FI88298B - Foerfrande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensofusionerade cykloalkan- och oxacykloalkan-trans-1,2-diaminderivat - Google Patents

Foerfrande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensofusionerade cykloalkan- och oxacykloalkan-trans-1,2-diaminderivat Download PDF

Info

Publication number
FI88298B
FI88298B FI873896A FI873896A FI88298B FI 88298 B FI88298 B FI 88298B FI 873896 A FI873896 A FI 873896A FI 873896 A FI873896 A FI 873896A FI 88298 B FI88298 B FI 88298B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
trans
pyrrolidin
formula
acid
methyl
Prior art date
Application number
FI873896A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873896A (fi
FI873896A0 (fi
FI88298C (fi
Inventor
Penio Pennev
Parthasarathi Rajagopalan
Richard Merrill Scribner
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of FI873896A0 publication Critical patent/FI873896A0/fi
Publication of FI873896A publication Critical patent/FI873896A/fi
Publication of FI88298B publication Critical patent/FI88298B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88298C publication Critical patent/FI88298C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso- fuusioituneiden sykloalkaani- ja oksasykloalkaani-trans- 1,2-diamiinijohdannaisten valmistamiseksi 1 a δ 2 9 ρ 5 Menetelmä koskee uusien kaavojen I ja II mukaisten bentsofuusioituneiden sykloalkaani- ja oksasykloalkaani-trans-1,2-diamiinijohdannaisten ja niiden enantiomeerien, raseemisten seosten, stabiilien N-oksidien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 ch<
D e /N
" -ÄX
B l'n H
(I) 20 ch3
D I /"3-X
25 /
H
(II) joissa kaavoissa 30 n on 0 tai 1; A on -CH2- tai kaavassa (I), kun n on 1, A voi olla myös -0-; B, C ja D ovat itsenäisesti H, OH, 0C0R5, OCH2CH2OR5, OR6, CHz0R6 tai 0C( S )N( CH3 )2; tai 35 kaksi symboleista B, C ja D, kun ne ovat liitty neet viereisiin hiiliatomeihin, muodostaa yhdessä kondensoidun bentsorenkaan; 2 S 8 2 9 F, X ja Y ovat itsenäisesti H, Cl, Br tai CF3; tai X ja Y muodostavat yhdessä bentseenirenkaan kanssa tyhmän ; 5
Rs on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fe-nyyli; ja R6 on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeettisina ainei-10 na.
Opioidi-huumausaineiden ja peptidien sitoutumis-ominaisuuksien tutkimukset tiettyihin aivojen kohtiin ja muihin elimiin viittaavat usean tyyppisten opioidi-resep-torien olemassaoloon. Keskushermostosysteemissä (CNS) on 15 hyvien todisteiden perusteella osoitettu olevan ainakin kolmen kategorian opioidi-reseptoreita: μ (mu), k (kappa) ja S(delta). Nalorfiinilla, W.R. Martin, Pharmacol.
Rev., 19, 463-521 (1967), ja bentsomorfäänien sarjalla, W.R. Martin ym., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517-532 20 (1976), ilmoitettiin esiintyvän epätavallisia farmakolo gisia morfiinista poikkeavia ominaisuuksia, kuitenkin selektiivisten opioidi-antagonistien salpaamia. Monenlaisten opioidireseptorien alatyyppien olemassaolo on merkittävän mielenkiintoista sen viitatessa mahdollisuuteen 25 opioidien toivottavien (analgeettisten ja psykoterapeut tisten) ja ei toivottavien (potentiaalisen liikakäytön) vaikutusten erottamiseksi.
Todellisuudessa yhdisteillä, jotka ovat k-resepto-rin agonisteja, on osoittautunut olevan voimakas anal-30 geettinen vaikutus aiheuttamatta opioidi-sivuvaikutuksia kuten riippuvuustaipumusta, hengityksen heikkenemistä Ja ummetusta. Sellaisten yhdisteiden prototyyppi on U-50 488, trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-1-yyli)sykloheksyyli]bentseeniasetamidi, jota on selos-35 tettu US-patentissa 4 115 435, ja jota ovat selostaneet 3 38298 P.F. VonVoigtlander, ym., J. Pharmacol Exp. Ther., 224, 7 (1983). Tämän yhdisteen mainitaan omaavan analgeettisia vaikutuksia erilaisissa kokeissa, kuten lämpö-, paine- ja ärsykekokeissa, hiirillä ja rotilla.
5 U-50 488:n spirosyklisiä analogeja on kuvattu US- patenteissa 4 359 476, 4 360 531 ja 4 438 130, analgeet-tisina yhdisteinä, joilla on alhainen fysikaalinen riip-puvuustaipumus ihmisillä. Esimerkkejä näistä johdannaisista ovat trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[7-(pyrrolidin-10 1-yyli)-l,4-dioksaspiro[4,5]dek-6-yyli]bentseeniasetami- di; trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[7-(pyrrolidin-1-yyli)-1,4-dioksaspiro[4,5]dek-8-yyli]bentseeniasetamidi; ja (±)-(5-a-7-a-,9β)-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[7-(pyrro-1idin-1-yyli)-1-oksaspiro[4,5]dek-8-yyli]bentseeniaset-15 amidi. Omega-(hydroksi-, eetteri ja esteri)-alkyyli-2- aminosykloalkyyli- ja -sykloalkenyyli-amideja, aktiivisia analgeettisina aineina, on kuvattu US-patentissa 4 632 935.
Substituoituja trans-1,2-diaminosykloheksyyliamii-20 niyhdisteitä, kuten trans-N-metyyli-N-[2-(1-pyrrolidinyy- li)sykloheksyylibentso[b]tiofeeni-4-asetamidi, on kuvattu US-patentissa 4 656 182. Naftalenyylioksi-1,2-diaminosyk-loheksyyli-amidiyhdisteitä, aktiivisia analgeettisina aineina, on kuvattu US-patentissa 4 663 343.
25 EP-hakemusjulkaisusta 108602 tunnetaan sykloalkyy- lijohdannaisia, joissa on geminaalisia tai ditioalkoksi-ryhmiä. Nyt kuvatuissa kaavojen I ja II mukaisissa yhdisteissä sykloalkyylirenkaat ovat fuusioituneet bentseeni-renkaaseen, joten nyt kuvatut yhdisteet eroavat raken-30 teeltaan selvästi mainituista tunnetuista yhdisteitä. Yh disteiden ominaisuuksista todetaan EP-julkaisussa yleisesti, että ED50-arvo on tyypillisesti alle noin 75 mg/kg s.c. ja että tehokkaampien yhdisteiden ED50-arvo on alle 10 mg/kg s.c. Julkaisusta ei kuitenkaan ilmene, mitkä ky-35 seiset tehokkaammat yhdisteet ovat. Julkaisussa ilmoite- 4 3 8 2 9 ς taan yhdisteillä olevan analgeettinen vaikutus, mutta mitään koetuloksia ei ole esitetty.
EP-patenttijulkaisusta 147 085 tunnetaan 1,2-di-aminosykloheksyyliamideja, joissa amidiryhmään on liitty-5 nyt heterosyklinen rengas ketjun välityksellä. Nyt kuvatuissa kaavojen I ja II mukaisissa yhdisteissä amidiryhmään on liittynyt ei-heterosyklinen ryhmä. EP-julkaisun mukaisissa yhdisteissä heterosyklisen renkaan luonne ja liittymisasema vaikuttavat huomattavasti siihen, kuinka 10 hyvä kappa-sitoutuminen on. Aktiivisuuksien vaihdellessa näin paljon alan ammattimies ei pysty ennakoimaan ei-he-terosyklisen ryhmän biologista aktiivisuutta.
GB-hakemusjulkaisusta 2 096 607 tunnetaan dioksa-spiroyhdisteitä. Kyseiset yhdisteet eroavat kuitenkin 15 selvästi nyt kuvatuista fuusioituneista yhdisteitä. Biologisista ominaisuuksista on esitetty niin vähän, ettei ole mahdollista verrata mainittujen tunnettujen yhdisteiden ja nyt kuvattujen uusien yhdisteiden aktiivisuuksia.
Nyt on havaittu, että kaavojen I ja II mukaisilla 20 yhdisteillä on voimakas analgeettinen ja diureettinen vaikutus. Edullisia yhdisteitä ovat erityisesti ne, joiden kaava on
A V^X
CH coch2-/ Q
25 < / \=>^γ
N
30 VSSS[^*S^)n H
B
(Ia) jossa n on 1; tai A on -CH2- tai -0-; tai B on OH, OCOR5, 35 OCH2CH2OR5, 0R6 tai CH2OR6 tai C on H, OH, tai 0R6.
5 8829?
Edullisia ovat kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa A on -CH2-.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 1) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-5 1-yyli)-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentsee- niasetamidi-hydrokloridi tai metaanisulfonihapposuola; 2) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-1-yyli)-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentseeniasetamidi-hydrokloridi; 10 3) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin- 1-yyli)-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentsee-niasetamidi-hydrokloridi; 4) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-1-yyli)-6-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentsee- 15 niasetamidi-hydrokloridi; 5) (+)trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrroli-din-1-yyli)-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yyli]bentseeniase-tamidihydrokloridi ? 6) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2,3-dihydro-2- 20 (pyrrolidin-l-yyli)-lH-inden-l-yyli]bentseeniasetamidi- hydrokloridi; 7) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yyli)-2H-bentsopyran-4-yyli]bentseeniaset-amidi-hydrokloridi; 25 8) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin- 1-yy1i)-5-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yy1i]bentsee-niasetamidi-hydrokloridi; 9) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-1-yyli)-5-propionyylioksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]- 30 bentseeniasetamidi-hydrokloridi; 10) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l-yyli)-5-bentsoyylioksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]-bentseeniasetamidi-hydrokloridi; 11) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin- 35 1-yyli)-6,7-dihydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]- bentseeniasetamidi-hydrokloridi; 6 3829? 12) trans-N-metyyli-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-1-yyli)-2H-bentsopyran-4-yyli]bentseeniasetamidi-hydro-kloridi; 13) trans-3,4-dlkloori-N-metyyli-N-[3,4-dihydro-5 8-metoksi-3-(pyrrolidin-1-yyli)-2H-bentsopyran-4-yyli]- bentseeniasetamidi-hydrokloridi; 14) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l-yyli)-5-(N,N-dimetyylitiokarbamoyylioksi)-l,2,3,4-tet-rahydronaft-l-yyli]bentseeniasetamidi-hydrokloridl; 10 Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä voidaan val mistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on CHt / 3 ·* ΓΛ
-*XX
B
20 <VII) tai (*l. ,.-nhch3 H ^ (XXI) joissa kaavoissa A, B, C, D ja n tarkoittavat samaa kuin 30 edellä, saatetaan reagoimaan (1) karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on
_ X
hoocch,_A A
35 2 7 3829.° jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, tai (2) mainitun karboksyylihapon happokloridin kanssa trietyyliamiinin tai vesipitoisen natriumvetykarbonaatin 5 läsnäollessa, tai (3) asyyli-imidatsolin kanssa, joka on valmistettu saattamalla mainittu karboksyylihappo reagoimaan karbo-nyylidi-imidatsolin kanssa.
Kaavan I mukaisten lopputuotteiden sekä välituot-10 teiden valmistusta voidaan kuvata reaktiokaavioilla 1 ja 2.
Kaavojen III Ja IX mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa joko kirjallisuuden menetelmien mukaisesti tai modifioimalla näitä menetelmiä tavoin, joiden pitäisi 15 olla ilmeisiä alan orgaanisen synteesin asiantuntijoille.
Mukava tie lähtö-olefiinin III valmistamiseksi on vastaavan ketonin (esim. 1-tetralonin) pelkistys vastaavaksi alkoholiksi (esim. 1-tetraloliksi), minkä jälkeen seuraa alkoholin dehydraatio (esim. 1,2-dihydronaftaleeniksi).
20 Alkoholin dehydraatio voidaan suorittaa lämmittämällä hapon (esim. KHS04:n) läsnäollessa, pyrolysoimalla alko-holiasetaattia tai useimmin mukavimmin yksinkertaisesti lämmittämällä sen liuosta DMS0:ssa 100-200°C:ssa, ensi sijaisen lämpötilan riippuessa R3:n (A)n:n, B:n, C:n ja 25 D:n luonteesta. Eräitä kirjallisuusviitteitä, joissa selostetaan olefiinien III tai niitä edeltävien ketonien tai alkoholien valmistusta, ovat: J. Chem. Soc., 4425 (1961); J. Chem. Soc. Chem. Commun., 453 (1984); Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632 (1977); J. Chem. Soc., 3271 30 (1949); ibid, 1894 (1953); Chem. Pharm. Bull., 26, 394, 1511 (1978); J. Med. Chem., 28, 1398 (1985); ibid 12, 487 (1969); US-patentti 4 448 990 (1984); Chem. Pharm.
Bull., 25 (11) 2988, 3066 (1977); ibid 25 (12) 3289 (1977); ibid 31 (7) 2329 (1983); ibid 32 (1) 130 (1984); 35 Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 251 (1979); J. Chem. Soc.
8 38298
Chem. Comm., 63 (1976); J. Indian Chem. Soc., LX, 1163 (1983); J. Med. Chem. 15, 1306 (1972); US-patentti 3 379 731 (1968); J. Org. Chem., 37(1), 13 (1972). Tämän luettelon tarkoitus on olla valaiseva, ei kattava.
5 Kaavion 1 mukaisesti kaavan III mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan IV mukaiseksi epoksidiksi per-hapolla kuten 3-klooriperbentsoehapolla halogenoidussa liuottimessa kuten metyleenikloridissa välillä 0-25°C olevassa lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti kaavan IV mukais-10 ta epoksidia voidaan valmistaa muuttamalla kaavan III mukainen yhdiste kaavan V mukaiseksi bromihydriiniksi N-bromisukkiiniimidin kanssa vesipitoisessa orgaanisessa liuotinseoksessa kuten vesipitoisessa dimetyylisulfoksi-dissa huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seuraa kaavan V 15 mukaisen yhdisteen käsittely vahvan emäksen kuten nat- riumhydroksidin kanssa liuottimessa kuten vesipitoisessa dioksaanissa huoneen lämpötilassa.
Kaavan IV mukaisesta epoksidista, käsittelemällä amiinin, R1NHR2:n kanssa, ensi sijaisesti polaarisen 20 liuottimen kuten etanolin tai veden läsnäollessa välillä 25-80°C olevassa lämpötilassa, saadaan kaavan VI mukaista aminoalkoholia. Vaihtoehtoisesti kaavan VI mukaista yhdistettä voidaan saada myös suoraan bromihydriinistä V käsittelemällä sitä amiinin I^NHR^n kanssa. Tapa V-VI on 25 joskus ensi sijaisempi kuin tapa IV-VI, kun B, C ja D ovat elektronin luovuttavia ryhmiä, kuten 0CH3.
Kaavan VI mukainen aminoalkoholi muutetaan kaavan VII mukaiseksi diamiiniksi antamalla sen reagoida ensin metaanisulfonyylikloridin kanssa klooratussa liuottimessa 30 kuten metyleenikloridissa emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa välillä 0-5°C olevassa lämpötilassa. Käsittelemällä edelleen saatua sulfonaattia ylimäärin käytettävän amiinin, RNH2, kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin, tai n-propyyliamiinin alkoholiliuoksen kanssa välillä 70-35 80°C olevassa lämpötilassa, saadaan kaavan VII mukaista 9 3829?.
yhdistettä. Vaihtoehtoisesti kaavan VI mukaista aminoal-koholia voidaan käsitelllä kloorisulfonihapon kanssa klooratussa liuottimessa kuten metyleenikloridissa välillä 0-25°C olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan 5 VIII mukaisen yhdisteen sulfaattisuolaa, josta käsittelemällä amiinin RNH2 kanssa saadaan kaavan VII mukaista di-amiinia.
Kaavan VII mukainen diamiini muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisin menetelmin, esim.
10 käsittelemällä karboksyylihapon (ArCH2COOH) kanssa joko happokloridinaan trietyyliamiinin tai vesipitoisen nat-riumvetykarbonaatin läsnäollessa tai asyyli-imidatsoli-naan, jota on valmistettu antamalla hapon reagoida karbo-nyylidi-imidatsolin tai hapon itsensä kanssa disyklohek-15 syylikarbodi-imidin läsnäollessa.
10 88298
Kaavio 1 5 ° o p^fpp° yy*v| c e aa, c >5Χλ.
B m B IV H
N-bromi- ..
..... S R'NHR* 10 sukkiini- / imidi / anäs H~0 1 oh r\^ y* cAyÄϋχ VrS'-'” 15 e yji- Λ V . v, <AJ- * isssr1 hr*'
R' » / I R
ΧΗ© ' X OSOj© 0 Ψ 20 _ r ,ΝΓ' cXO — c-pfxY "
• - .AA
/ 25 r~y^x
\ /eoCK,~L^Y
cWyn^
.AA
R = CH3 R3 = H
R^R3N = pyrrolidin-l-yyli 11 88298
Kuten kaaviossa 2 on esitetty, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa muuttamalla kaavan IX mukainen ketoni kaavan X mukaiseksi oksi-iminojohdannaiseksi, käyttämällä n-butyylinitriittiä ja vahvaa emästä kuten natriummetylaat-5 tia, tai natriumhydroksidia, polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa lämpötilan ollessa välillä 0-5°C. Kaavan X mukainen oksi-iminoyhdiste pelkistetään sitten vedyllä katalyytin kuten hiilellä olevan palladiumin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa, jossa on 10 stökiömetrinen määrä epäorgaanista happoa kuten kloori- vetyhappoa, jolloin saadaan kaavan XI mukaista aminoketonia, joka voidaan pelkistää edelleen kaavan XV mukaiseksi trans-aminoalkoholiksi boorihydridi-pelkistysaineella kuten natriumboorihydridillä polaarisessa liuottimessa kuten ve-15 sipitoisessa etanolissa lämpötilan ollessa välillä 0-25°C. Aminoalkoholi voidaan muuttaa kaavan XVI mukaiseksi yhdisteeksi N-alkylointi-reaktioiden kautta, joita on selostettu kirjallisuudessa, esim. julkaisussa J. March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, New York, N.Y.
20 Kaavan XVI mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan VII mukaiseksi diamiiniksi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin muutettaessa kaavan VI mukainen aminoalkoholi : kaavan VII mukaiseksi diamiiniksi kaaviossa 1 esitetyllä - tavalla.
·.·. 25 Vaihtoehtoisesti, kaavan XI mukainen aminoketoni voidaan muuttaa kaavan XII mukaiseksi amidiksi käyttämällä alan asiantuntijoiden tuntemia N-asylointireaktioita, kuten käyttämällä happokloridia. Muodostunut amidi voidaan pelkistää kaavan XIII mukaiseksi cis-aminoalkoholiksi pel-30 kistysaineella kuten litiumaluminiumhydridillä (LAH) iner- tissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilan ollessa välillä 25-80°C. N-alkylointireaktiota käytetään kaavan XIII mukaisen aminoalkoholin muuttamiseen kaavan ____ XIV mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään sitten metaa- 35 nisulfonyylikloridin kanssa klooratussa liuottimessa kuten 12 88298 metyleenikloridissa lämpötilan ollessa välillä 0-5°C, minkä jälkeen seuraa käsittely amiinin RNH2 alkoholiliuoksen kanssa lämpötilan ollessa välillä 75°-80°C, jolloin saadaan kaavan VII mukaista yhdistettä.
5 Kaavan VII mukaiset diamiinit muutetaan kaavan (I) mukaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi menetelmin, joita on selostettu kaavion 1 yhteydessä.
Kaavio 2 10 o o 0 o
A A ^η,ο-νο c~t~. I
>Λ*\.
ix B x 15 «*
20 >AA — >AA
ΙΛΗ j N«BK4
OH »OH
Ycr •VrY' : ” >AA„ ,ΧΛΑ
χ«* XV
| N-alkylointi | N-alkylointi
OH
30 n f AR’ 0 = n^r’ , wy·'" .¾)¾" ,Α μοη^ο,ο i)CH,so,g
B' W* R* 2) RNH, ^ 2) RNH, B
’ I XVI
XIV I
35 I
R = CH -i
R3 = H
R3R^N = pyrrolidin-1-yyli 13 98 298
Kaaviot 1 ja 2, jotka johtavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostumiseen, ovat samalla tavalla sovellettavissa kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen. Tämä analoginen synteesisarja on esitetty yhteenvetona 5 kaaviossa 3. Eräiden kaavion 3 väliyhdisteiden yhteydessä voi esiintyä regioisomeereja. Ei toivottavat isomeerit voidaan poistaa tavanomaisin erotusmenetelmin, esim. kromato-grafioimalla kuten suurpaine-nestekromatografia (HPLC), ohkokromatografiän (TLC) jne. avulla, tislaamalla tai 10 fraktiokiteytystä käyttäen.
Kaavio 3
D
” y^Q ^ iCO* xvii R> e | I XVIII ft* N-bromi- ^ . R,NHR, SS*"1- st* D f
c-öT Y
v X 1 RNHR' c-P T \ xix R* S * ·.
S XX H* hso,q s . υοΗ,βο,α 25 M (»""*
jal -il cr.T
c_6y ν'© Vvv -=^c-0T 1 jT 0500
xxii ^ vv, R
30 / «> ,νγγ^Χί,
X X
35 , »* " R = CHo R3 = H 12 R R N = pyrrolidin-l-yyli n 8 8 2 9 Π
Kun kaavioissa 1, 2 ja 3 on hahmoteltu useita vaihtoehtoisia teitä, joskus jokin synteettinen tie voi olla toista edullisempi, riippuen kyseisistä erityisistä yhdisteistä. Orgaanisten synteesien alan asiantuntija voi 5 valita parhaan tien.
Kaavioissa 1, 2 ja 3 väliyhdisteet ja tuotteet ovat kuvattu tarkoituksella osoittaa stereokemialliset sukulaisuussuhteet (esim. cis- ja trans -sukulaisuussuhteet). Kuitenkin, näiden struktuurien tarkoituksena on 10 useimmissa tapauksissa esittää d,l (raseemisia) -muotoja, eikä absoluuttisia stereokemiallisia konfiguraatioita. Tämä ei edellytä kuitenkaan, että enantiomeerisesti puhtaat (erotetut) yhdisteet eivät olisi toisinaan edullisempia yhdisteitä.
15 Amiinien I tai II farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa antamalla vapaiden emästen I tai II reagoida stökiömetrisen määrän kanssa sopivaa happoa kuten kloorivedyn, bromivedyn, jodivedyn, fosforihapon, rikkihapon, etikkahapon, maitohapon, ma-20 leiinihapon, fumaarihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, bentsoehapon, salisyylihapon, pamoehapon, metaanisulfoni-hapon, naftaleenisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, tai näiden 25 kahden seoksessa; edullisia ovat kuitenkin tavallisesti vedettömät väliaineet kuten eetteri, etyyliasetaatti, etanoli, isopropanoli tai asetonitriili. Optisesti erotettuja enantiomeereja valmistetaan tavallisesti mukavasti optisesti aktiivisista hapoista kuten (+)- tai (-) -30 viinihaposta tai dibentsoyyliviinihaposta tai sitruunaha posta, tai näiden kaltaisesta haposta. Toinen enantio-meeri voi olla toista aktiivisempi.
Amiinien I tai II amiinioksideja voidaan valmistaa yleensä samalla tavalla kuin muita amiinioksideja, esi-35 merkiksi antamalla amiinien reagoida vetyperoksidin tai l is 3 8 298 peretikkahapon kanssa vesipitoisessa väliaineessa, tai antamalla reaktion tapahtua perhapon kuten peretikkahapon tai m-klooriperbentsoehapon kanssa vedettömässä väliaineessa kuten metyleenikloridissa. Amiinioksidit erotetaan 5 happamista reaktiotuotteista kromatografoimalla, esim.
emäksisellä aluminiumoksidilla tai käsittelemällä vesipitoisen emäksen kuten natriumvetykarbonaatin kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Osat ja prosentit on laskettu painosta ellei toisin ole mainittu 10 ja kaikki lämpötilat ovat celsius-asteita. Yhdisteet analysoitiin protoni-nmr:n, TLC:N, massaspektroskopian ja alkuaineanalyysin (C, H, N) perusteella.
Esimerkki 1 trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidln-1-yyli)-5-15 metoksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyll]bentseeniasetamidl ja sen hydrokloridisuola Vaihe 1: 5-metoksi-l-tetraloli
Pyöreäpohjaiseen pulloon (1 litra) lisättiin 5-metoksi-l-tetralonia (100 g, 0,57 moolia). Lisättiin eta-20 nolia (400 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Noin 20 minuutin kuluessa lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (17 g, 0,45 moolia). Reak-tioseoksen lämmettyä (noin 40°C:seen, sitä jäähdytettiin lyhyen ajan jää/H20-hauteessa lämpötilan palauttamiseksi 25 suunnilleen huoneen lämpötilaan. Saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 4-5 tuntia lisäyksen päätyttyä, ja sitten noin 1/2 etanolista haihdutettiin pois vakuumissa pyörivässä haihduttimessa. Jäljellä oleva seos sekoitettiin veden (noin 1,5 litran) kanssa ja uutettiin (3 kertaa) 30 etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä (2 kertaa), pestiin kyllästetyllä NaCl:lla, kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5-metoksi-l-tetralolia (noin 100 g), sp. 75°-76°C; TLC (2:1 etyyliasetaatti/heksaani) Rf 0,6; 35 1 täplä. IR:ssä ei näkynyt C=0 -piikkiä.
« 88 298
Vaihe 2: 8-metoksi-l,2-dlhydronaftaleeni
Edellä saatua tuotetta (noin 100 g) lämmitettiin dimetyylisulfoksidissa (DMSO, 350 ml) öljyhauteessa 170°C:ssa sekoittaen 12 tuntia. Seos jäähdytettiin huo-5 neen lämpötilaan ja kaadettiin H20:hon (3 litraa). Vesi/-DMSO-seos uutettiin eetterillä (3 kertaa). Eetterikerrok-set yhdistettiin ja pestiin vedellä (2 kertaa), pestiin kyllästetyllä NaCltlla (kerran) , ja kuivattiin vedettömällä K2C03:lla. Eetteri haihdutettiin pois ja jäljelle 10 oleva neste tislattiin pallo-kolonnin läpi, jolloin saatiin 8-metoksi-l,2-dihydronaftaleenia (noin 80 g), kp. noin 117-123°C/4,5-5 mm; TLC; Rf = 0,8 (eetteri/heksaani 1:1).
Vaihe 3: 1,2-epoksi-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftalee-15 ni
Liuosta, jossa oli edellä saatua tuotetta (80 g, 0,5 moolia) CH2Cl2:ssa (300 ml), sekoitettiin 5 litran 3-kaulaisessa pyöreäpohjaisessa pullossa 0-3°C:ssa (Jää/-suola-haude). 3 tunnin aikana lisättiin jäähdyttäen ti-20 puttamalla liuos, jossa oli 3-klooriperbentsoehappoa (97 g, 0,50 moolia 85-prosenttisesti puhdasta) CH2Cl2:ssa (2 litraa) (noin 13 ml/min.) ja sitten, jatkuvasti jäähdyttäen, seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia 0°C:ssa. Kylmään reaktioseokseen lisättiin sitten sekoittaen 10-pro-25 senttistä Na2C03:n vesiliuosta (750 ml). Seos siirrettiin erotussuppiloon, ja alempi CH2C12 -kerros laskettiin pois. CH2C12 -kerros pestiin 10-prosenttisella Na2C03:n vesiliuoksella (2 x 75 ml) ja kerran vedellä. Peroksidin puuttuminen CH2C12 -liuoksesta tutkittiin kostealla tärk-30 kelys/ jodidi -koepaperilla. Liuos kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin 45°C:ssa, jolloin saatiin 1,2-epoksi-5-metoksi-l,2,4-tetrahydronaftaleenia (95 g).
Vaihe 4: trans-l-(pyrrolldin-l-yyli)-2-hydroksi-5-metok- si-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni 35 Pulloon, jossa oli edellä saatua epoksidia (17,6 g, 0,1 moolia), lisättiin tiputtamalla, noin 10 mi- i 17 3 8 29° nuutln aikana sekoittaen, pyrrolidilnla (10 ml, 0,12 moolia) etanolissa (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 18 tuntia ja lämmitettiin sitten 50°C:ssa noin tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine ke-5 rättiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista. Kiteinen tuote, trans-l-(pyrrol idin- 1-yy li )-2-hydroksi-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naftaleeni (14,5 g, saanto rv 59 %) kerättiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla, ja kuivattiin 10 ilmassa, sp. 113°-115°C; TLC Rf = 0,33 (etyyliasetaatti/-heksaani 2:1).
Vaihe 5: trans-l-(pyrrolldln-l-yyli)-2-hydroksi-5-metok- si-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-0-sulfonihappo
Liuosta, jossa oli edellä saatua pyrrolidinyyli-15 alkoholia (47 g, 0,19 moolia) CH2Cl2:ssa (250 ml), sekoitettiin N2:n suojaamana ja jäähdytettiin jää-suola-hau-teessa lisättäessä tiputtamalla kloorisulfonihappoa (12,7 ml, 22,2 g, 0,19 moolia) CH2Cl2:ssa (250 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 2 tuntia 20 ja sitten huoneen lämpötilassa yön ajan. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin trans-l-(pyrrolidin-l-yyli)-2-hydroksi-5-metoksi-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-O-sulfonihappoa (62 g, 100 %), sp. 213°-215°C (hajoten).
25 Vaihe 6: trans-l-metyyliamino-5-metoksi-2-(pyrrolidin- 1-yyli)-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni
Parr'in hydrauspulloon pantiin edellä mainittu kuiva sulfonaattisuola (62 g, 0,19 moolia) ja 33 %:sta CH3NH2/etanoli-liuosta (120 ml, 1 mooli). Pullo suljet-30 tiin kumikorkilla, jota pidettiin paikoillaan puristimella ja sisältöä lämmitettiin sekoittaen öljyhauteessa 70°C:ssa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa etanolin pääosan poistamiseksi. Jäljellä olevan aineen joukkoon 35 lisättiin etyyliasetaattia ja sen jälkeen 5-prosenttista
18 3 8 2 9 C
NaOH:n vesiliuosta (100 ml). Etyyliasetaatti-kerros poistettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin K2C03:lla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin raakaa diamiinitonta emästä, trans-1-me-5 tyyliamino-5-metoksi-2-(pyrrolidin-l-yyli)-l,2,3-4-tetra-hydronaftaleenia (49 g).
Tämä vapaa emäs liuotettiin tolueeniin ja liuos haihdutettiin kuiviin ennen seuraavaa vaihetta vesi- tai etanoli-jäänteiden poistamiseksi. Tätä diamiinia voidaan 10 valmistaa myös antamalla trans-l-(pyrrolidin-l-yyli)-2- hydroksi-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenin reagoida metaanisulfonyylikloridin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa, minkä jälkeen seuraa metaanisulfonaatin käsittely metyyliamiinin kanssa käyttämällä samanlaista menetel-15 mää, jota käytettiin esimerkissä 2 vaiheessa 2.
Vaihe 7: trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-1-yyli)-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentsee-niasetamidi
Liuokseen, jossa oli 3,4-dikloorifenyylietikkahap-20 poa (51,6 g, 0,25 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (300 ml) N2:n suojaamana, lisättiin sekoittaen 1,1-karbonyylidi-imidatsolia (40,8 g, 0,25 moolia). Reaktio-seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisättiin tiputtamalla vaiheen 6 diamiinin (54,6 g, 25 0,21 moolia) liuosta THF:ssa (110 ml). Seosta sekoitet tiin yön ajan huoneen lämpötilassa N2:n suojaamana. Sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin (1 litraan) ja liuos pestiin 5 %:isella NaOH:n vesiliuoksella (2 x 250 ml:11a), sitten vedellä, 30 kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-1-yyli)-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentseeni-asetamidia (89 g).
35 19 3829Γ
Vaihe 8: trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidln-1-yyli)-5-metoksi-l# 2,3,4-tetrahydronaft-l-yyll]bentsee-niasetamidi-hydrokloridl
Edellä saatu raaka amiiniamidi (vapaa emäs, 89 g) 5 liuotettiin THFiiin (400 ml) ja tämä liuos lisättiin eetteriin (1 litraan), jossa oli liuenneena kaasumaista HCl:ää, kumimaisen HCl-suolan saostamiseksi. Seokseen lisättiin eetteriä (500 ml) ja hartsia trituroitiin sen kanssa. Neste dekantoitiin pois ja lisättiin tuoretta 10 eetteriä (700 ml), jolloin saatiin kiinteätä ainetta.
Eetteri dekantoitiin pois ja kiinteän aineen joukkoon lisättiin asetonia (400 ml). Asetoniseosta kiehutettiin 10-15 minuuttia, pidettiin huoneen lämpötilassa 1-1,5 tuntia, ja suodatettiin kiinteän HCl-suolan keräämiseksi 15 talteen (32 g). Kiteyttämällä uudelleen isopropanoli/me-tanholi-seoksesta (1:1, 400 ml) käyttämällä värin poistavaa puuhiiltä, saatiin yön ajan huoneen lämpötilassa seisottamisen jälkeen trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l-yyli)-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-20 yyli]bentseeniasetamidi-hydrokloridia valkeina kiteinä (21,6 g) sp. 230°-232°C (hajoten). Asetonisuodos (josta oli eristetty 32 g raakaa tuotetta) haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (55 g). Jäljelle jääneen öljyn kiehuttaminen tuoreen asetonin kanssa ja asetonin 25 haihduttaminen pyörivässä haihduttimessa toistettiin kol me kertaa liuottimen jäänteiden poistamiseksi ja sitten tuote kiteytettiin isopropanolista ja asetonista, jolloin saatiin toinen erä (noin 9 g), sp. 225°-227°C. Joskus voidaan eristää kolmas pienempi erä.
30 Esimerkki 2 trans-3,4-dikloorl-N-metyyli-N-[2-(pyrrolldln-l-yyli)- 1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yyli]bentseeniasetamidl-_ hydrokloridi
Valhe 1: trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksl-l-(pyrroll-35 din-l-yyli)naftaleeni
Seosta, jossa oli 1,2-epoksi-l,2,3,4-tetrahydronaf taleenia (19,8 g), pyrrolidiinia (15 ml) ja etanolia
2° 3 8 29 P
(75 ml), sekoitettiin kiehuttaen 2 tuntia ja haihtuvat aineet haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin eetteriin ja liuos uutettiin 1-norm. kloorivetyhapolla (200 ml). Hapan uute pestiin eetterillä ja tehtiin emäk-5 siseksi 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella samalla jäähdyttäen. Seos uutettiin eetterillä (2 x) ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt viskoosinen neste tislattiin vakuumissa, jolloin 10 saatiin trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l-(pyrroli- din-l-yyli )naftaleenia (16,5 g), kp. 128°-135°C/0,25 tor-ria.
Vaihe 2; trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyliamino-2-(pyr-rolidin-l-yyli)naftaleeni 15 Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (10,3 g) metyleenikloridissa (50 ml), lisättiin nopeasti tiputtamalla sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0,5°C) liuokseen, jossa oli trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksi-l-(pyrrolidin-l-yyli)naftaleenia (10,3 g) ja trietyyliamii-20 nia (10 g) metyleenikloridissa (100 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin varovaisesti 33 %:sen metyyliamiinin etanoli-liuoksen (125 ml) kanssa ja seosta sekoitettiin kiehut-25 taen 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin veden kanssa ja uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 2-norm. natriumhydroksidilla ja sitten vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va-30 kuumissa. Jäljelle jäänyt viskoosinen neste tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyliamino-2-(pyrrolidin-l-yyli)naftaleenia (6,2 g), kp. 126°-134°C/0,25 torria.
35 21 3 8 2 9 8
Vaihe 3: trans-3,4-dikloorl-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin- l-yyli)-l/2,3,4-tetrahydronaft-l-yylijbentseeniasetamidi-hydrokloridi
Liuos, jossa oli dikloorifenyyliasetyylikloridia 5 (1,1 g) metyleenikloridissa (25 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli edellä saatua diamiinia (1,1 g) metyleenikloridissa (50 ml) ja liuosta sekoitettiin natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksen kanssa (75 ml) 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin nat-10 riumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa otsikon yhdisteen öljyä (1,5 g). Tämä öljy liuotettiin THF:iin ja lisättiin liuokseen, jossa oli HCl:aa eetterissä. Saostunut hydrokloridisuola pestiin eetteril-15 lä ja kuivattiin ilmassa. Raaka suola kiteytettiin asetonissa. Kiteyttämällä uudelleen isopropanolista saatiin puhdasta otsikon yhdisteen hydrokloridisuolaa, sp. 232°-234°C (hajoten).
Tämä menetelmä on esimerkkinä vaihtoehtoisen syn-20 teettisen tien käyttämisestä tämän keksinnön yhdisteiden saamiseksi (kaavio I, IV+VI+VIII+VII+I).
Esimerkki 3 trans-3,4-dikloorl-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l-yyli)-6-metoksl-1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]-bentseeniasetamidl 25 ja sen hydrokloridisuola
Vaihe 1; trans-2-broml-l-hydroksi-6-metoksl-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni
Liuokseen, jossa oli 6-metoksi-l,2-dihydronafta-leenia (44,8 g, 0,28 moolia) liuotettuna DMS0:iin 30 (450 ml), lisättiin sekoittaen H20:ta (16 ml). Sekoitet tuun seokseen lisättiin 5:nä eränä N-bromisukkiini-imidiä (99,7 g, 0,56 moolia) kontrolloimalla eksotermista reaktiota jäähauteen avulla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Lisättiin vettä (noin 1 litra) ja 35 seos uutettiin eetterillä (3 kertaa). Yhdistetyt uutteet 22 3 8 2 9 8 pestiin kahdesti vedellä, sitten 5-prosenttisella NaHC03:lla, kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Kaiken liuottimen poistamisen jälkeen öljy kiteytyi raaputettaessa. Se ki-5 teytettiin uudelleen heksaani/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saataan trans-2-bromi-l-hydroksi-6-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia, sp. 80°-82c, Rf = 0,85, silikageeli, etyyliasetaatti; toinen erä saatiin suodok-sesta, 13 g, sp. 80°-81°C.
10 Vaihe 2: trans-2-hydroksi-l-(pyrrolidin-1-yyli)-6-metok- si-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni
Edellä saatuun bromihydriiniin (30,8 g, 0,12 moolia), jota jäähdytettiin vesihauteessa, lisättiin kerralla pyrrolidiinia (240 ml) ja vettä (47 ml). Seosta jääh-15 dytettiin 10 minuuttia ja sitten sen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 22 tuntia. Ylimääräinen pyrrolidiini haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa. Lisättiin 10-prosenttista Na2C03:n vesiliuosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x). Uute kuivattiin 20 MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin trans-2-hydroksi-l-(pyrrolidinl-yyli)-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenia, joka kiteytettiin isopropanolista. Ensimmäinen erä 17 g (sp. 79°-80°C), toinen erä 7 g (sp. 78°-79°C).
25 Vaihe 3: trans-2-hydroksi-l-(pyrrolidln-l-yyll)-6-metok- sl-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenl-0-sulfonihappo
Liuosta, jossa oli edellä saatua aminoalkoholia (7,4 g, 30 mmoolia) metyleenikloridissa (30 ml), jäähdytettiin jäissä lisättäessä tiputtamalla liuos, jossa oli 30 kloorisulfonihappoa (2 ml) metyleenikloridissa (60 ml).
Seosta sekoitettiin typen suojaamana 2 tuntia jäähdyttäen ja sitten huoneen lämpötilassa yön ajan. Valkea sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti tuoreella metyleenikloridilla, ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 trans-2-hydroksil-( pyrrolidin-1-yyli)-6-metoksi-l,2,3,4- 23 a 3 2 9 ~ tetrahydronaftaleeni-O-sulfonihappoa (8,7 g), sp. 210°-212°C (hajoten).
Valhe 4: trans-l-metyyliamlno-2-(pyrrolidin-l-yyli)-6-metoksl-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni 5 Edellä saatua O-sulfonihapposuolaa (8,6 g) ja 30- prosenttlsta metyyliäniinin etanoliliuosta (20 ml) lämmitettiin suljetussa Parr'in pullossa 50°C:ssa 3-4 tuntia ja sitten 70°C:ssa yön ajan. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia. Li-10 sättiin 5 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seos uutettiin nopeasti etyyliasetaatilla (3 x). Etyyliasetaatti-uute kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin trans-l-metyyliamino-2-(pyrrolidin-1-yyli)-6-metoksi-l,2,3,4-15 tetrahydronaftaleenia (3,5 g) öljynä. Vesikerros uutettiin edelleen metyleenikloridilla, jolloin saatiin lisämäärä tuotetta (0,5 g).
Vaihe 5: trans-3,4-dikloorl-N-metyyli-N-[2-(pyrrolldln- 1-yyli)-6-metoksl-l,2,3,4-tetrahydro-l-yyll]-bentseeni-20 asetamidl-hydrokloridi
Edellä saatu diamiini muutettiin vastaavaksi 3,4-diklooribentseeniasetamidiksi 3,4-dikloorifenyylietikka-hapon (3,37 g) vaikutuksen alaisena, jota oli käsitelty N,N'-karbonyylidi-imidatsolin (2,6 g) kanssa THF:ssa sa-25 manlaisella menetelmällä, jota oli käytetty esimerkin 1 vaiheessa 7.
Tällöin saatiin aminoamidia, joka muutettiin hyd-rokloridisuolakseen (esimerkissä 1, vaiheessa 8 selostetulla menetelmällä), joka kiteytettiin uudelleen isopro-30 panoli/metanoli-seoksesta. Suola pestiin asetonilla ja kiteytettiin jälleen uudelleen isopropanoli/metanoli-seoksesta analyyttisen näytteen saamiseksi trans-3,4-di-kloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-1-yyli)-6-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-l-yyli]bentseeniasetamidi-hydroklori-35 dista, sp. 245°-247°C (hajoten).
24 83 298
Esimerkki 4 trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l-yyli)-6-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-yyll]bentseeniasetamldi-hydrokloridi 5 trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l- yyli)-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-yyli]bentseeniaset-amidia käsiteltiin 6:n mooliekvivalentin kanssa booritri-bromidia CH2Cl2:ssa -78°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin huo-10 neen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin sitten metanolin kanssa ja sitten 5-prosenttisen NaHC03:n vesiliuoksen kanssa. Uuttamalla CH2Cl2:lla saatiin halutun tuotteen vapaata emäsmuotoa. Vapaa emäs liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja käsiteltiin HCl/eetteri-seoksen 15 kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 238°-240°C.
Esimerkki 5 A. (+) trans-3,4-dikloori-N-metyyll-N-[2-(pyrrolidin-l-yyli)-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentseeniasetamidl ja 20 sen hydroklorldl-suola
Yhdiste (d,l) 3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrro-lidin-l-yyli)-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentseeni-asetamidihydrokloridi, jota oli valmistettu kuten esimerkissä 2, muutettiin vapaaksi emäksekseen kaliumkarbonaa-25 tin vesiliuoksen kanssa.
Liuos, jossa oli tätä vapaata emästä (1,10 g, 2,64 mmoolia) kuumassa asetonitriilissä (5 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli (-) dibentsoyyliviinihappo. H20:ta (0,90 g, 2,4 mmoolia, jota oli valmistettu luonnon viini-30 haposta) kuumassa asetonitriilissä (5 ml). Muodostunutta liuosta lämmitettiin muodostuneen öljyn liuottamiseksi ja annettiin sitten jäähtyä hitaasti käyttämällä siemenenä ainetta, jota oli saatu aikaisemmin samanlaisessa kokeessa. Seuraavana päivänä kiteinen kiinteä aine koottiin 35 talteen, pestiin tuoreella asetonitriilillä (5 ml) ja 25 8 8 2 9? kuivattiin 55°C:ssa vakuumissa, Jolloin saatiin erotettua suolaa (0,92 g) sp. 157°-158°C. (-) dibentsoyyli-viini- haposta valmistettu erotettu suola muutettiin takaisin vapaaksi emäksiseksi ja sitten otsikon yhdisteen HCl-suo-5 läksi, sp. 222°-223°C; [a]“ + 63,0°C ± 0,8°C (c-1,0, etanoli).
B. (-) trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolldin-1-yyli)-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]bentseeniasetamidi ja sen hydrokloriidi-suola 10 Kohdassa A selostetussa kiteytyksessä saatuja emä- liuoksia käsiteltiin ylimäärän kanssa K2C03:n vesiliuosta ja näin saatua vapaata emästä käsiteltiin (+) dibentsoyy-liviinihappo. H20:n kanssa (valmistettu epäluonnollisesta viinihaposta), Jolloin saatiin enantiomeerista suolaa 15 (0,616 g), sp. 157-158°C. Tämä suola muutettiin vapaaksi emäkseksi ja sitten otsikon yhdisteen HCl-suolaksi, sp. 221°-222°C; [a]*5 -63,6°C (c=l,0, etanoli).
Esimerkki 6 trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2,3-dihydro-2-(pyrroli-20 dln-1-yyll)-lH-inden-1-yyli]bentseeniasetamldi-hydroklo- rldi
Vaihe 1: trans-2,3-dihydro-2-hydroksi-l-(pyrrolidin-1- yyli)-lH-indeenl 1,2-epoksi-2,3-dihydro-lH-indeeniä, valmistettu 25 indeenistä (34,2 g) M. Imuta'n ja H. Ziffer’in menetelmän mukaisesti, J. Org. Chem., 44, 1351 (1979), käsiteltiin heti pyrrolidiinin (50 ml) kanssa. Eksoterminen reaktio-seos pantiin sivuun 15 minuutiksi ja sitten haihdutettiin kuiviin pyrrolidiini-ylimäärän poistamiseksi vakuumissa. 30 Jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin trans-2,3-dihydro-2-hydroksi-l-(pyrrolidin-l-yyli)-lH-indeeniä (10,2 g), kp. 148°-150°C/0,25 torria.
Vaihe 2; trans-2,3-dihydro-l-metyyllamlno-2-(pyrrolidin-l-yyli )-lH-indeeni 35 Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (6 g) metyleenikloridissa (50 ml), lisättiin tiputtamalla no- 26 8 8 298 peasti sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0-5°) liuokseen, jossa oli trans-2,3-dihydro-2-hydroksi-(pyrrolidin-l-yyli)-lH-indeeniä (5,5 g) ja trietyyliamiinia (6 ml) me-tyleenikloridissa (200 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta 5 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 33 %:sen metyyliamiinin etanoliliuoksen (100 ml) kanssa ja seosta sekoitettiin kiehuttaen 3 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin veden 10 kanssa ja uutettiin kahdesti eetterin kanssa. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin peräkkäin 2-norm. natriumhydroksi-di-liuoksen ja veden kanssa, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin nestettä, joka tislattiin vakuumissa, jolloin saa-15 tiin trans-2,3-dihydro-l-metyyliamino-2-(pyrrolidin-1-yyli)-lH-indeeniä (6,3 g), kp. 118°-120°/ 0,25 torria. Vaihe 3; trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[2,3-dlhydro-2-(pyrrolidin-l-yyll)-lH-inden-l-yyli]bentseeniasetamidl-hydroklorldi 20 Liuos, jossa oli edellä saatua tuotetta (5,4 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml), lisättiin yhtenä eränä sekoitettuun seokseen, jossa oli 3,4-dikloorifenyy-lietikkahappoa (5,2 g), disykloheksyylikarbodi-imidiä (5,2 g) ja muutama milligramma 4-dimetyyliaminopyridiiniä 25 vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin pienellä määrällä vedetöntä tetra-hydrofuraania ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuivaan eetteriin 30 (50 ml) ja liuos suodatettiin vähäisen liukenemattoman aineksen poistamiseksi. Kirkas suodos lisättiin ylimäärin käytettyyn kaasumaisen kloorivedyn eetteriliuokseen. Erottunut tahmea hydrokloridi poistettiin dekantoimalla ja murskattiin kuivan eetterin alla hienoksi jauheeksi, 35 jota kiehutettiin asetonitriilin (50 ml) kanssa lyhyen 27 3 8 29 8 aikaa ja jäähdytettiin, jolloin saatiin väritöntä kiteistä ainetta, joka suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmasssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (6,1 g), sp. 233°-235°C.
5 Esimerkki 7 trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[3,4-dihydro-3-(pyrroli-din-l-yyli)-2H-bentsopyran-4-yyli]bentseenlasetamldi ja sen hydrokloridi-suola
Seosta, jossa oli 4-kromanolia (30 g; 0,02 moo-10 lia), bentseeniä (200 ml) ja 4-tolueenisulfonihappoa (200 mg), kiehutettiin, Dean-Stark-loukkua käyttäen, kunnes veden erottuminen loppui (noin 3 tuntia). Sitten pestiin peräkkäin kyllästetyllä NaHC03:n vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja haihdutet-15 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin lähes väritöntä nestettä, joka tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin bentsopyraania (20,2 g, 76,4 %), kp. 73°-78°C/3 torria. Vaihe 2: 3,4-dlhydro-4-metyyliamino-3-(1-pyrrolidilno)- 2H-l-bentsopyraani 20 3-klooriperoksibentsoehappoa (MCPBA, 19,0 g 80-85 %:sta; noin 0,09 moolia) lisättiin pienin erin voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli liuoksena 11,4 g (0,087 moolia) edellä saatua tuotetta CH2Cl2:ssa (300 ml) ja kyllästettyä NaHC03:n vesiliuosta (300 ml) 0-5°C:ssa.
25 Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 3 tuntia 0- 5°C:ssa ja pienin erin lisättiin lisää MCPBA:ta (5 g). S-eosta sekoitettiin sitten tunnin ajan 0-5°C:ssa ja mety-leenikloridikerros erotettiin, pestiin peräkkäin kylmällä kyllästetyllä NaHC03:n vesiliuoksella, kylmällä 10 %:sel-30 la natriumsulfiitin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin pyrrolidiinin (25 ml) kanssa ja seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin lisätyn pyrro-lidiini-määrän (10 ml) kanssa, lämmitettiin lyhyen ajan 35 noin 80°C:ssa ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jään- 28 B 8 2 9 0 nös liuotettiin eetteriin ja uutettiin 1-norm. HCl:llä (200 ml). Hapan fraktio uutettiin kerran eetterillä ja eetteriuute hylättiin. Vesikerros jäähdytettiin ja tehtiin varovaisesti emäksiseksi 20 %:sella NaOH:n vesi-5 liuoksella. Seos uutettiin sitten eetterillä (2 x) ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin punertavanruskeata nestettä (9,3 g, 48,9 %), jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.
10 Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (5,2 g; 0,045 moolia) metyleenikloridissa (25 ml), lisättiin tiputtamalla sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli edellä saatua tuotetta (9,3 g; 0,042 moolia) ja tri-etyyliamiinia (9 g; 0,09 moolia) metyleenikloridissa 15 (200 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 33 %:sen metyyliamiinin etanoliliuoksen (100 ml) kanssa ja seosta sekoitettiin kiehuttaen 3 tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. 20 Jäännöstä käsiteltiin veden kanssa ja uutettiin eetterillä (2 x). Eetteriuute pestiin peräkkäin 2-norm. NaOH:lla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin viskoosista, punertavanruskeata nestettä, 3,4-dihydro-4-metyyliamino-25 3-(l-pyrrolidiino)-2H-l-bentsopyraania (8,2 g; 84 %), jo ta käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe 3: trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[3,4-dlhydro-3- (pyrrolidin-1-yy1i-2H-bentsopyran-4-yy1i]bentseeniaset-amidi ja sen hydrokloridi-suola 30 Liuosta, jossa oli edellä saatua bentsopyraania (8,1 g) ja trietyyliamiinia (6 g) metyleenikloridissa (200 ml), sekoitettiin ja käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 3,4-dikloorifenyyliasetyylikloridia (8,5 g) metyleenikloridissa (10 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta se-35 koitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten sitä i 29 8 8 2 98 käsiteltiin 2 %:sen natriumhydroksidin vesiliuoksen (150 ml) kanssa. Seos siirrettiin erotussuppiloon, ravisteltiin voimakkaasti ja metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbo-5 naatin vesiliuoksen ja veden kanssa, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt viskoosinen neste liuotettiin kuivaan eetteriin ja liuos lisättiin ylimäärin käytettyyn kaasumaisen kloorivedyn eetteriliuokseen. Erottunut kokkareinen hyd-10 rokloridi poistettiin dekantoimalla, murskattiin hienoksi jauheeksi vedettömän eetterin alla ja suodatettiin. Tuotetta kiehutettiin asetonitriilin (100 ml) kanssa ja suodatettiin lievän värillisyyden poistamiseksi. Näin saatu väritön kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanolin ja 15 eetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 260°-261°C (hajoten).
Esimerkki 8 trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[(3-pyrrolidin-l-yyli)- 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yyli)]bentsamidi 20 Esimerkissä 2, vaiheessa 2 valmistettu lähtö-di- amiini (1,0 g) suspendoitiin kuivaan metyleenikloridiin (20 ml) ja jäähdytettiin jää-vesi-hauteessa. Sekoittaen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 3,4-dikloori-bentsoyylikloridia (1,35 g) metyleenikloridissa (10 ml). 25 Saadun seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin yön ajan, sammutettiin puoli-kyllästetyllä Na2C03:n vesiliuoksella, ja uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskehta-30 vaa öljyä. Raaka öljy kromatografioitiin flash-kolonni- kromatografiointia käyttäen (silikageeli; metyleeniklori-di:metanoli = 30:1), jolloin saatiin haluttua amidia (1,1 g), sp. 126°-129°C (asetoni-heksaani-seoksesta).
35 30 3 8 29°
Esimerkki 9 trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N- [3- (pyrrolidin-l-yyli ) - 1.2.3.4- tetrahydronaftalen-2-yyli]bentseeniasetamidi-2-naftaleenisulfonihapposuola 5 Vaihe 1; 2,3-epoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni 1,4-dihydronaftaleenia (5 g) liuotettiin metylee-nikloridiin (250 ml) ja kyllästettyyn NaHC03:n vesiliuokseen (280 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa lisättäessä annoksittain meta-klooriper-10 bentsoehappoa (70 %:sta, 10,0 g). Tunnin kuluttua lisättiin Na2S203:n vesiliuosta (1-mol., 100 ml) ja metyleeni-kloridia. Metyleenikloridi-kerros erotettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskehtavaa raakaa seos-15 ta, joka kromatografioitiin flash-kolonnissa (silikagee-li; eetterirheksaani = 1:6), jolloin saatiin 2,3-epoksi- 1.2.3.4- tetrahydronaftaleenia (3,45 g).
Vaihe 2: trans-2-hydroksi-3-(pyrrolidin-l-yyli)-1,2,3,4- tetrahydronaftaleeni 20 Edellä saatu tuote (3,45 g), pyrrolidiini (2,8 g) ja dioksaani (15 ml) suljettiin vakuumissa lasiputkeen. Suljettua putkea lämmitettiin 100°C:ssa 15 tuntia. Sisältö haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös jaettiin eetteriin (50 ml) ja 1-norm. HCl:ään (50 ml) liukeneviin 25 osiin. Vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi pH-ar-voon 9, ja uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin trans-2-hydroksi-3-(pyrro-lidin-l-yyli)-l,2,3,4-tetrahydronaftaleenia (4,5 g).
30 Vaihe 3: trans-2-metyyliamino-3-(pyrrolidin-l-yyli)- 1.2.3.4- tetrahydronaftaleenl
Edellä saatu tuote (4,5 g) ja trietyyliamiini (3,5 ml) liuotettiin metyleenikloridiin (80 ml) ja sekoitettiin 0°C:ssa lisättäessä tiputtamalla liuos, jossa oli 35 metaanisulfonyylikloridia (1,83 ml) CH2Cl2:ssa (40 ml).
31 -3829°
Lisäyksen päätyttyä seos pantiin jääkaappiin yön ajaksi. Lisättiin vettä (50 ml), ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskehtavaa jäännöstä.
5 Jäännös liuotettiin 33 %:seen CH3NH2/etanoli-liuokseen (20 ml) ja sekoitettiin kiehuttaen N2:n suojaamana 2 tuntia. Ylimääräinen CH3NH2 ja etanoli haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml) ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Haihduttamalla kuiviin 10 saatiin trans-2-metyyliamino-3-pyrrolidin-l-yyli)- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia (4,2 g).
Vaihe 4: trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-[3-(pyrrolidin- 1-yyli)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yyli]bentseeniaset-amidi 15 3,4-dikloorifenyylietikkahappoa (1,05 g) ja karbo- nyylidi-imidatsolia (856 mg) liuotettiin kuivaan THFiiin (20 ml). Tämä liuos lisättiin kanyylillä sekoitettuun suspensioon, jossa oli edellä saatua tuotetta (1,0 g) me-tyleenikloridissa (20 ml) 0°C:ssa. Seoksen annettiin läm-20 metä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Lisättiin vettä (50 ml) Ja metyleenikloridia (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka kromatografloitiin (silikageeli; 25 CH2C12:CH30H = 40:1), jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdisteen vapaata emästä (1,2 g). Sen naftaleenisulfonaatti kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/2-propanoli-seok-sesta; sp. 161°-164°C.
Esimerkeissä 1-9 valmistetut yhdisteet ja muita 30 yhdisteitä, joita valmistettiin menetelmin, joita on selostettu selityksessä, on lueteltu taulukoissa I ja II.
32 88298
Taulukko I
5 \ /£μμ·Ό^
3 N
°v ϊ n—B' •sxr
Esim. SP·
10 nro AB C 0 n R R1 R2 R3 X Y suola *C
1 CH2 B-OCH3 H K 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 230-2 IA CH2 5-OCH3 H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 203-6 (♦) isomeeri 1 5 2 CH2 H H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 232-4 3 CH2 6-OCH3 H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 246-7 (haj.) 4 CH2 6-OH H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 238-40 20 6A CH2 H H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 222-3 <♦> isomeeri 6B CH2 H H H X CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 221-2 <-) 25 e - H H H 0 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 233-6 70 H H HICHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 280-1 (haj.) 10 CH2 H H H 1 CH3 -(CH2)4- H H 4-Br HCI 188-70 30 11 CHjH H H 1 CH3 -(CH2)4- H H H HCI 178-80 12 CHjH H H 1 CH3 -(CH2)4- H H 4-CFj HCI 170-2 33 88 2 9 8
Taulukko I (jatkoa) 5
Esim. Sp_
nro AB C 0 n R R1 R2 R3 X Y suola °C
13 CH2 6-OCH3 H H 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI CH3SO3H 193-6 10 1« CH2 6-OH H H 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 273-5 (hai.) 15 CH2 6-0C0CzH6 H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 228-30 1« CH2 5-OCOCgHg H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 260-2 15 17 CH2 6-OCH3 7-OCH3 H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 128-30 (haj.) 18 CH2 6-OH 7-OH H 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 243-6 18 0 H H H 1 CHj -(CH2)4- H H H HCI 260-1 20 20 0 B-OCH3 H H 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 205-7 21 CH2 B-0CH2-CH20CH3 H H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 232-4 22 CH2 6-OCH3 6-OCH3 H 1 CH3 -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 201-4
23 CH2 6-CH20CH3 6-OCH3 H 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI
25 24 CH2 6-OCH3 B-OCHj H 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI 139-141 25 CH2 6-CH20CH3 6-OH H 1 CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI HCI 203-7 (I1.1 '1 . ) 26 CHz 7'°H H H 1 CHj -(CM2)4- H »-Cl 4-CI HCI l«J-8 ; ti,n . i 30 27 CH2 e-OC(S)N(CH3)2 H m 1 CHj -(CH2)«- H 3-CI 4-CI HCI JSB-7 34 88 298
Taulukko I (jatkoa) „ . sp.
Esim.
AB C 0 n R R1 R2 R3 X Y suola °c nro________ 5 28 CH2 m 7i8-(-CH*CH-CH*CH-) 1 CHj -(CHj)^- H »-CI 4-CI HCI 280-2 (haj.)
29 CH2 S-OCHj h h 1 CHj -(CH2)j- H 2,3-(-CH=CH-S-) HCI 242-S
ha i . ' 10
Taulukko II (jatkoa) o " 15
B I
R»
Esim. sp.
2Q A B C D n R R1 R2 R3 X Y Suola *C
8 CH2 H H Hl CHj -(CH2)4- H 3-CI 4-CI (emäs) 128-9 8 CH2 H H Hl CHj -(CH2)j- H 3-CI 4-CI NSA. 181-4 25 * = 2-naf t.aleenisul fonihappo 35 88298
Analgeettisen vaikutuksen testimenettely
Standardimenetelmä yhdisteiden analgeettisen aktiivisuuden toteamiseksi ja vertailemiseksi on fenyylikinoni-vääntelehtimiskoe (PQW), modifioituna E. Seigmund'in ym.:n 5 menetelmästä; Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
Koeyhdisteitä liuotettiin suolaliuokseen tai tislattuun veteen käyttämällä tarvittaessa laimeata maitohappoa, tai suspendoitiin vesipitoiseen väliaineeseen, jossa oli (pv 2 tilavuus-% tuotetta Tween 80 , farmakologista disper-10 gointiainetta, jota valmistaa Fisher-Scientifie Company ja joka sisältää 100 % polysorbaattia 80, ja 0,25 paino-% tuotetta Methocel® A15C powder, suspendointiainetta, jota valmistaa Dow Chemical Company ja joka sisältää 100 % metyyliselluloosaa. Koeyhdisteitä annettiin suun kautta 15 tai ihonalaisesti paastotetuille (17-21 tuntia) urospuolisille valkoisille hiirille (CFI), 5-15 eläimelle annosta kohden, määrin 10 ml/kehon painon kiloa kohden. 5-25 minuutin kuluttua injektoitiin vatsaontelon sisäisesti 0,01 %:sta fenyyli-£-bentsokinonin vesiliuosta, 0,125 mg/kg. Edelleen 20 5 minuutin kuluttua hiiristä tarkkailtiin 10 minuutin ajan tyypillisiä ojentelu- tai vääntelehtimisoireita, jotka ilmaisevat fenyylikinonin aiheuttamaa kipua. Tehoava anal-geettinen annos 50 %:lla hiiristä (ED 50) laskettiin W.R. Thompson'in liikkumis-keskiarvo-menetelmällä, Bac. Rev., 25 11, 115-145 (1947).
Hiirillä saadut analgeettiset arvot on koottu taulukkoon III.
36 a 8 2 9 B
Taulukko III
Analgeettinen aktiivisuus hiirillä
Esim* ED50 (mg/kg) 5 nro s .C._P.o.
1 0,46 6;5 1A 0,15 5,2 2 2,7 13, 3 1,5 6.5 4 0,032 4,2 ,Λ 5A 0,90 3,4 10 5B >81, >81^ 6 1,5 30, 7 1,7 36, 8 16, 47, 9 47{ >81, 10 8,1 54, 11 30, >81, 15 12 19, 54, 13 0,33 7,4 14 0,72 13, 15 0,24 10, 16 0,71 10, 18 0,19 3,3 19 1,7 36, 20 1.2 30, 20 22 8,1 16 24 47, 24.
25 0,19 54, 26 0,46 16, 27 1,7 18, 28 3,0 16, 29 0,46 16, 25 U-50,488H 1,2 13,
Morfiini 1,0 3,8
Kuten taulukosta III ilmenee, keksinnön yhdisteet tuottavat voimakkaita analgeettisia vaikutuksia lämminve-30 risillä eläimillä. Tämä analgeettinen vaikutus on voimakkuudeltaan samaa luokkaa kuin morfiinilla ja standardin mukaisella kappa-agonisti-analgeettisella aineella U-50, 488H /1P.F. VonVoigtlander, ym. ; J. Pharmacol. Exp. Ther., 224 , 7 (1 983).7.
37 83298
Voimakas rauhoittava vaikutus, joka ilmeni kohdalla * 3x analgeettinen ED50-annos, oli lisäominaisuus, jota havaittiin kaikilla keksinnön yhdisteillä hiirillä testattaessa. Tämä rauhoittava vaikutus on tyypillinen kappa-agonisti-5 yhdisteille kuten yhdisteelle U-50,488H /P.F. VonVoigtlander, ym. ; J. Pharmacol. Exp. Ther. , 224, 7 (1 983),7. Morfiini ja muut mu-agonisti-yhdisteet eivät aiheuta rauhoittavaa vaikutusta hiirillä. Kaikki keksinnön yhdisteet, jotka tuottavat rauhoittavan vaikutuksen hiirillä (taulukko III), tuottavat 10 voimakkaan rauhoittavan vaikutuksen myös analgeettisesti tehoavissa annosrajoissaan, viitaten siihen, että ne omaavat selektiivistä kappa-agonisti-aktiivisuutta.
Standardin mukainen menettely, joka on käyttökelpoinen vahvistamaan kappa-reseptori-opioidi-aktiivisuutta, 15 on virtsanerityksen aiheuttaminen rotalla. Tunnetut kappa-agonistit kuten U-50,488H aiheuttavat merkittävää virtsan-virtauksen lisääntymistä /P.F. VonVoigtlander, ym.; J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7 (1983),7. Mu-agonisti-analgeettisilta aineilta, kuten morfiinilta, puuttuu huo-20 mättävässä määrin tämä ominaisuus. Täten kappa-agonistin aiheuttama virtsan muodostuminen on perustana rotilla suoritettavassa kokeessa kappa- ja mu-agonisti-aktiivisuu-den erottamiseksi toisistaan.
Diureettisen vaikutuksen koestus suoritettiin uros-25 puolisilla Sprague Dawley-rotilla, joiden paino oli noin 200-300 g. Rottia ei paastotettu ennen käyttämistään, mutta tutkimuksen kestäessä ne eivät saaneet ruokaa tai vettä. Eläinten annettiin totuttautua olemaan noin 30 minuuttia yksilöllisissä aineenvaihdunta-häkeissä, sitten koeyhdiste-30 annoksia annettiin ihonalaisesti määrin 1 ml/kehon painon kiloa kohden. Spontaanisti erittynyttä virtsaa kerättiin seuraavien viiden tunnin ajan. Koeyhdisteet oli preparoitu joko tislattuun veteen (liuoksiksi) tai Methocel® / Tween 8cf® -suspensioiksi, edellä mainittujen menetelmien mukaisesti.
35 Rotilla saadut diureettiset arvot on koottu tauluk koon IV.
38 88298
Taulukko IV
Kappa-agonistilla indusoitu virtsaneritys rotilla (N = 5 rottaa/annos)
Keskimääräinen kumulatiivinen Lisääntymis-% 5 Esim. Annos virtsaneritys kontrolliin nro (mg/kg s.c.) 5:ssä tunnissa verrattuna --------------------------ItuU________________________ 1 0,0 0,80 --- 0. 063 1,20 (NS) 50% 10 0,25 3,44 * 330% * 1, 8,76 * 995% * 4, 10,9 * 1263% * 16, 8,64 * 980% * 15 2 0,0 1,40 0. 33 0,96 (NS) -31% 1, 2,24 (NS) 60% 3, 3,08 * 120% * 9, 6,36 * 354% * 20 27, 8,56 * 511% * U-50,488H 0,0 2,44 --- 0,063 3,48 (NS) 43% 0. 25 2,84 * 16% 2ό 1, 5,44 * 123% * 4, 10,5 * 330% * 16, 13,6 * 457% *
Morfiini 0,0 0,93 --- 30 0,1 1,38 (NS) 48% 1, 2,41 * 159% * 20, (2/8 --- (NS) = ei merkittävä * = P < 0,05 merkittävä väliaine-kontrolliin 35 verrattuna 39 88 298
Kuten taulukosta IV ilmenee, uudet yhdisteet aiheuttavat suuren lisäyksen virtsanvirtauksessa, samanlaisen, joka on havaittu standardin kappa-agonisti-analgeetti-sen U-50,488H:n yhteydessä. Mu-agonisti-analgeettiset ai-5 neet (morfiini) aiheuttavat rotilla minimaalista virtsaneritystä tai eivät aiheuta sitä lainkaan. Nämä arvot vahvistavat, että keksinnön yhdisteet ovat kappa-agonisti-analgeettisia aineita.

Claims (4)

40 3 3 2 98
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen I ja II mukaisten bentsofuusioituneiden syk-5 loalkaani- ja oksasykloalkaani-trans-1,2-diamiinijohdannaisten ja niiden enantiomeerien, raseemisten seosten, stabiilien N-oksidien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 /3^x ca< o y B H (I)
20 CH-i \ ^ I C—j— il I
8 I Λ ? 25 1 \_/ H (II) joissa kaavoissa n on 0 tai 1; 30. on -CH2- tai kaavassa (I), kun n on 1, A voi olla myös -0-; B, C ja D ovat itsenäisesti H, OH, OCOR5, OCH2CH2OR5, OR6, CH2OR6 tai OC (S) N(CH3) 2; tai 35 kaksi symboleista B, C ja D, kun ne ovat liitty neet viereisiin hiiliatomeihin, muodostaa yhdessä kondensoidun bentsorenkaan; i 41 8 8 2 9 ij X ja Y ovat Itsenäisesti H, Cl, Br tai CF3; tai X ja Y muodostavat yhdessä bentseenirenkaan kanssa ryhmän "QQJ ; 5 R5 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fe-nyyli; ja R6 on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 10 ^H3 t« f~\ . -¾)¾° B (VII) tai 20 0 WlAly^ CH3 H '- 25 (XXI) joissa kaavoissa A, B, C, D ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan (1) karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on 30 _, X HOOCCH2 35 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. 42 38298 disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, tai (2) mainitun karboksyylihapon happokloridin kanssa trietyyliamiinin tai vesipitoisen natriumvetykarbonaatin läsnäollessa, tai 5 (3) asyyli-imidatsolin kanssa, joka on valmistettu saattamalla mainittu karboksyylihappo reagoimaan karbo-nyylidi-imidatsolin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 10 kainen yhdiste, jossa A on -CH2-, B on 5-OCH3, C ja D tarkoittavat vetyä, X on 3-C1, Y on 4-C1 ja n on 1, tai sen hydrokloridisuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-3,4-di- 15 kloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l-yyl±)-5-metoks±- 1.2.3.4- tetrahydronaft-l-yyli]bentseeniasetamidihydroklo-ridi tai sen metaanisulfonihapposuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-3,4-di- 20 kloori-N-metyyli-N-[2-(pyrrolidin-l-yyli)-6-hydroksi- 1.2.3.4- tetrahydronaft-l-yyli]bentseeniasetamidihydroklo-ridi. « 88298
FI873896A 1986-09-10 1987-09-09 Foerfrande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensofusionerade cykloalkan- och oxacykloalkan-trans-1,2-diaminderivat FI88298C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90554386A 1986-09-10 1986-09-10
US90554386 1986-09-10
US7102887 1987-07-16
US07/071,028 US4876269A (en) 1986-09-10 1987-07-16 Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873896A0 FI873896A0 (fi) 1987-09-09
FI873896A FI873896A (fi) 1988-03-11
FI88298B true FI88298B (fi) 1993-01-15
FI88298C FI88298C (fi) 1993-04-26

Family

ID=26751758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873896A FI88298C (fi) 1986-09-10 1987-09-09 Foerfrande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensofusionerade cykloalkan- och oxacykloalkan-trans-1,2-diaminderivat

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4876269A (fi)
EP (1) EP0260555B1 (fi)
JP (1) JPH0819065B2 (fi)
KR (1) KR960009421B1 (fi)
AT (1) ATE75223T1 (fi)
AU (1) AU607935B2 (fi)
CA (1) CA1341024C (fi)
DE (1) DE3778463D1 (fi)
DK (1) DK169071B1 (fi)
ES (1) ES2040721T3 (fi)
FI (1) FI88298C (fi)
GR (1) GR3004962T3 (fi)
HU (1) HU198016B (fi)
IE (1) IE60423B1 (fi)
IL (1) IL83842A (fi)
MX (1) MX170515B (fi)
NO (1) NO172934C (fi)
NZ (1) NZ221726A (fi)
PT (1) PT85668B (fi)
SU (1) SU1582984A3 (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234944A (en) * 1986-08-21 1993-08-10 Roussel Uclaf Novel indanes
US6271395B1 (en) * 1978-08-19 2001-08-07 Hoechst Marion Roussol Substituted with an N-methyl benzene-acetamide and 1-pyrrolidinyl
FR2640625B2 (fr) * 1986-08-21 1993-05-21 Roussel Uclaf Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
AU626949B2 (en) * 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5348971A (en) * 1988-12-16 1994-09-20 Roussel Uclaf Indanes useful as analgesics
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
US4965278A (en) 1989-04-21 1990-10-23 Warner-Lambert Company 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents
JP2785879B2 (ja) 1989-05-31 1998-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 治療学的に有用な２―アミノテトラリン誘導体
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
WO1992006967A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-30 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5130330A (en) * 1990-01-31 1992-07-14 G. D. Searle & Co. Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders
DK0530335T3 (da) * 1991-03-15 1996-10-14 Hoffmann La Roche Disphosphonsyrederivater som mellemprodukter til fremstillingen af diphosphinligander
US5317028A (en) * 1992-09-08 1994-05-31 Warner-Lambert Co. 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
CA2288828A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
WO2024040266A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Disubstituted benzoimidazole and indole analogs as modulators of pink1

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
CA1109080A (en) * 1978-05-30 1981-09-15 Hideo Kato Indanamine derivatives
US4360531A (en) * 1981-04-09 1982-11-23 The Upjohn Company Substituted cycloalkanes
US4460600A (en) * 1981-04-09 1984-07-17 The Upjohn Company Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4632935A (en) * 1984-05-30 1986-12-30 The Upjohn Company Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.

Also Published As

Publication number Publication date
IL83842A (en) 1991-06-30
DE3778463D1 (de) 1992-05-27
MX170515B (es) 1993-08-27
NO172934C (no) 1993-09-29
IE60423B1 (en) 1994-07-13
NO873762D0 (no) 1987-09-09
PT85668B (pt) 1990-05-31
ES2040721T3 (es) 1993-11-01
DK470087D0 (da) 1987-09-09
NO172934B (no) 1993-06-21
EP0260555A1 (en) 1988-03-23
IE872406L (en) 1988-03-10
FI873896A (fi) 1988-03-11
HU198016B (en) 1989-07-28
US4876269A (en) 1989-10-24
KR880003906A (ko) 1988-05-31
FI873896A0 (fi) 1987-09-09
GR3004962T3 (fi) 1993-04-28
SU1582984A3 (ru) 1990-07-30
NO873762L (no) 1988-03-11
PT85668A (en) 1987-10-01
JPH0819065B2 (ja) 1996-02-28
AU607935B2 (en) 1991-03-21
CA1341024C (en) 2000-06-13
NZ221726A (en) 1990-04-26
DK169071B1 (da) 1994-08-08
EP0260555B1 (en) 1992-04-22
KR960009421B1 (en) 1996-07-19
FI88298C (fi) 1993-04-26
IL83842A0 (en) 1988-02-29
JPS63146852A (ja) 1988-06-18
AU7822487A (en) 1988-03-17
HUT47076A (en) 1989-01-30
DK470087A (da) 1988-03-11
ATE75223T1 (de) 1992-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88298B (fi) Foerfrande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensofusionerade cykloalkan- och oxacykloalkan-trans-1,2-diaminderivat
US6331636B1 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5545755A (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5254569A (en) (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
CA2148047A1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
CA2222658A1 (en) Intermediates in preparation of new phenylethanolaminomethyltetralins
KR20060004967A (ko) 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체
AU588080B2 (en) Fused benzazepines
EP0552246A1 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
NZ232628A (en) Ring substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromans, pharmaceutical compositions, preparation and intermediates therefor
AU648032B2 (en) (1,2N) and (3,2N)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives
EP0552386A1 (en) 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
CA2058502A1 (en) 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
CA2529513A1 (en) Process for the preparation of nonpeptide substituted spirobenzoazepine derivatives
SK283366B6 (sk) Substituované heterocyklické benzocykloalkény, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgetikum
US4929627A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
AU617651B2 (en) Fused benzazepines
FI112650B (fi) Menetelmä uusien sykloalkyylialkyyliamiinien valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineina käyttökelpoisia sigmareseptoriligandeja, ja aminoalkoholivälituote
US5010085A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
KR101497747B1 (ko) 축합 인단 화합물
CA1341011C (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
IE871908L (en) Fused benzazepines
MXPA99002917A (en) Novel heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
BB Publication of examined application
TC Name/ company changed in patent

Owner name: DUPONT PHARMACEUTICALS COMPANY

MM Patent lapsed

Owner name: DU PONT PHARMACEUTICALS COMPANY