(S)N
    (CH3)2からなる群から選択されるか、または Ｂ、ＣおよびＤのうちの２個が隣接炭素原子上にある場
    合に一緒になって融合ベンゾ環を形成し、 ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、OCH3、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NO2、CF3、CN、SO2R10およびSO2CF3からなる群から
    選択されるか、または ＸとＹとはベンゼン環と一緒になって を形成し、 ＲおよびR1はそれぞれ独立してＨおよび１〜３個の炭素
    原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R2はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、CH2C
    F3、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルメチル、２
    〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルメチル、
    ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロプ
    ロピルメチル、シクロブチルメチルまたは７〜９個の炭
    素原子を有するフェニルアルキルであるか、またはR2は
    R1およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって
    １−アゼチジニルであるか、場合により３−位がOH、１
    〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原
    子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有す
    るアルカノイルオキシによって置換されていてもよい１
    −ピロリジニルであるか、場合により４−位が１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルによって置換されていても
    よい１−ピペラジニルであるか、１−モルホリノである
    か、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イルである
    か、３−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−イルで
    あるか、または３−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
    ３−イルを表わし、 R3はＨであるか、またはｎが１でＡがCH2である場合はR
    3はまたCH3、CH2OH、CHO、またはCOR11であることもで
    き、 R4はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、-CH2O
    H、−CHOまたは-COR12であり、 R5は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルま
    たはモノ置換フェニルであり、 R6、R8、R9、R10およびR13はそれぞれ独立して１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルであり、そして R7、R11およびR12はそれぞれ独立してＨ、OH、OR13、NH
    R13およびNR13 2からなる群から選択されるものとする。
  28. 【請求項２８】式（VII）または式（XXI） を有する化合物を、 （１）ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に式 を有するカルボン酸、または （２）トリエチルアミンまたは水性重炭酸ナトリウムの
    存在下にこのカルボン酸の酸クロライド、または （３）このカルボン酸とカルボニルジイミダゾールとの
    反応により調製されるアシルイミダゾール と反応させることからなる下記式ＩまたはIIを有する化
    合物の製法。 ここで上式の鏡像異性体およびラセミ混合物について、 ｎは０または１であり、 Ａは または-CH2CH2-、但し式（Ｉ）においてｎ＝１である場
    合にＡは−Ｏ−または−Ｓ−をも表わしうるものとし、 Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ独立してＨ、OH、OCOR5、OCH
    2CH2OR5、OR6、R6、CH2OR6、CH2COR7、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR6、CH2SR6およびOC(S)N
    (CH3)2からなる群から選択されるか、または Ｂ、ＣおよびＤのうちの２個が隣接炭素原子上にある場
    合に一緒になって融合ベンゾ環を形成し、 ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、OCH3、Cl、Ｆ、Br、
    Ｉ、NO2、CF3、CN、SO2R10およびSO2CF3からなる群から
    選択されるか、または ＸとＹとはベンゼン環と一緒になって を形成し、 ＲおよびR1はそれぞれ独立してＨおよび１〜３個の炭素
    原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R2はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、CH2C
    F3、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルメチル、２
    〜５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルメチル、
    ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロプ
    ロピルメチル、シクロブチルメチルまたは７〜９個の炭
    素原子を有するフェニルアルキルであるか、またはR2は
    R1およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって
    １−アゼチジニルであるか、場合により３−位がOH、１
    〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原
    子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有す
    るアルカノイルオキシによって置換されていてもよい１
    −ピロリジニルであるか、場合により４−位が１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルによって置換されていても
    よい１−ピペラジニルであるか、１−モルホリノである
    か、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−１−イルである
    か、３−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−イルで
    あるか、または３−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
    ３−イルを表わし、 R3はＨであるか、またはｎが１でＡがCH2である場合はR
    3はまたCH3、CH2OH、CHO、またはCOR11であることもで
    き、 R4はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、-CH2O
    H、−CHOまたは-COR12であり、 R5は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルま
    たはモノ置換フェニルであり、 R6、R8、R9、R10およびR13はそれぞれ独立して１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルであり、そして R7、R11およびR12はそれぞれ独立してＨ、OH、OR13、NH
    R13およびNR13 2からなる群から選択されるものとする。
JP62224204A 1986-09-10 1987-09-09 ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 Expired - Lifetime JPH0819065B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90554386A 1986-09-10 1986-09-10
US905,543 1986-09-10
US07/071,028 US4876269A (en) 1986-09-10 1987-07-16 Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
US71,028 1987-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63146852A JPS63146852A (ja) 1988-06-18
JPH0819065B2 true JPH0819065B2 (ja) 1996-02-28

Family

ID=26751758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62224204A Expired - Lifetime JPH0819065B2 (ja) 1986-09-10 1987-09-09 ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4876269A (ja)
EP (1) EP0260555B1 (ja)
JP (1) JPH0819065B2 (ja)
KR (1) KR960009421B1 (ja)
AT (1) ATE75223T1 (ja)
AU (1) AU607935B2 (ja)
CA (1) CA1341024C (ja)
DE (1) DE3778463D1 (ja)
DK (1) DK169071B1 (ja)
ES (1) ES2040721T3 (ja)
FI (1) FI88298C (ja)
GR (1) GR3004962T3 (ja)
HU (1) HU198016B (ja)
IE (1) IE60423B1 (ja)
IL (1) IL83842A (ja)
MX (1) MX170515B (ja)
NO (1) NO172934C (ja)
NZ (1) NZ221726A (ja)
PT (1) PT85668B (ja)
SU (1) SU1582984A3 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271395B1 (en) * 1978-08-19 2001-08-07 Hoechst Marion Roussol Substituted with an N-methyl benzene-acetamide and 1-pyrrolidinyl
US5234944A (en) * 1986-08-21 1993-08-10 Roussel Uclaf Novel indanes
ES2052593T3 (es) * 1986-08-21 1994-07-16 Roussel Uclaf Procedimiento para preparar derivados del indano.
FR2640625B2 (fr) * 1986-08-21 1993-05-21 Roussel Uclaf Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
AU626949B2 (en) * 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5348971A (en) * 1988-12-16 1994-09-20 Roussel Uclaf Indanes useful as analgesics
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
US4965278A (en) 1989-04-21 1990-10-23 Warner-Lambert Company 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
RU2086535C1 (ru) 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
US5130330A (en) * 1990-01-31 1992-07-14 G. D. Searle & Co. Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders
KR100207876B1 (ko) * 1990-10-12 1999-07-15 로버트 에이. 아미테이지 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
JP3204668B2 (ja) * 1991-03-15 2001-09-04 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー キラルなホスフイン
US5317028A (en) * 1992-09-08 1994-05-31 Warner-Lambert Co. 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
WO1999003459A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
WO2024040266A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Disubstituted benzoimidazole and indole analogs as modulators of pink1

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
CA1109080A (en) * 1978-05-30 1981-09-15 Hideo Kato Indanamine derivatives
US4360531A (en) * 1981-04-09 1982-11-23 The Upjohn Company Substituted cycloalkanes
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US4460600A (en) * 1981-04-09 1984-07-17 The Upjohn Company Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4632935A (en) * 1984-05-30 1986-12-30 The Upjohn Company Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics
ES2052593T3 (es) * 1986-08-21 1994-07-16 Roussel Uclaf Procedimiento para preparar derivados del indano.

Also Published As

Publication number Publication date
FI88298C (fi) 1993-04-26
AU7822487A (en) 1988-03-17
CA1341024C (en) 2000-06-13
IL83842A (en) 1991-06-30
HUT47076A (en) 1989-01-30
KR880003906A (ko) 1988-05-31
NO873762L (no) 1988-03-11
GR3004962T3 (ja) 1993-04-28
ATE75223T1 (de) 1992-05-15
DE3778463D1 (de) 1992-05-27
NZ221726A (en) 1990-04-26
FI873896A0 (fi) 1987-09-09
DK470087D0 (da) 1987-09-09
JPS63146852A (ja) 1988-06-18
US4876269A (en) 1989-10-24
IL83842A0 (en) 1988-02-29
DK169071B1 (da) 1994-08-08
FI88298B (fi) 1993-01-15
IE872406L (en) 1988-03-10
EP0260555A1 (en) 1988-03-23
NO873762D0 (no) 1987-09-09
PT85668A (en) 1987-10-01
HU198016B (en) 1989-07-28
IE60423B1 (en) 1994-07-13
EP0260555B1 (en) 1992-04-22
NO172934B (no) 1993-06-21
PT85668B (pt) 1990-05-31
ES2040721T3 (es) 1993-11-01
DK470087A (da) 1988-03-11
KR960009421B1 (en) 1996-07-19
NO172934C (no) 1993-09-29
FI873896A (fi) 1988-03-11
AU607935B2 (en) 1991-03-21
MX170515B (es) 1993-08-27
SU1582984A3 (ru) 1990-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
AU626949B2 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
JP2902701B2 (ja) 新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類
AU654653B2 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US4855316A (en) 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
JPS61233654A (ja) Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
EP0572449A1 (en) (amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5051428A (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
KR100213531B1 (ko) 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물
KR100258657B1 (ko) 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법
Pierson et al. Design and synthesis of propranolol analogs as serotonergic agents
CZ224098A3 (cs) Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0179855B1 (en) Dopamine agonists
EP0552386A1 (en) 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
EP2001464A2 (en) Duloxetine salts
EP1572672B1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
CA2058502A1 (en) 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4198424A (en) Substituted 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanols, their synthesis, their use and their compositions
FR2495470A1 (fr) Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol
WO1990007502A1 (en) Decahydroisoquinoline compounds
US4929627A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
US5043350A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
CA1341011C (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
EP0119540A2 (en) Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080228

Year of fee payment: 12