JPS63146852A - ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐1,2‐ジアミン誘導体 - Google Patents
ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐1,2‐ジアミン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンゾ融合シクロアルカン化合物ならびにそれ
らのオキサ−およびチア−誘導体、それらの製法、それ
らを含有する医薬組成物、および鎮痛剤および/または
利尿剤としてのそれらの使用に関する。
らのオキサ−およびチア−誘導体、それらの製法、それ
らを含有する医薬組成物、および鎮痛剤および/または
利尿剤としてのそれらの使用に関する。
脳および他の器官中における特定の部位でのオピオイド
薬物およびはプチドの結合性質に関する研究では幾種類
かのオピオイド受容体の存在が示唆されている。中枢神
経系(CNS )においては、少くとも3種のカテゴリ
ーのオピオイド受容体、すなわちμ(ミュー)、に(カ
ッパ)およびδ(デルタ)、についての良い証拠が示さ
れている。ナロルフイン(W、R,Martin。
薬物およびはプチドの結合性質に関する研究では幾種類
かのオピオイド受容体の存在が示唆されている。中枢神
経系(CNS )においては、少くとも3種のカテゴリ
ーのオピオイド受容体、すなわちμ(ミュー)、に(カ
ッパ)およびδ(デルタ)、についての良い証拠が示さ
れている。ナロルフイン(W、R,Martin。
Pharmacol、 Rev、+ 19+ 463〜
521 (1967) )および一連のベンゾモルフア
ン(W、R,Martin 民地、J、 Pharma
col、 EICI)、 ’I’her、、 197.
517〜532 (1976))はモルヒネと異なるが
、選択的オピオイド拮抗体によりなお遮断される異例の
薬理学的性質を示すことが報告されている。
521 (1967) )および一連のベンゾモルフア
ン(W、R,Martin 民地、J、 Pharma
col、 EICI)、 ’I’her、、 197.
517〜532 (1976))はモルヒネと異なるが
、選択的オピオイド拮抗体によりなお遮断される異例の
薬理学的性質を示すことが報告されている。
オピオイド受容体の多数の亜類産の存在は、そのことが
オピオイドの望ましい(鎮痛および精神治療)および望
ましからぬ(濫用潜在力)効力を分離する可能性を示唆
しているのでかなり興味がある。
オピオイドの望ましい(鎮痛および精神治療)および望
ましからぬ(濫用潜在力)効力を分離する可能性を示唆
しているのでかなり興味がある。
事実、に受容体の作動体である化合物は依存傾向、呼吸
抑制および便秘のようなオピオイド副作用を伴うことの
ない強い鎮痛作用を示した。
抑制および便秘のようなオピオイド副作用を伴うことの
ない強い鎮痛作用を示した。
かかる化合物の基本量は、米国特許第4,115,43
5号に記載されそしてP、F、 VonVoigtla
nder氏他のJ、 Pharmac民地 Exp、
Ther、、 224.7 (1983)に報告される
U−50,488、すなわちトランス−3,4−ジクロ
ロ−N−メチル−N−C2−Cピロリジン−1−イル)
シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドである。この化
合物はマウスおよびラットに熱、圧力および刺激剤のよ
うな種種の分析における鎮痛活性を示すことが記載され
ている。
5号に記載されそしてP、F、 VonVoigtla
nder氏他のJ、 Pharmac民地 Exp、
Ther、、 224.7 (1983)に報告される
U−50,488、すなわちトランス−3,4−ジクロ
ロ−N−メチル−N−C2−Cピロリジン−1−イル)
シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドである。この化
合物はマウスおよびラットに熱、圧力および刺激剤のよ
うな種種の分析における鎮痛活性を示すことが記載され
ている。
U−50,488のスピロ環状類似体はヒトにおいて肉
体的依存傾向の低い鎮痛剤として米国特許第4,359
,476号、同第4,360,531号および同第4,
45B、150号に開示されている。これら誘導体の例
をあげれば、トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(7−(ピロリジン−1−イル) −1,4−ジ
オキサスピロ[4,5]デス−6−イル〕ベンゼンアセ
トアミド、トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−
N−(7−(ピロリジン−1−イル) −1,4−uオ
キサスピロ(4,5)デス−8−イル〕ベンゼンアセト
アミド、および(ト)−(5−a−7−a、9β) −
5,4−ジクロロ−N−メチル−N−(7−(ピロリジ
ン−1−イル)−1−オキサスピロ(4,5)デス−8
−イル〕ベンゼンアセトアミドである。鎮痛剤として活
性なω−(ヒドロキシ−、エーテルおよびエステル)−
アルキル−2−アミノ−シクロアルキルおよびシクロア
ルケニルアミドは米国特許第4,652,955号に開
示されている。
体的依存傾向の低い鎮痛剤として米国特許第4,359
,476号、同第4,360,531号および同第4,
45B、150号に開示されている。これら誘導体の例
をあげれば、トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(7−(ピロリジン−1−イル) −1,4−ジ
オキサスピロ[4,5]デス−6−イル〕ベンゼンアセ
トアミド、トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−
N−(7−(ピロリジン−1−イル) −1,4−uオ
キサスピロ(4,5)デス−8−イル〕ベンゼンアセト
アミド、および(ト)−(5−a−7−a、9β) −
5,4−ジクロロ−N−メチル−N−(7−(ピロリジ
ン−1−イル)−1−オキサスピロ(4,5)デス−8
−イル〕ベンゼンアセトアミドである。鎮痛剤として活
性なω−(ヒドロキシ−、エーテルおよびエステル)−
アルキル−2−アミノ−シクロアルキルおよびシクロア
ルケニルアミドは米国特許第4,652,955号に開
示されている。
置換トランス−1,2−ジアミノ−シクロヘキシルアミ
ン化合物例えばトランス−N−メチル−N−(2−(1
−ピロリジニ、ル)−シクロヘキシルベンゾ(b)チオ
フェン−4−アセトアミドは米国特許第4.65へ18
2号に開示されている。
ン化合物例えばトランス−N−メチル−N−(2−(1
−ピロリジニ、ル)−シクロヘキシルベンゾ(b)チオ
フェン−4−アセトアミドは米国特許第4.65へ18
2号に開示されている。
鎮痛剤として活性なナフタレニルオキシ−1,2−ジア
ミノシクロへキシルアミド化合物は米国特許第4,66
3,545号に開示されている。
ミノシクロへキシルアミド化合物は米国特許第4,66
3,545号に開示されている。
本発明によれば、式(1)または(II)を有する化合
物、またはその安定なN−オキサイドまたは製剤上受容
されうる塩が提供される。
物、またはその安定なN−オキサイドまたは製剤上受容
されうる塩が提供される。
ここで上式の鏡像異性体およびラセミ混合物について、
nは0筐たは1であり、
てn=1である場合にAは一〇−または−S−をも表わ
しうるものとし、 B、 CおよびDはそれぞれ独立してH,OH。
しうるものとし、 B、 CおよびDはそれぞれ独立してH,OH。
0COR5,0CH2CH20R” 、OR6、R’
、 CH20R’、CH20R’、Ct、F、Br、I
、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR’、CH
25R’ オヨびQC(S)N(CH3)2 カらナル
群から選択されるか、または B、CおよびDのうちの2個が隣接炭素原子上にある場
合に一緒になって融合ベンゾ環を形成し、 XおよびYはそれぞれ独立してH1OCH3、Ct、F
%Br、I、NO2、CF s s CN −802R
10および5O2CF3からなる群から選択されるか、
または を形成し、 RおよびR1はそれぞれ独立してHおよび1〜31mの
炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R2はH,1〜6個の炭素原子を有するアルキル、CH
2CFSs 5〜6個の炭素原子を有するアルケニルメ
チル、2〜5個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル
メチル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、
シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたは7〜
9個の炭素原子を有するフェニルアルキルであるか、ま
たはR2はR1およびそれらが結合している窒素原子と
一緒になって1−アゼチジニルであるか、場合により3
−位がOH,1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1
〜6個の炭素原子を有するアルコキシまたは1〜5個の
炭素原子を有するアルカノイルオキシによって置換され
ていてもよい1−ピロリジニルであるか、場合により4
−位が1〜3個の炭素原子を有するアルキルによって置
換されていてもよい1−ピペラジニルであるか、1−モ
ルホリノであるか、2.5−ジヒドロ−1H−ピロール
−1−イルであるか、3−アザビシクロ(s、i 、o
)ヘキサン−6−イルであるか、または3−アザビシク
ロ[:3.2.0]へブタン−3−イルを表わし、 R6はHであるか、またはnが1でAがCH2である場
合はR5はまたCN5 、CH’20H%CHOまたは
COR11であることもでき、 R4はH11〜6個の炭素原子を有するアルキル、−C
H20H、−CHoまたは一〇OR’ 2であり、R5
は1〜6個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまた
はモノ置換フェニルであり、R6、R8、R9、R10
およびRL5はそれぞれ独立して1〜3個の炭素原子を
有するアルキルであり、そして R7,R11およびR12はそれぞれ独立してH,OH
。
、 CH20R’、CH20R’、Ct、F、Br、I
、NH2、NHR8、NR8R9、SH、SR’、CH
25R’ オヨびQC(S)N(CH3)2 カらナル
群から選択されるか、または B、CおよびDのうちの2個が隣接炭素原子上にある場
合に一緒になって融合ベンゾ環を形成し、 XおよびYはそれぞれ独立してH1OCH3、Ct、F
%Br、I、NO2、CF s s CN −802R
10および5O2CF3からなる群から選択されるか、
または を形成し、 RおよびR1はそれぞれ独立してHおよび1〜31mの
炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R2はH,1〜6個の炭素原子を有するアルキル、CH
2CFSs 5〜6個の炭素原子を有するアルケニルメ
チル、2〜5個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル
メチル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、
シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたは7〜
9個の炭素原子を有するフェニルアルキルであるか、ま
たはR2はR1およびそれらが結合している窒素原子と
一緒になって1−アゼチジニルであるか、場合により3
−位がOH,1〜3個の炭素原子を有するアルキル、1
〜6個の炭素原子を有するアルコキシまたは1〜5個の
炭素原子を有するアルカノイルオキシによって置換され
ていてもよい1−ピロリジニルであるか、場合により4
−位が1〜3個の炭素原子を有するアルキルによって置
換されていてもよい1−ピペラジニルであるか、1−モ
ルホリノであるか、2.5−ジヒドロ−1H−ピロール
−1−イルであるか、3−アザビシクロ(s、i 、o
)ヘキサン−6−イルであるか、または3−アザビシク
ロ[:3.2.0]へブタン−3−イルを表わし、 R6はHであるか、またはnが1でAがCH2である場
合はR5はまたCN5 、CH’20H%CHOまたは
COR11であることもでき、 R4はH11〜6個の炭素原子を有するアルキル、−C
H20H、−CHoまたは一〇OR’ 2であり、R5
は1〜6個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまた
はモノ置換フェニルであり、R6、R8、R9、R10
およびRL5はそれぞれ独立して1〜3個の炭素原子を
有するアルキルであり、そして R7,R11およびR12はそれぞれ独立してH,OH
。
OR15、NHRl 3およびNR132からなる群か
ら選択されるものとする。
ら選択されるものとする。
また、本質的に製剤上適尚な担体および前記式(1)ま
たは式([I)を有する化合物の少くとも1種類の有効
量からなる医薬組成物も提供される。
たは式([I)を有する化合物の少くとも1種類の有効
量からなる医薬組成物も提供される。
さらに、哺乳動物に前記式(夏)または式(II) 7
fI−有する化合物の少くとも1種類の鎮痛!または利
尿量を投与することからなる、哺乳類の苦痛治療法また
は哺乳類の尿排泄増大法が提供される。
fI−有する化合物の少くとも1種類の鎮痛!または利
尿量を投与することからなる、哺乳類の苦痛治療法また
は哺乳類の尿排泄増大法が提供される。
さらに、式(■)または式(XXI)
(■) (XXI)
を有する化合物を、
(1) ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に
式 を有するカルボン酸、または (2))!IIIルアミンまたは水性重炭酸ナトリウム
の存在下にカルボン酸の酸クロライド、または (5) カルボン酸とカルボニルジイミダゾールとの
反応により調製されるアシルイミダゾール、と反応させ
ることからなる式(1)または式(II)を有する化合
物の製法も提供される。
式 を有するカルボン酸、または (2))!IIIルアミンまたは水性重炭酸ナトリウム
の存在下にカルボン酸の酸クロライド、または (5) カルボン酸とカルボニルジイミダゾールとの
反応により調製されるアシルイミダゾール、と反応させ
ることからなる式(1)または式(II)を有する化合
物の製法も提供される。
好ましい化合物は式(1)を有する化合物、特に式(l
a) (式中、 nは1であり、 Aは−CH2−1−〇−または−8−であり、B ハO
H、−0COR5、−0CH2CH20R5,OR6、
CH20R6またはCH2C0R7であり、 CはHlOHまたはOR6でありそしてR1およびR2
がそれぞれ独立してHおよび1〜3個の炭素原子を有す
るアルキルから選択されるか、またはそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって1−アゼチジニル、1−ピ
ロリジニル、1− (2,5−ジヒドロ−I H−ピロ
リル)または1−ピペリジニル基を形成する)を有する
化合物である。
a) (式中、 nは1であり、 Aは−CH2−1−〇−または−8−であり、B ハO
H、−0COR5、−0CH2CH20R5,OR6、
CH20R6またはCH2C0R7であり、 CはHlOHまたはOR6でありそしてR1およびR2
がそれぞれ独立してHおよび1〜3個の炭素原子を有す
るアルキルから選択されるか、またはそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって1−アゼチジニル、1−ピ
ロリジニル、1− (2,5−ジヒドロ−I H−ピロ
リル)または1−ピペリジニル基を形成する)を有する
化合物である。
より好ましいのはAが−CH2−である式(Ia)を有
する化合物である。
する化合物である。
特に好ましい化合物には下記のものが包含される。
(1)トランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−N−
[2−(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1、
2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼン
アセトアミド塩酸塩またはそのメタンスルホン酸塩、 (2)トランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−N−
1m2−(ピロリジン−1−イル)−1,2゜3.4−
テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド
塩酸塩、 (3)トランス−5,4−ジクロロ−N−メチル−N−
[2−(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.
2,3.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼン
アセトアミド塩酸塩、(4)トランス−6,4−ジクロ
ロ−N−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)
−6−ヒドロキシ−1,2,!i、4−テトラヒドロナ
フトー1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、(5)
(ト)トランス−5,4−ジクロロ−N−メチル−N−
(2−(ピロリジン−1−イル)−1゜2.3.4−テ
トラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩
酸塩、 (6)トランス−ろ、4−ジクロロ−N−メチル−N
−[2,3−ジヒドロ−2−(ピロリジン−1−イル)
−1H−−インデン−1−イル〕ペンセンアセトアミド
塩醒塩、 (7)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N
−[3,4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)
−2H−ベンゾビラン−4−イル〕ベンゼンアセトアミ
ド塩酸塩、 (8)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
(2−(ピロリジン−1−イル)−5−ヒドロキシ−1
、2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩、(9)トランス−3,4−ジク
ロロ−N−メチル−’N −(2−(ピロリジン−1−
イル)−5−プロピオニルオキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩
酸塩、 (10) )ランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5−ベンゾイ
ルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−
イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 (11) )ランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(2−(ピロリジン−1−イル) −6,7−シ
ヒドロキシー1.2.3.4−テトラヒドロナフト−1
−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 (12) トランス−N−メチル−N −[: 3.
4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)−2H−
ベンゾビラン−4−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩
、 (13) )ランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N −[3,4−ジヒドロ−8−メトキシ−3−(ピ
ロリジン−1−イル)−2H−ベンゾビラン−4−イル
〕ベンゼンーアセトアミド塩酸塩、 (14) )ランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−
N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5−(N、N−
ジメチルチオカルバモイルオキシ)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド
塩酸塩、および (15) )ランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−
N−112−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1
−イル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩。
[2−(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1、
2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼン
アセトアミド塩酸塩またはそのメタンスルホン酸塩、 (2)トランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−N−
1m2−(ピロリジン−1−イル)−1,2゜3.4−
テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド
塩酸塩、 (3)トランス−5,4−ジクロロ−N−メチル−N−
[2−(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.
2,3.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼン
アセトアミド塩酸塩、(4)トランス−6,4−ジクロ
ロ−N−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イル)
−6−ヒドロキシ−1,2,!i、4−テトラヒドロナ
フトー1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、(5)
(ト)トランス−5,4−ジクロロ−N−メチル−N−
(2−(ピロリジン−1−イル)−1゜2.3.4−テ
トラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩
酸塩、 (6)トランス−ろ、4−ジクロロ−N−メチル−N
−[2,3−ジヒドロ−2−(ピロリジン−1−イル)
−1H−−インデン−1−イル〕ペンセンアセトアミド
塩醒塩、 (7)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N
−[3,4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)
−2H−ベンゾビラン−4−イル〕ベンゼンアセトアミ
ド塩酸塩、 (8)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
(2−(ピロリジン−1−イル)−5−ヒドロキシ−1
、2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩、(9)トランス−3,4−ジク
ロロ−N−メチル−’N −(2−(ピロリジン−1−
イル)−5−プロピオニルオキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩
酸塩、 (10) )ランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5−ベンゾイ
ルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−
イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 (11) )ランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(2−(ピロリジン−1−イル) −6,7−シ
ヒドロキシー1.2.3.4−テトラヒドロナフト−1
−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩、 (12) トランス−N−メチル−N −[: 3.
4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)−2H−
ベンゾビラン−4−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩
、 (13) )ランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N −[3,4−ジヒドロ−8−メトキシ−3−(ピ
ロリジン−1−イル)−2H−ベンゾビラン−4−イル
〕ベンゼンーアセトアミド塩酸塩、 (14) )ランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−
N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5−(N、N−
ジメチルチオカルバモイルオキシ)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド
塩酸塩、および (15) )ランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−
N−112−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1
−イル)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩。
本発明による化合物の合成法をスキーム1および2に示
す。
す。
弐mおよび■を有する出発化合物は文献記載の方法によ
るか、または有機合成の分野における専門家に明らかな
その修正により調製されうる。出発オレフィン■の好都
合な調製法は相当するケトン(例えば1−テトラロン)
の対応するアルコール(例えば1−テトラロール)への
還元、続くアルコールの脱水(例えば1,2−ジヒドロ
ナフタレンへの)である。アルコールの脱水は酸(例え
ばKHSO3)の存在下に加熱することによるか、アル
コールアセテートの熱分解によるか、またはしばしば最
も好都合にはMO中におけるその溶液を100〜200
Cに単に加熱することてより行うことができ、好ましい
温度はR5、(A)n、 B 1GおよびDの性質の如
何による。
るか、または有機合成の分野における専門家に明らかな
その修正により調製されうる。出発オレフィン■の好都
合な調製法は相当するケトン(例えば1−テトラロン)
の対応するアルコール(例えば1−テトラロール)への
還元、続くアルコールの脱水(例えば1,2−ジヒドロ
ナフタレンへの)である。アルコールの脱水は酸(例え
ばKHSO3)の存在下に加熱することによるか、アル
コールアセテートの熱分解によるか、またはしばしば最
も好都合にはMO中におけるその溶液を100〜200
Cに単に加熱することてより行うことができ、好ましい
温度はR5、(A)n、 B 1GおよびDの性質の如
何による。
オレフィンIIlするいはその前駆物質ケトンまたはア
ルコールの製造について記載している文献のいくつかの
例をあげれば、J、 Chem、、 Soc、。
ルコールの製造について記載している文献のいくつかの
例をあげれば、J、 Chem、、 Soc、。
4425 (1961)i J、Chem、Sac
、Chem、Commun、。
、Chem、Commun、。
453 (1984)i Chem、Pharm、
Bull、、 25(4)、632(1977);
J、Chem、Soc、、 3271 (194
9); 1bid。
Bull、、 25(4)、632(1977);
J、Chem、Soc、、 3271 (194
9); 1bid。
1894 (1953); Chem、Pharm
、Bull、、 26,394゜1511 (19
7B); J、Med、Chem、 28,139
8 (1985)i同12.487 (1969)i米
国特許第4,448,990(1984); Che
m、Pharm、Bull、、 25 (Ii)2
988゜3066 (1977)i同25(12) !
+289 (1977);同!+1(7)2329 (
1983)i同32(1) 130 (1984)i
Bull Chem。
、Bull、、 26,394゜1511 (19
7B); J、Med、Chem、 28,139
8 (1985)i同12.487 (1969)i米
国特許第4,448,990(1984); Che
m、Pharm、Bull、、 25 (Ii)2
988゜3066 (1977)i同25(12) !
+289 (1977);同!+1(7)2329 (
1983)i同32(1) 130 (1984)i
Bull Chem。
8oc、Japan、5:L 251 (1979
); J、Chem、Soc。
); J、Chem、Soc。
Chem、Comm、、 63 (1976);
J、Indian Chem。
J、Indian Chem。
Boc、* LXH116!l (1983)i
J 0Mer1.Cbem、* 15+1306
(1972)i米国特許第3,379,731 (1
968)およびJ、 Org、 Chem、、 37(
1)、 13 (1972)である。
J 0Mer1.Cbem、* 15+1306
(1972)i米国特許第3,379,731 (1
968)およびJ、 Org、 Chem、、 37(
1)、 13 (1972)である。
スキーム1によれば、弐■を有する化合物はメチレンク
ロライドのようなハロケ゛ン化溶媒中で3−クロロ過安
息香酸のような過酸により0〜25℃で弐■を有するエ
ポキシドに変換されうる。あるいはまた、弐■を有する
エポキシドは、弐■の化合物を水性ジメチルスルホキシ
ドのような水−有機溶媒混合物中室温でN−ブロモスク
シンイミドを用いて式Vのブロモヒドリンに変換し、続
いて式Vの化合物を水性ジオキサンのような溶媒中室温
で水酸化ナトリウムのような強塩基で処理することによ
っても製造されうる。
ロライドのようなハロケ゛ン化溶媒中で3−クロロ過安
息香酸のような過酸により0〜25℃で弐■を有するエ
ポキシドに変換されうる。あるいはまた、弐■を有する
エポキシドは、弐■の化合物を水性ジメチルスルホキシ
ドのような水−有機溶媒混合物中室温でN−ブロモスク
シンイミドを用いて式Vのブロモヒドリンに変換し、続
いて式Vの化合物を水性ジオキサンのような溶媒中室温
で水酸化ナトリウムのような強塩基で処理することによ
っても製造されうる。
弐■のエポキシドは、好ましくはエタノールまたは水の
ような極性溶媒の存在下に25℃〜80Cの温度でアミ
ンR1NHR2で処理すると式■を有するアミノアルコ
ールを生ずる。あるいはまた、式■の化合物はまたブロ
モヒドリンVからアミノRINHR2で処理することに
より直接得ることもできる。■−1■なるルートは、B
、CおよびDがOCH3のような電子供与基である場合
には時として■→■なるルートより好ましい。
ような極性溶媒の存在下に25℃〜80Cの温度でアミ
ンR1NHR2で処理すると式■を有するアミノアルコ
ールを生ずる。あるいはまた、式■の化合物はまたブロ
モヒドリンVからアミノRINHR2で処理することに
より直接得ることもできる。■−1■なるルートは、B
、CおよびDがOCH3のような電子供与基である場合
には時として■→■なるルートより好ましい。
式■を有するアミノアルコールを式■を有するジアミン
に変換するには、はじめにトリエチルアミンのような塩
基の存在下にメチレンクロライドのようなりロル化溶媒
中でO℃〜5Cでメタンスルホニルクロライドと反応さ
せる。生成するスルホネートをメチルアミン、エチルア
ミンまたはn−プロピルアミンのようなアミン、RNH
2のアルコール溶液の過剰を用い701?、〜80Cで
処理すると式■の化合物が得られる。あるいはまた、式
■を有するアミノアルコールをメチレンクロライドのよ
うなりロル化溶媒中QC〜25℃でクロルスルホン醗で
処理して式■を有するスルフェート塩となし、これをア
ミンRNH2で処理すると式■を有するジアミンが得ら
れる。
に変換するには、はじめにトリエチルアミンのような塩
基の存在下にメチレンクロライドのようなりロル化溶媒
中でO℃〜5Cでメタンスルホニルクロライドと反応さ
せる。生成するスルホネートをメチルアミン、エチルア
ミンまたはn−プロピルアミンのようなアミン、RNH
2のアルコール溶液の過剰を用い701?、〜80Cで
処理すると式■の化合物が得られる。あるいはまた、式
■を有するアミノアルコールをメチレンクロライドのよ
うなりロル化溶媒中QC〜25℃でクロルスルホン醗で
処理して式■を有するスルフェート塩となし、これをア
ミンRNH2で処理すると式■を有するジアミンが得ら
れる。
式■を有するジアミンは慣用の方法、例えば、トリエチ
ルアミンまたは水性重炭酸ナトリウムの存在下にその酸
クロライドとしてのカルボンMI CArCH2C00
H)で処理スルコトニヨルカ、tたはその酸をカルボニ
ルジイミダゾールと反応させることにより調製されるそ
のアシルイミダゾールとしてのカルボン酸で処理するこ
とによるか、またはジシクロへキシルカルボジイミドの
存在下に酸それ自体で処理することにより式(1)の化
合viK変換される。
ルアミンまたは水性重炭酸ナトリウムの存在下にその酸
クロライドとしてのカルボンMI CArCH2C00
H)で処理スルコトニヨルカ、tたはその酸をカルボニ
ルジイミダゾールと反応させることにより調製されるそ
のアシルイミダゾールとしてのカルボン酸で処理するこ
とによるか、またはジシクロへキシルカルボジイミドの
存在下に酸それ自体で処理することにより式(1)の化
合viK変換される。
スキーム2に示されるようにして本発明の化合物を製造
するには、弐■を有するケトンをエタノールのような極
性溶媒中ナトリウムメトキサイドまたは水酸化ナトリウ
ムのような強塩基および亜硝酸n−ブチルを用い0〜5
Cで式Xを有するオキシイミノ誘導体に変換する。次に
この式Xを有するオキシイミノ化合物を塩酸のような無
機酸の化学黛論的量を含有する極性溶媒例えばエタノー
ル中でPd/Cのような触媒の存在下に水素で還元して
式Xを有するアミノケトンとなし、このものをさらに水
性エタノールのような極性溶媒中で氷菓化硼素ナトリウ
ムのような硼水素化物還元剤を用い00〜25℃で還元
して式Xvを有するトランス−アミノアルコールとなす
ことができる。このアミノアルコールは文献、例えばJ
、 March、 ”Advanced Or’gan
icChemistry”、Wiley Inter
science、 New York。
するには、弐■を有するケトンをエタノールのような極
性溶媒中ナトリウムメトキサイドまたは水酸化ナトリウ
ムのような強塩基および亜硝酸n−ブチルを用い0〜5
Cで式Xを有するオキシイミノ誘導体に変換する。次に
この式Xを有するオキシイミノ化合物を塩酸のような無
機酸の化学黛論的量を含有する極性溶媒例えばエタノー
ル中でPd/Cのような触媒の存在下に水素で還元して
式Xを有するアミノケトンとなし、このものをさらに水
性エタノールのような極性溶媒中で氷菓化硼素ナトリウ
ムのような硼水素化物還元剤を用い00〜25℃で還元
して式Xvを有するトランス−アミノアルコールとなす
ことができる。このアミノアルコールは文献、例えばJ
、 March、 ”Advanced Or’gan
icChemistry”、Wiley Inter
science、 New York。
N、Y、記載のN−アルキル化反応により式X■を有す
る化合物に変換されうる。
る化合物に変換されうる。
式X■を有する化合物の式■のジアミンへの変換はスキ
ーム1に示される式■のアミノアルコールの式■のジア
ミンへの変換と同じ方法でなされうる。
ーム1に示される式■のアミノアルコールの式■のジア
ミンへの変換と同じ方法でなされうる。
あるいはまた、式Xを有するアミノケトンは、酸クロラ
イドを使用するような当業者に知られたN−アシル化反
応を用いることにより弐刈のアミドに変換されうる。生
成するアミドは不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中
25C〜80℃で水素化アルミニウムリチウム(LAH
)のような還元剤を用いて式xmを有するシス−アミノ
アルコールに還元されうる。式Xll1を有するアミノ
アルコールを式X■を有する化合物に変換するにはN−
アルキル化反応が用いられ、次にこの生成物をメチレン
クロライドのようなりロル化溶媒中0’〜5℃でメタン
スルホニルクロライドで処理し続いて75℃〜80Cで
アミンRNH2のアルコール溶液で処理すると式■を有
する化合物が得られる。
イドを使用するような当業者に知られたN−アシル化反
応を用いることにより弐刈のアミドに変換されうる。生
成するアミドは不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中
25C〜80℃で水素化アルミニウムリチウム(LAH
)のような還元剤を用いて式xmを有するシス−アミノ
アルコールに還元されうる。式Xll1を有するアミノ
アルコールを式X■を有する化合物に変換するにはN−
アルキル化反応が用いられ、次にこの生成物をメチレン
クロライドのようなりロル化溶媒中0’〜5℃でメタン
スルホニルクロライドで処理し続いて75℃〜80Cで
アミンRNH2のアルコール溶液で処理すると式■を有
する化合物が得られる。
式■のジアミンはスキーム1記載の方法により本発明の
式(1>を有する化合物に変換される。
式(1>を有する化合物に変換される。
式(1)の化合物に到達するスキーム1および2は式(
■)の化合物の製造に等しく適用されうる。
■)の化合物の製造に等しく適用されうる。
この同様の合成順序をスキーム3にまとめる。
スキーム3に示される中間体のいくつかは部分異性体を
伴いうる。望ましからぬ異性体は慣用の分+11H&、
例えば高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄I
I!liクロマトグラフィー(TLC)等のようなりロ
マトグラフイー、蒸留、または分別結晶化により除去さ
れうる。
伴いうる。望ましからぬ異性体は慣用の分+11H&、
例えば高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄I
I!liクロマトグラフィー(TLC)等のようなりロ
マトグラフイー、蒸留、または分別結晶化により除去さ
れうる。
−〇
いくつかの代替ル〒トがスキーム1.2および3に概括
されているが、関与する個々の化合物の如何に応じ時と
しである合成ルートが他のものより好ましい場合もあり
うる。有機合成の専門家は最良のルートを選択できる。
されているが、関与する個々の化合物の如何に応じ時と
しである合成ルートが他のものより好ましい場合もあり
うる。有機合成の専門家は最良のルートを選択できる。
スキーム1.2および3において、中間体および生成物
は意図される立体化学的関連(例えばシスおよびトラン
スの関係)を示すように記載される。しかしながら、大
抵の場合これらの構造はd、t(ラセミ)形を表わすこ
とが意図されるのであって、絶対的な立体化学的配置を
表わすことを意図するものではない。しかしながらこの
ことは鏡像異性的に純粋な(分割された)化合物が時と
して本発明の好ましい化合物ではないことを意味するも
のではない。
は意図される立体化学的関連(例えばシスおよびトラン
スの関係)を示すように記載される。しかしながら、大
抵の場合これらの構造はd、t(ラセミ)形を表わすこ
とが意図されるのであって、絶対的な立体化学的配置を
表わすことを意図するものではない。しかしながらこの
ことは鏡像異性的に純粋な(分割された)化合物が時と
して本発明の好ましい化合物ではないことを意味するも
のではない。
スキーム1.2および3は本発明化合物への最も一般的
ルートを略示するものであるが、これらのスキームは式
(りまたは式(II)の化合物を製造するためのあらゆ
るありうる方法を包含するものではないことは有機合成
の分野における専門家には理解されよう。例えば、基B
、CおよびDについてのいくつかの定義にとって、B、
C″′またはD基が結局は所望の基を生ずる前駆体であ
る出発物質(式III、 IXまたは潤)から反応順序
を出発することも好ましくありうる。すなわち、Bがニ
トロまたはアセトアミドであることができ、抜根NH2
またはNHC2H5に還元されることもで龜る。B%C
jたはDがメトキシでありそして抜根例えば反応順序の
終りに相当するフェノールに脱メチル化されるならば、
弐■、■、またはX■を有する化合物から出発すること
もできる。R3がカルボン酸エステル例えば第三ブチル
カルボ/酸エステルから出発し、そして合成の終りにそ
のエステル基を加水分解および還元してCH20H″ま
たは−CHOとなすか、またはエステルを加水分解しそ
して適当な有機金属試薬例えばメチルリチウムと反応さ
せてC0RI 1となすことがしばしば好都合である。
ルートを略示するものであるが、これらのスキームは式
(りまたは式(II)の化合物を製造するためのあらゆ
るありうる方法を包含するものではないことは有機合成
の分野における専門家には理解されよう。例えば、基B
、CおよびDについてのいくつかの定義にとって、B、
C″′またはD基が結局は所望の基を生ずる前駆体であ
る出発物質(式III、 IXまたは潤)から反応順序
を出発することも好ましくありうる。すなわち、Bがニ
トロまたはアセトアミドであることができ、抜根NH2
またはNHC2H5に還元されることもで龜る。B%C
jたはDがメトキシでありそして抜根例えば反応順序の
終りに相当するフェノールに脱メチル化されるならば、
弐■、■、またはX■を有する化合物から出発すること
もできる。R3がカルボン酸エステル例えば第三ブチル
カルボ/酸エステルから出発し、そして合成の終りにそ
のエステル基を加水分解および還元してCH20H″ま
たは−CHOとなすか、またはエステルを加水分解しそ
して適当な有機金属試薬例えばメチルリチウムと反応さ
せてC0RI 1となすことがしばしば好都合である。
基本スキームのかかる変法は製剤上興味のある類似化合
物について普通に行われることである。
物について普通に行われることである。
アミン1またはUの製剤上受容されうる酸付加塩は遊離
塩基Iまたは■を化学量論酌量の適当な酸例えば塩化水
素、臭化水素、沃化水素、燐酸、硫酸、酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、
サリチル酸、パモイン酸(pamoic acid)、
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン&、p−)ルエ
ンスルホン酸等と反応させることにより製造されうる。
塩基Iまたは■を化学量論酌量の適当な酸例えば塩化水
素、臭化水素、沃化水素、燐酸、硫酸、酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、
サリチル酸、パモイン酸(pamoic acid)、
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン&、p−)ルエ
ンスルホン酸等と反応させることにより製造されうる。
この反応は水または有機溶媒またはその両者の混合物中
で実施されうる。しかし非水性媒体、例えばエーテル、
酢酸エチル、エタノール、イソプロパツールまたはアセ
トニトリルが一般に好ましい。光学的に分割された鏡像
異性体は通常、光学活性な酸例えば(ト)または(−)
酒石駿またはジベンゾイル酒石酸、あるいはクエン酸等
から調製されるのが好都合である。一方の鏡像異性体が
もう一方のもの−より活性が高い場合もありうる。
で実施されうる。しかし非水性媒体、例えばエーテル、
酢酸エチル、エタノール、イソプロパツールまたはアセ
トニトリルが一般に好ましい。光学的に分割された鏡像
異性体は通常、光学活性な酸例えば(ト)または(−)
酒石駿またはジベンゾイル酒石酸、あるいはクエン酸等
から調製されるのが好都合である。一方の鏡像異性体が
もう一方のもの−より活性が高い場合もありうる。
アミンIまたは■のアミンオキサイドは、他のアミンオ
キサイドと一般的に同じ方法で、例えばアミンを水性媒
体中過酸化水素または過酢酸と反応させることによるか
、または非水性媒体例えばメチレンクロライド中で過酢
酸またはm−クロロ過安息香酸のような過酸と反応させ
ることにより調製されうる。アミンオキサイドは酸性反
応生成物から例えば塩基性アルミナ上でのクロマトグラ
フィーによるか、または重炭酸ナトリウムのような水性
塩基で処理することにより分離されうる。
キサイドと一般的に同じ方法で、例えばアミンを水性媒
体中過酸化水素または過酢酸と反応させることによるか
、または非水性媒体例えばメチレンクロライド中で過酢
酸またはm−クロロ過安息香酸のような過酸と反応させ
ることにより調製されうる。アミンオキサイドは酸性反
応生成物から例えば塩基性アルミナ上でのクロマトグラ
フィーによるか、または重炭酸ナトリウムのような水性
塩基で処理することにより分離されうる。
本発明を下記実施例により詳しく説明する。
部およびチは別に断わりなければ重量によるものとし、
そして温度は摂氏によるものとする。
そして温度は摂氏によるものとする。
化合物はプロトンnmr 、 TLC、マススペクトル
分析、および元素分析(C,H,N)により分析した。
分析、および元素分析(C,H,N)により分析した。
実施例 1
トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,5
,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミドおよびその塩酸塩工程1: 5−メトキシ−1−テトラロール 丸底フラスコ(11)中に5−メトキシ−1−テトラロ
ン(100f、0.57モル)t−加えた。エタノール
(400rRt)1に加えそして生成する懸濁液を室温
で攪拌した。水素化硼素ナトリウム(17f、0.45
モル)t−約20分間かかつて少しずつ添加した。反応
混合物が温かくなってきたら(約40℃)、これを氷/
水浴で短時間冷却してほぼ室温となした。添加完了後得
られる透明な溶液を4〜5時間攪拌し、次に約v2量の
エタノールを回転蒸発器で減圧下に蒸発させた。
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,5
,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミドおよびその塩酸塩工程1: 5−メトキシ−1−テトラロール 丸底フラスコ(11)中に5−メトキシ−1−テトラロ
ン(100f、0.57モル)t−加えた。エタノール
(400rRt)1に加えそして生成する懸濁液を室温
で攪拌した。水素化硼素ナトリウム(17f、0.45
モル)t−約20分間かかつて少しずつ添加した。反応
混合物が温かくなってきたら(約40℃)、これを氷/
水浴で短時間冷却してほぼ室温となした。添加完了後得
られる透明な溶液を4〜5時間攪拌し、次に約v2量の
エタノールを回転蒸発器で減圧下に蒸発させた。
残留する混合物を水(約1.5 J )と混合しそして
酢酸エチルで抽出(3回)した。酢酸エチル抽出液を合
し、水(2回)および飽和NaCj溶液で洗い、MgS
O4で乾燥しそして蒸発させて5−メトキシ−1−テト
ラロール(約100f)t−得た。融点75〜76℃、
TLC(EtOAc / ヘキf 72:1 ):Rf
=0.6.1スポツト、IRではC=Oピークなし。
酢酸エチルで抽出(3回)した。酢酸エチル抽出液を合
し、水(2回)および飽和NaCj溶液で洗い、MgS
O4で乾燥しそして蒸発させて5−メトキシ−1−テト
ラロール(約100f)t−得た。融点75〜76℃、
TLC(EtOAc / ヘキf 72:1 ):Rf
=0.6.1スポツト、IRではC=Oピークなし。
工程2:
8−メトキシ−1,2−ジヒドロナフタレンジメチルス
ルホキシド(DMSO)(350m )中の前記生成物
(約10C1)t−攪拌下に油浴上170℃で12時間
加熱した。この混合物を室温に冷却しそしてH2o(3
/)中に注入した。水/DMSO混合物をエーテルで抽
出(3回)した。エーテル層を合し、水(2回)および
飽和@acl溶液(1回)で洗いそして無水x2co5
で乾燥した。ニーチルを蒸発させ、残留する液体を球管
蒸留′して8−メトキシ−1,2−ジヒドロナフタレン
(約BOf)t−得た。沸点約117〜b TLC: Rf= 0.8 (エーテル/ヘキサン1:
1)。
ルホキシド(DMSO)(350m )中の前記生成物
(約10C1)t−攪拌下に油浴上170℃で12時間
加熱した。この混合物を室温に冷却しそしてH2o(3
/)中に注入した。水/DMSO混合物をエーテルで抽
出(3回)した。エーテル層を合し、水(2回)および
飽和@acl溶液(1回)で洗いそして無水x2co5
で乾燥した。ニーチルを蒸発させ、残留する液体を球管
蒸留′して8−メトキシ−1,2−ジヒドロナフタレン
(約BOf)t−得た。沸点約117〜b TLC: Rf= 0.8 (エーテル/ヘキサン1:
1)。
工程3:
1.2−エポキシ−5−メトキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン ca2cJ2(300d )中の前記生成物(805F
、0.5モル)の溶液t−51の3頚丸底フラスコ中0
〜3℃(氷/塩浴)で攪拌した。CH2Cl2(21)
中の3−クロロ過安息香酸(97f、純度85%、0.
50モル)の溶液を冷却下に3時間かかつて滴下(約1
3−7分)しそして次に、冷却全継続しながら、この混
合物をさらに3時間OCで攪拌した。次にこの冷却され
た反応混合物に10チNa2CO3水溶液(750d)
を攪拌下に加えた。
トラヒドロナフタレン ca2cJ2(300d )中の前記生成物(805F
、0.5モル)の溶液t−51の3頚丸底フラスコ中0
〜3℃(氷/塩浴)で攪拌した。CH2Cl2(21)
中の3−クロロ過安息香酸(97f、純度85%、0.
50モル)の溶液を冷却下に3時間かかつて滴下(約1
3−7分)しそして次に、冷却全継続しながら、この混
合物をさらに3時間OCで攪拌した。次にこの冷却され
た反応混合物に10チNa2CO3水溶液(750d)
を攪拌下に加えた。
この混合物を分液ロートに移し、そして下側のCH2C
72層をとり出した。このC)(2(J2層を101N
a2CO3水溶液(2x75d)および水(1回)で洗
った。CH2Cl2溶液は湿った殿粉/沃素化物試験紙
でRルオキシドがないか試験した。この溶液をMg5O
,で乾燥させそして45℃で蒸発させて1.2−エポキ
シ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレy(95M)’に得た。
72層をとり出した。このC)(2(J2層を101N
a2CO3水溶液(2x75d)および水(1回)で洗
った。CH2Cl2溶液は湿った殿粉/沃素化物試験紙
でRルオキシドがないか試験した。この溶液をMg5O
,で乾燥させそして45℃で蒸発させて1.2−エポキ
シ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレy(95M)’に得た。
工程4ニ
ドランス−1−(ピロリジン−1−イル)−2−ヒドロ
キシ−5−メトキシ−1,2,5,4−テトラヒドロナ
フタレン 前記エポキサイド(i 7.6 F、0.1モル)金含
有するフラスコにエタノール<St>中のピロリジン(
10−1[112モル)を攪拌下に約10分間かかつて
滴下した。この混合物を室温で約18時間攪拌しそして
次に50’Cに約1時間加温した。
キシ−5−メトキシ−1,2,5,4−テトラヒドロナ
フタレン 前記エポキサイド(i 7.6 F、0.1モル)金含
有するフラスコにエタノール<St>中のピロリジン(
10−1[112モル)を攪拌下に約10分間かかつて
滴下した。この混合物を室温で約18時間攪拌しそして
次に50’Cに約1時間加温した。
冷却したのち、固形物tp過により集めそして無水エタ
ノールから再結晶した。結晶性生成物テアルトランス−
1−(ピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(
14,5F、収率的59% )’k濾過により集め、冷
エタノールで洗いそして風乾した。融点113〜115
℃、TLC: Rf=0.55(EtOAc/ヘキサン
2:1)。
ノールから再結晶した。結晶性生成物テアルトランス−
1−(ピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(
14,5F、収率的59% )’k濾過により集め、冷
エタノールで洗いそして風乾した。融点113〜115
℃、TLC: Rf=0.55(EtOAc/ヘキサン
2:1)。
工程5ニ
ドランス−1−(ビロリジ/−1−イル)−2−ヒドロ
キシ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−〇−スルホン酸 CH2CJ2(250d )中の前記ピロリジニルアル
コール(47t、0.19モル)の溶液を氷/塩浴中で
冷却下にN2の下攪拌しその間にcH2cz2(2s。
キシ−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−〇−スルホン酸 CH2CJ2(250d )中の前記ピロリジニルアル
コール(47t、0.19モル)の溶液を氷/塩浴中で
冷却下にN2の下攪拌しその間にcH2cz2(2s。
−)中のクロロスルホン酸(12,7tnt、 22.
2 ?、0.19モル)を滴下した1、添加が完了する
と、この混合物を0〜5℃で2時間次に室温で−夜攬拌
した。固形物を一過して集め、風乾してトランス−1−
(ピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−0−
スルホン酸(622,100%)を得た。融点213〜
215℃(分解)。
2 ?、0.19モル)を滴下した1、添加が完了する
と、この混合物を0〜5℃で2時間次に室温で−夜攬拌
した。固形物を一過して集め、風乾してトランス−1−
(ピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−0−
スルホン酸(622,100%)を得た。融点213〜
215℃(分解)。
工程6:
トランスー1−メチルアミノ−5−メトキシ−2−(ピ
ロリジン−1−イル) −L2,3.4−テトラヒドロ
ナフタレン パール(parr)水素添加用ビンに前記乾燥スルホネ
ート塩(52j’、0.19モル)および33%CH3
NH2/11tOH(120−11モル)を充填した。
ロリジン−1−イル) −L2,3.4−テトラヒドロ
ナフタレン パール(parr)水素添加用ビンに前記乾燥スルホネ
ート塩(52j’、0.19モル)および33%CH3
NH2/11tOH(120−11モル)を充填した。
このビンを締金により所定の場所におけるゴム栓で密封
しそして内容物を油浴上70℃で20時間攪拌加熱した
。この混合物を室温まで冷却しそして回転蒸発器で蒸発
させて大部分のエタノールを除去した。残留する物質に
酢酸エチルを加え続いて5%Naoa水溶液(1ooy
)を加えた、酢酸エチル層をとり出しセして水相を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液をx2co5で乾燥した
。溶媒を蒸発させると粗製のジアミン遊離塩基であるト
ランス−1−メチルアミノ−5−メトキシ−2−(ピロ
リジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン(45M)が得られた。
しそして内容物を油浴上70℃で20時間攪拌加熱した
。この混合物を室温まで冷却しそして回転蒸発器で蒸発
させて大部分のエタノールを除去した。残留する物質に
酢酸エチルを加え続いて5%Naoa水溶液(1ooy
)を加えた、酢酸エチル層をとり出しセして水相を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液をx2co5で乾燥した
。溶媒を蒸発させると粗製のジアミン遊離塩基であるト
ランス−1−メチルアミノ−5−メトキシ−2−(ピロ
リジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン(45M)が得られた。
この遊離塩基をトルエン中に溶解させそしてその溶液を
蒸発させて痕跡縫の水またはエタノールを除去してから
次工程にかける。このジアミンはまた実施例2、工程2
で用いられると同じ方法で、トランス−1−(ピロリジ
ン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレンをトリエチルアミ
ンの存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させ、
続いてメタンスルホネートラメチルアミンで処理するこ
とによっても製造されうる。
蒸発させて痕跡縫の水またはエタノールを除去してから
次工程にかける。このジアミンはまた実施例2、工程2
で用いられると同じ方法で、トランス−1−(ピロリジ
ン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレンをトリエチルアミ
ンの存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させ、
続いてメタンスルホネートラメチルアミンで処理するこ
とによっても製造されうる。
工程7:
トランスー3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミド テトラヒドロンラン(THF) (500m )中の3
.4−ジクロロフェニル酢酸(5t6f、0.25モル
)の溶液中にN2の下攪拌下に1.1−カルボニルジイ
ミダゾール(40,8f、0.25モル)を加えた。こ
の反応混合物を室温で2時間攪拌し、そして次に乾燥T
HF(110,d)中の工程6で得られるシア°ミンC
54,6f、0.21モル)の溶液を滴下した。この混
合物tN2の下室源で一夜攪拌した。次に溶媒を真空下
に蒸発させた。残留物をエーテル(11)中に溶解させ
そしてこの溶液を5幅ト丁aOH水溶液(2X253r
d)、次に水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発させて
トランス−3,4−シクロローN−メチル−N−(2−
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,!
1.4−テトラヒドロナフトー1−イル〕ベンゼンアセ
トアミド(899)を得た。
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミド テトラヒドロンラン(THF) (500m )中の3
.4−ジクロロフェニル酢酸(5t6f、0.25モル
)の溶液中にN2の下攪拌下に1.1−カルボニルジイ
ミダゾール(40,8f、0.25モル)を加えた。こ
の反応混合物を室温で2時間攪拌し、そして次に乾燥T
HF(110,d)中の工程6で得られるシア°ミンC
54,6f、0.21モル)の溶液を滴下した。この混
合物tN2の下室源で一夜攪拌した。次に溶媒を真空下
に蒸発させた。残留物をエーテル(11)中に溶解させ
そしてこの溶液を5幅ト丁aOH水溶液(2X253r
d)、次に水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発させて
トランス−3,4−シクロローN−メチル−N−(2−
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,!
1.4−テトラヒドロナフトー1−イル〕ベンゼンアセ
トアミド(899)を得た。
工程8ニ
ドランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミド塩酸塩 前記粗製アミンアミド(遊離塩基、85M)t−THF
(400mj)中に溶解させそしてこの溶液を気体状H
C1t−溶解して含有するエーテル(11)に加えてゴ
ム状HCI塩を沈殿させた。この混合物にエーテル(5
00d)t−添加しそしてゴム状物質を磨砕した。液体
をデカンテーションしそして新たなエーテル(700d
)t−加えて固形物を得た。エーテルをデカンテーショ
ンしそしてアセトン(400m)を固形物に加えた。ア
セトン混合物を10〜15分間沸騰させ、室温に1〜1
.5時間保持し、そして−過して固形HCl塩(329
)を集めた。脱色用木炭を用いてインプロパツール/メ
タノール(1:1.400d)から再結晶し室温で一夜
放置すると、トランス−3,4−シクロローN−メチル
−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ
−1,2,5,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベ
ンゼンアセトアミド塩酸塩が白色結晶(21,6F)と
して得られた。融点230〜232℃(分解)。(32
tの粗生成物が単離された)アセトンp液を蒸発させて
油状物(55f)t−得た。残留する油状物を新たなア
セトンと煮沸し次に回転蒸発器でアセトンを蒸発させる
操作を3回反復して痕跡量の溶媒全除去し、次に生成物
をイソプロ/ぞノールおよびアセトンから結晶化させて
さらに生成物(約9t)t−得た。融点225〜227
℃。より少量の番3回目の生成物も時として単離されう
る。
(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミド塩酸塩 前記粗製アミンアミド(遊離塩基、85M)t−THF
(400mj)中に溶解させそしてこの溶液を気体状H
C1t−溶解して含有するエーテル(11)に加えてゴ
ム状HCI塩を沈殿させた。この混合物にエーテル(5
00d)t−添加しそしてゴム状物質を磨砕した。液体
をデカンテーションしそして新たなエーテル(700d
)t−加えて固形物を得た。エーテルをデカンテーショ
ンしそしてアセトン(400m)を固形物に加えた。ア
セトン混合物を10〜15分間沸騰させ、室温に1〜1
.5時間保持し、そして−過して固形HCl塩(329
)を集めた。脱色用木炭を用いてインプロパツール/メ
タノール(1:1.400d)から再結晶し室温で一夜
放置すると、トランス−3,4−シクロローN−メチル
−N−(2−(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ
−1,2,5,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベ
ンゼンアセトアミド塩酸塩が白色結晶(21,6F)と
して得られた。融点230〜232℃(分解)。(32
tの粗生成物が単離された)アセトンp液を蒸発させて
油状物(55f)t−得た。残留する油状物を新たなア
セトンと煮沸し次に回転蒸発器でアセトンを蒸発させる
操作を3回反復して痕跡量の溶媒全除去し、次に生成物
をイソプロ/ぞノールおよびアセトンから結晶化させて
さらに生成物(約9t)t−得た。融点225〜227
℃。より少量の番3回目の生成物も時として単離されう
る。
実施例 2
トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル) −1,2,!1.4−テト
ラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼ/アセトアミド塩酸
塩 工程1ニ ドランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒドロ
キシ−1−(ピロリジン−1−イル)ナフタレン 1.2−エポキシ−1,2,5,4−テトラヒドロナフ
タレン(19,1)、ピロリジン(15mυおよびエタ
ノール(75rIt)からなる混合物を2時間還流下に
攪拌しそして減圧下に揮発性成分全蒸発させた。残留物
をエーテル中に溶解させそしてその溶液tINHcj(
200+J)で抽出した。酸抽出itエーテルで洗いそ
して冷却下に1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基
性となした。
(ピロリジン−1−イル) −1,2,!1.4−テト
ラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼ/アセトアミド塩酸
塩 工程1ニ ドランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ヒドロ
キシ−1−(ピロリジン−1−イル)ナフタレン 1.2−エポキシ−1,2,5,4−テトラヒドロナフ
タレン(19,1)、ピロリジン(15mυおよびエタ
ノール(75rIt)からなる混合物を2時間還流下に
攪拌しそして減圧下に揮発性成分全蒸発させた。残留物
をエーテル中に溶解させそしてその溶液tINHcj(
200+J)で抽出した。酸抽出itエーテルで洗いそ
して冷却下に1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基
性となした。
この混合物をエーテル(2回)で抽出しそして合一した
エーテル抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して減圧下に蒸発させた。残留する粘稠な液体を真空下
に蒸留してトランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2−ヒドロギシー1−(ピロリジン−1−イル)ナフタ
レン(145t)を得た。沸点128〜135℃10.
25)ル。
エーテル抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して減圧下に蒸発させた。残留する粘稠な液体を真空下
に蒸留してトランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2−ヒドロギシー1−(ピロリジン−1−イル)ナフタ
レン(145t)を得た。沸点128〜135℃10.
25)ル。
工程2ニ
ドランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチル
アミノ−2−(ピロリジン−1−イル)ナフタレン メチレンクロライド(50mj)中のメタンスルホニル
クロライド(10,3r)の溶液をメチレンクロライド
(100d)中のトランス−1,2,5,4−テトラヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)
ナフタレン(1o、sP)およびトリエチルアミン(I
C1)の攪拌および冷却(0,5℃)された溶液中に速
やかに滴下した。添加完了後、混合物を室温で3時間攪
拌し次に減圧下に蒸発させた。残留物をエタノール中の
メチルアミンの55To溶液(125mg)で注意深く
処理しそしてこの混合物を2時間還流攪拌し続いて減圧
下に溶媒を蒸発除去した。残留物を水で処理しそして2
回エーテルで抽出した。合一したエーテル抽出液t2N
水駿化ナトリウム溶液次に水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥しそして減圧下に蒸発させた。残留する粘稠な液
体を真空下に蒸留してトランス−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−メチルアミノ−2−(ピロリジ/−1−
イル)−ナフタレン(6,2F)?得た。沸点126〜
134℃/(125)ル。
アミノ−2−(ピロリジン−1−イル)ナフタレン メチレンクロライド(50mj)中のメタンスルホニル
クロライド(10,3r)の溶液をメチレンクロライド
(100d)中のトランス−1,2,5,4−テトラヒ
ドロ−2−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル)
ナフタレン(1o、sP)およびトリエチルアミン(I
C1)の攪拌および冷却(0,5℃)された溶液中に速
やかに滴下した。添加完了後、混合物を室温で3時間攪
拌し次に減圧下に蒸発させた。残留物をエタノール中の
メチルアミンの55To溶液(125mg)で注意深く
処理しそしてこの混合物を2時間還流攪拌し続いて減圧
下に溶媒を蒸発除去した。残留物を水で処理しそして2
回エーテルで抽出した。合一したエーテル抽出液t2N
水駿化ナトリウム溶液次に水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥しそして減圧下に蒸発させた。残留する粘稠な液
体を真空下に蒸留してトランス−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−メチルアミノ−2−(ピロリジ/−1−
イル)−ナフタレン(6,2F)?得た。沸点126〜
134℃/(125)ル。
工程!1ニ
ドランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル’) −1,2,5,4−テト
ラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド#L
酸塩 メチレンクロライド(25+d)中のジクロロフェニル
アセチルクロライド(1,1f)の溶液をメチレンクロ
ライド(50n/)中の前記ジアミン(1,1F)の溶
液中に加えそしてこの溶液を重炭酸ナトリウム水溶液(
75d)と室温で2時間攪拌した。有機層を分離しそし
て炭酸ナトリウム水溶液次に水で洗い、乾燥(Mgso
4) Lそして蒸発させて粗製標記化合物の油状物(t
59)?得た。この油状物i THFに溶解させそして
エーテル中のHCノの溶液に加えた。沈殿した塩酸塩を
エーテルで洗いそして風乾した。粗製塩をアセトンから
結晶化させた。インプロパツールから再結晶して標記化
合物の純粋な塩酸塩を得た。
(ピロリジン−1−イル’) −1,2,5,4−テト
ラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド#L
酸塩 メチレンクロライド(25+d)中のジクロロフェニル
アセチルクロライド(1,1f)の溶液をメチレンクロ
ライド(50n/)中の前記ジアミン(1,1F)の溶
液中に加えそしてこの溶液を重炭酸ナトリウム水溶液(
75d)と室温で2時間攪拌した。有機層を分離しそし
て炭酸ナトリウム水溶液次に水で洗い、乾燥(Mgso
4) Lそして蒸発させて粗製標記化合物の油状物(t
59)?得た。この油状物i THFに溶解させそして
エーテル中のHCノの溶液に加えた。沈殿した塩酸塩を
エーテルで洗いそして風乾した。粗製塩をアセトンから
結晶化させた。インプロパツールから再結晶して標記化
合物の純粋な塩酸塩を得た。
融点232〜234℃(分解)。
この操作は本発明化合物への代替合成ルートを例示する
ものである(スキーム■、■→■→■→■→I)。
ものである(スキーム■、■→■→■→■→I)。
実施例 3
トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3
.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミドおよびその塩酸塩工程1ニ ドランス−2−ブロモ−1−ヒドロキシ−6−メドキシ
ー1.2.3.4−テトラヒドロナフタレンDMSO(
450m )中に溶解した6−メドキシー1.2−ジヒ
ドロナフタレン(44,8P、0628モル)の溶液に
攪拌下にH2O(16yd)を加えた。この攪拌混合物
に発熱反応を水浴で調節しなからN−ブロモスクシンイ
ミド(99,7f、0.56モル)を5回に分けて加え
た。この混合物を室温で3時間攪拌した。水(約1))
を加えそして混合物をエーテル(3回)で抽出した。合
一した抽出液1&:2回水洗し、次に5 To NaH
CO3”t” 洗イ、K2CO3で乾燥し、−過しそし
て蒸発させると油状物が得られた。すべての溶媒が除去
されたのち、こすると油状物が結晶化した。このものを
ヘキサン/酢酸エチルから再結晶してトランス−2−ブ
ロモー1−ヒドロキシ−6−メドキシー 1.2.3.
4−テトラヒドロナフタレンを得た。
(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3
.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミドおよびその塩酸塩工程1ニ ドランス−2−ブロモ−1−ヒドロキシ−6−メドキシ
ー1.2.3.4−テトラヒドロナフタレンDMSO(
450m )中に溶解した6−メドキシー1.2−ジヒ
ドロナフタレン(44,8P、0628モル)の溶液に
攪拌下にH2O(16yd)を加えた。この攪拌混合物
に発熱反応を水浴で調節しなからN−ブロモスクシンイ
ミド(99,7f、0.56モル)を5回に分けて加え
た。この混合物を室温で3時間攪拌した。水(約1))
を加えそして混合物をエーテル(3回)で抽出した。合
一した抽出液1&:2回水洗し、次に5 To NaH
CO3”t” 洗イ、K2CO3で乾燥し、−過しそし
て蒸発させると油状物が得られた。すべての溶媒が除去
されたのち、こすると油状物が結晶化した。このものを
ヘキサン/酢酸エチルから再結晶してトランス−2−ブ
ロモー1−ヒドロキシ−6−メドキシー 1.2.3.
4−テトラヒドロナフタレンを得た。
融点80482℃、Rf=0.85(シリカゲル、Et
oAc)、p液から第2の収1113F、融点80〜8
1℃。
oAc)、p液から第2の収1113F、融点80〜8
1℃。
工程2ニ
ドランス−2−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イ
ル)−6−メドキシー1.2.3.4−テトラヒドロナ
フタレン 水浴中に冷却された前記ブロモヒドリン(30,8?、
112モル)にピロリジン(240m)および水(47
t+j)t−一度に加えた。この混合物を10分間冷却
し次に室温で22時間放置した。過剰のピロリジンを回
転蒸発器で蒸発させた。104Na2CO5水溶液を加
えそしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。
ル)−6−メドキシー1.2.3.4−テトラヒドロナ
フタレン 水浴中に冷却された前記ブロモヒドリン(30,8?、
112モル)にピロリジン(240m)および水(47
t+j)t−一度に加えた。この混合物を10分間冷却
し次に室温で22時間放置した。過剰のピロリジンを回
転蒸発器で蒸発させた。104Na2CO5水溶液を加
えそしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。
この抽出液f Mg5O4で乾燥しそして蒸発させてト
ランス−2−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル
)−6−メドキシー1.2.3.4−テトラヒドロ−ナ
フタレンを得、これをインプロパツールから結晶化させ
た。第1回の収f17f(融点79〜80℃)、第2回
目の収量7F(融点78〜79℃)。
ランス−2−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イル
)−6−メドキシー1.2.3.4−テトラヒドロ−ナ
フタレンを得、これをインプロパツールから結晶化させ
た。第1回の収f17f(融点79〜80℃)、第2回
目の収量7F(融点78〜79℃)。
工程3ニ
ドランス−2−ヒドロキシ−1−(ピロリジン−1−イ
ル)−6−メドキシー1.2.3.4−テトラヒドロナ
7タレンー〇−スルホン酸 メチレンクロライド(50mj)中の前記アミノアルコ
ール(7,4F130ミリモル)の溶液を氷冷し、これ
にメチレンクロライド(60m1) 中f) クロロス
ルホン酸(2−)の溶液を滴下した。この混合物を窒素
の下冷却下に2時間、次に室温で一夜攪拌した。白色沈
殿をp遇により集め、新たなメチレンクロライドで2回
洗い、乾燥してトランス−2−ヒドロキシ−1−(ピロ
リジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3.4−
テトラヒドロナフタレン0−スルホン酸(8,71)’
を得た。融点210〜212℃(分解)。
ル)−6−メドキシー1.2.3.4−テトラヒドロナ
7タレンー〇−スルホン酸 メチレンクロライド(50mj)中の前記アミノアルコ
ール(7,4F130ミリモル)の溶液を氷冷し、これ
にメチレンクロライド(60m1) 中f) クロロス
ルホン酸(2−)の溶液を滴下した。この混合物を窒素
の下冷却下に2時間、次に室温で一夜攪拌した。白色沈
殿をp遇により集め、新たなメチレンクロライドで2回
洗い、乾燥してトランス−2−ヒドロキシ−1−(ピロ
リジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3.4−
テトラヒドロナフタレン0−スルホン酸(8,71)’
を得た。融点210〜212℃(分解)。
工程4ニ
ドランス−1−メチルアミノ°−2−(ピロリジン−1
−イル)−6−メドキシー1.2,3.4−テトラヒド
ロナフタレン 前記O−スルホン酸塩(8,6F)およびエタノール中
の30チメチルアミン(20d)t−密封パールビ/中
50℃で3〜4時間次に70℃で一夜加熱した。この混
合物を真空下に蒸発させそして残留物に酢酸エチルを加
えた。5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、そしてこの
混合物を酢酸エチルで迅速に抽出した(3回)。酢酸エ
チル抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させてト
ランス−1−メチルアミノ−2−(ピロリジン−1−イ
ル)−6−メドギシー1.2.3.4−テトラヒドロナ
フタレン(3,5t )を油状物として得た。水層全さ
らにメチレンクロライドで抽出するとさらに生成物が得
られた( O,S ? )。
−イル)−6−メドキシー1.2,3.4−テトラヒド
ロナフタレン 前記O−スルホン酸塩(8,6F)およびエタノール中
の30チメチルアミン(20d)t−密封パールビ/中
50℃で3〜4時間次に70℃で一夜加熱した。この混
合物を真空下に蒸発させそして残留物に酢酸エチルを加
えた。5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、そしてこの
混合物を酢酸エチルで迅速に抽出した(3回)。酢酸エ
チル抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させてト
ランス−1−メチルアミノ−2−(ピロリジン−1−イ
ル)−6−メドギシー1.2.3.4−テトラヒドロナ
フタレン(3,5t )を油状物として得た。水層全さ
らにメチレンクロライドで抽出するとさらに生成物が得
られた( O,S ? )。
工程5ニ
ドランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3
.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミド塩酸塩 前記ジアミンを実施例1、工程7で用いられたと同じ方
法により、THF中のN、N’−力ルボニルジイミダゾ
ール(2,6f)で処理された3、4−ジクロロフェニ
ル酢酸(3,37r)の作用により相当する3、4−ジ
クロロベンゼンアセトアミドに変換した。
(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3
.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミド塩酸塩 前記ジアミンを実施例1、工程7で用いられたと同じ方
法により、THF中のN、N’−力ルボニルジイミダゾ
ール(2,6f)で処理された3、4−ジクロロフェニ
ル酢酸(3,37r)の作用により相当する3、4−ジ
クロロベンゼンアセトアミドに変換した。
これ【よりアミノアミドが得られ、このもの1−(実施
例1.1穫8記載の操作により)その塩酸塩に変換し、
次にこの塩をイソプロパツール/メタノールから再結晶
した。この塩をアセトンで洗いそして再びインプロパツ
ール/メタノールから再結晶してトランス−3,4−ジ
クロロ−N−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イ
ル)−6−メトΦシー1.2.3.4−テトラヒドロ−
1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩の分析用試料を
得た。融点245〜247℃(分解)、。
例1.1穫8記載の操作により)その塩酸塩に変換し、
次にこの塩をイソプロパツール/メタノールから再結晶
した。この塩をアセトンで洗いそして再びインプロパツ
ール/メタノールから再結晶してトランス−3,4−ジ
クロロ−N−メチル−N−(2−(ピロリジン−1−イ
ル)−6−メトΦシー1.2.3.4−テトラヒドロ−
1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩の分析用試料を
得た。融点245〜247℃(分解)、。
実施例 4
トランス−5,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2−
(ピロリジン−1−イル)−6−ヒドロキシ−1,2,
5,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセ
トアミド塩酸塩 トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−(2−
(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3
.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミドを一78℃でcH2cz2の6モル当量の三臭化
硼素で処理した。この反応混合物を放置して徐々に室温
まで達せしめ、その温度で2時間攪拌した。反応混合物
をメタノールおよび次に5 % NaHCO3水溶液で
処理した。
(ピロリジン−1−イル)−6−ヒドロキシ−1,2,
5,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセ
トアミド塩酸塩 トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−(2−
(ピロリジン−1−イル)−6−メドキシー1.2.3
.4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセト
アミドを一78℃でcH2cz2の6モル当量の三臭化
硼素で処理した。この反応混合物を放置して徐々に室温
まで達せしめ、その温度で2時間攪拌した。反応混合物
をメタノールおよび次に5 % NaHCO3水溶液で
処理した。
ca2.cx2で抽出すると所望の生成物の遊離塩基形
が得られた。この遊離塩基をテトラヒドロフラン中に溶
解させてHCl/I−−チルで処理すると標記化合物が
得られた。融点238〜240℃。
が得られた。この遊離塩基をテトラヒドロフラン中に溶
解させてHCl/I−−チルで処理すると標記化合物が
得られた。融点238〜240℃。
実施例 5
A、(+))ランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−
N−[:2−(ピロリジン−1−イル)−1,2,!1
.4−テトラヒドロナツトー1−イル〕ベンゼンアセト
アミドおよびその塩酸塩実施例2で製造された化合物(
d、j) −5,4−シクロローN−メー?ルーN−C
2−(1:?’ロリシンー1−イル) −L2.3.4
−テトラヒドロナフト−1−イル〕(ンゼンアセトアミ
ド塩酸塩を水性炭酸カリウムを用いてその遊離塩基に変
換した。
N−[:2−(ピロリジン−1−イル)−1,2,!1
.4−テトラヒドロナツトー1−イル〕ベンゼンアセト
アミドおよびその塩酸塩実施例2で製造された化合物(
d、j) −5,4−シクロローN−メー?ルーN−C
2−(1:?’ロリシンー1−イル) −L2.3.4
−テトラヒドロナフト−1−イル〕(ンゼンアセトアミ
ド塩酸塩を水性炭酸カリウムを用いてその遊離塩基に変
換した。
熱アセトニトリル(5−)中のこの遊離塩基(1,10
f、 2.64ミリモル)の溶液を熱アセトニトリル(
5ゴ)中の(−)ジベンゾイル酒石酸・H2O(0,9
Of、 2.4 ミリモル、天然酒石酸から調製)の溶
液に添加した。生成する溶液を加温して形成された油状
物を溶解させ、次に同様の実検で先に得られた物質を種
として用いて徐々に冷却させた。翌日、結晶性固形物を
集め、新たなアセトニトリル(5−)で洗いそして真空
下に55℃で乾燥させると分割された塩(0,921が
得られた。融点157〜158C0(−)ジベンゾイル
酒石酸から調製された分割された塩を遊離塩基に戻して
次に標記化合物のHCl塩に変換した。融点222〜2
23℃、(a)、 −1−63,0’±0.8°(c=
1.0、EtOH)。
f、 2.64ミリモル)の溶液を熱アセトニトリル(
5ゴ)中の(−)ジベンゾイル酒石酸・H2O(0,9
Of、 2.4 ミリモル、天然酒石酸から調製)の溶
液に添加した。生成する溶液を加温して形成された油状
物を溶解させ、次に同様の実検で先に得られた物質を種
として用いて徐々に冷却させた。翌日、結晶性固形物を
集め、新たなアセトニトリル(5−)で洗いそして真空
下に55℃で乾燥させると分割された塩(0,921が
得られた。融点157〜158C0(−)ジベンゾイル
酒石酸から調製された分割された塩を遊離塩基に戻して
次に標記化合物のHCl塩に変換した。融点222〜2
23℃、(a)、 −1−63,0’±0.8°(c=
1.0、EtOH)。
B、(−)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−
N−(2−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナツト−1−イル〕ベンゼンアセトアミ
ドおよびその塩酸塩Aで記載された結晶化からの母液を
過剰の水性x2co3で処理し、かくして得られた遊離
塩基音(→ジベンゾイル酒石酸・H2O(非天然の酒石
酸から調製)で処理すると鏡像異性体塩(0,616t
)が得られた。融点157〜158℃。この塩を遊離塩
基に変換しそして次に標記化合物のHCl塩に変換した
。融点221〜222℃、(aha5−65.6゜(c
=1.0、EtoH)。
N−(2−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナツト−1−イル〕ベンゼンアセトアミ
ドおよびその塩酸塩Aで記載された結晶化からの母液を
過剰の水性x2co3で処理し、かくして得られた遊離
塩基音(→ジベンゾイル酒石酸・H2O(非天然の酒石
酸から調製)で処理すると鏡像異性体塩(0,616t
)が得られた。融点157〜158℃。この塩を遊離塩
基に変換しそして次に標記化合物のHCl塩に変換した
。融点221〜222℃、(aha5−65.6゜(c
=1.0、EtoH)。
実施例 6
トランスー3.4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2,
3−ジヒドロ−2−(ピロリジン−1−イル)−1)(
−インデン−1−イル〕(ンゼンアセトアミド塩酸塩 工程1ニ ドランス−213−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1−(
ピロリジン−1−イル)−1H−インデンM、 Imu
ta氏他のJ民地rg、Chem、、44.1551(
1979)記載の方法に従いインデン(34,2f)か
ら調製された1、2−エポキシ−2,3−ジヒドロ−I
H−インデンを直ちにピロリジン(50d)で処理した
。発熱反応性混合物を15分間放置し次に減圧下に蒸発
させて過剰のピロリジンを除去したっ残留物を真空下に
蒸留してトランス−2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキン
−1−(ピロリジ/−1−イル)−1H−インデン(1
o、2r)を得た。
3−ジヒドロ−2−(ピロリジン−1−イル)−1)(
−インデン−1−イル〕(ンゼンアセトアミド塩酸塩 工程1ニ ドランス−213−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1−(
ピロリジン−1−イル)−1H−インデンM、 Imu
ta氏他のJ民地rg、Chem、、44.1551(
1979)記載の方法に従いインデン(34,2f)か
ら調製された1、2−エポキシ−2,3−ジヒドロ−I
H−インデンを直ちにピロリジン(50d)で処理した
。発熱反応性混合物を15分間放置し次に減圧下に蒸発
させて過剰のピロリジンを除去したっ残留物を真空下に
蒸留してトランス−2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキン
−1−(ピロリジ/−1−イル)−1H−インデン(1
o、2r)を得た。
沸点148〜150℃10.25)ル。
工程2ニ
ドランス−2,3−ジヒドロ−1−メチルアミノ−2−
(ピロリジン−1−イル)−1H−インデンメチレンク
ロライド(20M)中のトランス−2,3−ジヒドロ−
2−ヒドロキシ−(ピロリジン−1−イル)−1H−イ
ンデン<5.5f)およびトリエチルアミン(6−)の
攪拌および冷却(0〜5℃)された溶液中に、メチレン
クロライド(50d)中のメタンスルホニルクロライド
(6f)の溶液を速やかに滴下した。添加完了後、混合
物を室温で5時間攪拌し次に減圧下に蒸発させた。残留
物をエタノール中のメチルアミンの33q6溶液(10
0,d)で処理し、そしてこの混合物を3時間還流攪拌
し減圧下に蒸発させた残留物を水で処理し、そしてエー
テルで2回抽出した。合一したエーテル抽出液t−2N
水酸化ナトリウム溶液および水で遂次的に洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして減圧下に蒸発させて液体を得
、これを真空下に蒸留するとトランス−2,3−ジヒド
ロ−1−メチルアきノー2−(ピロリジン−1−イル)
−1H−インデン(6,5t)が得られた。沸点118
〜120℃10.25)ル。
(ピロリジン−1−イル)−1H−インデンメチレンク
ロライド(20M)中のトランス−2,3−ジヒドロ−
2−ヒドロキシ−(ピロリジン−1−イル)−1H−イ
ンデン<5.5f)およびトリエチルアミン(6−)の
攪拌および冷却(0〜5℃)された溶液中に、メチレン
クロライド(50d)中のメタンスルホニルクロライド
(6f)の溶液を速やかに滴下した。添加完了後、混合
物を室温で5時間攪拌し次に減圧下に蒸発させた。残留
物をエタノール中のメチルアミンの33q6溶液(10
0,d)で処理し、そしてこの混合物を3時間還流攪拌
し減圧下に蒸発させた残留物を水で処理し、そしてエー
テルで2回抽出した。合一したエーテル抽出液t−2N
水酸化ナトリウム溶液および水で遂次的に洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして減圧下に蒸発させて液体を得
、これを真空下に蒸留するとトランス−2,3−ジヒド
ロ−1−メチルアきノー2−(ピロリジン−1−イル)
−1H−インデン(6,5t)が得られた。沸点118
〜120℃10.25)ル。
工程3ニ
ドランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−〔2,
3−ジヒドロ−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−
インデン−1−イル〕ヘンゼンアセトアミド塩酸塩 無水テトラヒドロフラン(2!M)中の前記生成物(5
,4t )の溶液を、無水テトラヒドロフラン(50m
)中の5.4−9クロロフエニル酢酸(5,2F)、ジ
シクロへキシルカルボジイミド(5,2F)および数夕
9の4−ジメチルアミノピリジンの攪拌混合物中に一度
で加えた。この混合物を室温で一夜攪拌しそして濾過し
た。固形物を少量の無水テトラヒドロフランで洗いそし
て合一したP液を減圧下に蒸発させた。残留物を無水エ
ーテル(50d)中に溶解させそしてこの溶液を一過し
て少量の不溶性物質を除去した。
3−ジヒドロ−2−(ピロリジン−1−イル)−1H−
インデン−1−イル〕ヘンゼンアセトアミド塩酸塩 無水テトラヒドロフラン(2!M)中の前記生成物(5
,4t )の溶液を、無水テトラヒドロフラン(50m
)中の5.4−9クロロフエニル酢酸(5,2F)、ジ
シクロへキシルカルボジイミド(5,2F)および数夕
9の4−ジメチルアミノピリジンの攪拌混合物中に一度
で加えた。この混合物を室温で一夜攪拌しそして濾過し
た。固形物を少量の無水テトラヒドロフランで洗いそし
て合一したP液を減圧下に蒸発させた。残留物を無水エ
ーテル(50d)中に溶解させそしてこの溶液を一過し
て少量の不溶性物質を除去した。
透明なF液を気体状塩化水素のエーテル溶液の過剰に添
加した。分離した粘着性の塩酸塩をデカンテーションに
よりとり出しそして無水エーテルの下に砕いて微細な粉
末となし、これをアセトニトリル(50d)と短時間煮
沸し、冷却して無色結晶性物質を得、これを濾過し、エ
ーテルで洗い、風乾して標記化合物(5,1r)k得た
。
加した。分離した粘着性の塩酸塩をデカンテーションに
よりとり出しそして無水エーテルの下に砕いて微細な粉
末となし、これをアセトニトリル(50d)と短時間煮
沸し、冷却して無色結晶性物質を得、これを濾過し、エ
ーテルで洗い、風乾して標記化合物(5,1r)k得た
。
融点233〜255C。
実施例 7
トランスー3.4−ジクロロ−N−メチル−N−〔3,
4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)−2a−
ペンソヒランー4−イル〕ベンゼンアセトアミドおよび
その塩酸塩 工程1: ベンゾビラン 4−クロマノール(5C1,0,02モル)、ベンゼン
(200d)お[)”4−)ルエンスルホン酸(200
q)の混合物をディーン(Dean)−スターク(St
ark) )ラップをつけて水の分離が止むまで(約3
時間)還流させた。次に飽和NaHCO3水溶液および
水で遂次洗い、無水MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発
させてほとんど無色の液体を得、これを真空下に蒸留し
てベンゾビラン(20,2t、7&4チ)t−得た。沸
点73〜b 工程2: 3.4−ジヒドロ−4−メチルアミノ−5−(1−ピロ
リジノ>−2a−1−−<ンゾピランCH2CJ2(3
00d )中の前記生成物1 t 4 F(0,087
モル)の溶液および飽和NaHCO3水溶液(300d
)のはげしく攪拌している混合物中に0〜5℃で3−ク
ロロ過安息香酸(MCPBA 180〜85%のもの1
90?、約0.09モル)を少しずつ加えた。添加完了
後、混合物f:0〜5℃で3時間攪拌しそしてさらにM
cpBA(5r)を少しずつ加えた。次にこの混合物を
0〜5℃で1時間攪拌し、メチレンクロライド層を分離
し、冷飽和NaHCO3水溶液、冷1(l亜硫酸ナトリ
ウム水溶液および水で遂次的に洗い、無水MgSO4で
乾燥しそして濾過した。p液をピロリジン(25d)で
処理しそしてこの混合物を減圧下に蒸発させた。残留物
をさらにピロリジン(10−)で処理し、約80℃に短
時間加温しそして減圧下に蒸発させた。残留物全エーテ
ル中に溶解させ、そしてIN HCl(200mt)で
抽出した。酸フラクションをエーテルで1回抽出し、エ
ーテル抽出液を捨てた。水層を冷却し、そして20 *
NaOH水溶液を用いて注意深く塩基性となした。次に
この混合物をエーテルで抽出(2回)し、合一したエー
テル抽出液を水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸
発させて帯赤褐色液体(96f、48.i)を得、この
ものをそのまま次の反応に用いた。
4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)−2a−
ペンソヒランー4−イル〕ベンゼンアセトアミドおよび
その塩酸塩 工程1: ベンゾビラン 4−クロマノール(5C1,0,02モル)、ベンゼン
(200d)お[)”4−)ルエンスルホン酸(200
q)の混合物をディーン(Dean)−スターク(St
ark) )ラップをつけて水の分離が止むまで(約3
時間)還流させた。次に飽和NaHCO3水溶液および
水で遂次洗い、無水MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発
させてほとんど無色の液体を得、これを真空下に蒸留し
てベンゾビラン(20,2t、7&4チ)t−得た。沸
点73〜b 工程2: 3.4−ジヒドロ−4−メチルアミノ−5−(1−ピロ
リジノ>−2a−1−−<ンゾピランCH2CJ2(3
00d )中の前記生成物1 t 4 F(0,087
モル)の溶液および飽和NaHCO3水溶液(300d
)のはげしく攪拌している混合物中に0〜5℃で3−ク
ロロ過安息香酸(MCPBA 180〜85%のもの1
90?、約0.09モル)を少しずつ加えた。添加完了
後、混合物f:0〜5℃で3時間攪拌しそしてさらにM
cpBA(5r)を少しずつ加えた。次にこの混合物を
0〜5℃で1時間攪拌し、メチレンクロライド層を分離
し、冷飽和NaHCO3水溶液、冷1(l亜硫酸ナトリ
ウム水溶液および水で遂次的に洗い、無水MgSO4で
乾燥しそして濾過した。p液をピロリジン(25d)で
処理しそしてこの混合物を減圧下に蒸発させた。残留物
をさらにピロリジン(10−)で処理し、約80℃に短
時間加温しそして減圧下に蒸発させた。残留物全エーテ
ル中に溶解させ、そしてIN HCl(200mt)で
抽出した。酸フラクションをエーテルで1回抽出し、エ
ーテル抽出液を捨てた。水層を冷却し、そして20 *
NaOH水溶液を用いて注意深く塩基性となした。次に
この混合物をエーテルで抽出(2回)し、合一したエー
テル抽出液を水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸
発させて帯赤褐色液体(96f、48.i)を得、この
ものをそのまま次の反応に用いた。
メチレンクロライド(25d)中のメタンスルホニルク
ロライド(5,2?%(1045モル)の溶液を、メチ
レンクロライド(200d)中の前記生成物(9,3t
、0.042モル)およびトリエチルアミン(9f、a
09モル)の攪拌および冷却された溶液に滴下した。添
加完了後、この混合物を室温で3時間攪拌しそして次に
減圧下に蒸発させた。残留物をエタノール中の33%メ
チルアミン溶液(100+d)で処理しそしてこの混合
物を°3時間還流攪拌し、そして減圧下に蒸発させた。
ロライド(5,2?%(1045モル)の溶液を、メチ
レンクロライド(200d)中の前記生成物(9,3t
、0.042モル)およびトリエチルアミン(9f、a
09モル)の攪拌および冷却された溶液に滴下した。添
加完了後、この混合物を室温で3時間攪拌しそして次に
減圧下に蒸発させた。残留物をエタノール中の33%メ
チルアミン溶液(100+d)で処理しそしてこの混合
物を°3時間還流攪拌し、そして減圧下に蒸発させた。
残留物を水で処理しそしてエーテルで抽出した(2回)
。エーテル抽出液を2N NaOHおよび水で遂次的に
洗い、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下に蒸発させて
粘稠な、帯赤褐色液体である3、4−ジヒドロ−4−メ
チルアミノ−3−(1−ピロリジノ)−2H−1−ベン
ゾピラン(8,2F、84チ)を得、これをそのまま次
の工程に使用した。
。エーテル抽出液を2N NaOHおよび水で遂次的に
洗い、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下に蒸発させて
粘稠な、帯赤褐色液体である3、4−ジヒドロ−4−メ
チルアミノ−3−(1−ピロリジノ)−2H−1−ベン
ゾピラン(8,2F、84チ)を得、これをそのまま次
の工程に使用した。
工程6:
トランスー3.4−ジクロロ−N−メチル−N−〔3,
4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)−2H−
ペンソヒランー4−イル〕ヘンゼンアセトアミドおよび
その塩酸塩 メチレンクロライド(20CIWi)中の前記ベンゾピ
ラン(8,1?)およびトリエチルアミン(6?)の溶
液を攪拌しそしてメチレンクロライド(10m)中の3
.4−ジクロロフェニルアセチルクロライド(8,5f
)の溶液で処理した。添加完了後、混合物を室温で2時
間攪拌し、次に2チ水酸化す) IJウム水溶液(15
0mj)で処理したこの混合物を分液ロートに移し、は
げしく振盪しそしてメチレンクロライド層を分離し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および水で遂次的に洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下に蒸発させた。残
留する粘稠な液体を無水エーテル中に溶解しそしてこの
溶液をガス状塩化水素のエーテル溶液の過剰に加えた。
4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)−2H−
ペンソヒランー4−イル〕ヘンゼンアセトアミドおよび
その塩酸塩 メチレンクロライド(20CIWi)中の前記ベンゾピ
ラン(8,1?)およびトリエチルアミン(6?)の溶
液を攪拌しそしてメチレンクロライド(10m)中の3
.4−ジクロロフェニルアセチルクロライド(8,5f
)の溶液で処理した。添加完了後、混合物を室温で2時
間攪拌し、次に2チ水酸化す) IJウム水溶液(15
0mj)で処理したこの混合物を分液ロートに移し、は
げしく振盪しそしてメチレンクロライド層を分離し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および水で遂次的に洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下に蒸発させた。残
留する粘稠な液体を無水エーテル中に溶解しそしてこの
溶液をガス状塩化水素のエーテル溶液の過剰に加えた。
分離した塊状塩酸塩をデカンテーションによりとり出し
、無水エーテルの下に砕いて微細な粉末となしセして濾
過した。生成物をアセトニトリル(100,d)と蕉沸
して濾過し、わずかな着色を除去した。
、無水エーテルの下に砕いて微細な粉末となしセして濾
過した。生成物をアセトニトリル(100,d)と蕉沸
して濾過し、わずかな着色を除去した。
かくして得られた無色固形物をメタノールとエーテルの
混合物から再結晶して標記化合物を得た。融点260〜
261℃(分解)。
混合物から再結晶して標記化合物を得た。融点260〜
261℃(分解)。
実施例 8
トランス−6,4−ジクロロ−N−メチル−N−(1−
(ピロリジン−1−イル) −1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−2−イル)〕ベンズアミ ド 実施例2、工a2で製造された出発ジアミン(1,Of
)を乾燥メチレンクロライド(20ak)中に懸濁さ
せそして氷水浴中で冷却した。攪拌しながら、メチレン
クロライド(10+d)中の3.4−ジクロロベンゾイ
ルクロライド(1,35F)の溶液を滴下した。生成す
る混合物を放置して室温となし、一度攪拌し、半飽和N
a2CO3水溶液で急冷し、そしてメチレンクロライド
で抽出した。
(ピロリジン−1−イル) −1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−2−イル)〕ベンズアミ ド 実施例2、工a2で製造された出発ジアミン(1,Of
)を乾燥メチレンクロライド(20ak)中に懸濁さ
せそして氷水浴中で冷却した。攪拌しながら、メチレン
クロライド(10+d)中の3.4−ジクロロベンゾイ
ルクロライド(1,35F)の溶液を滴下した。生成す
る混合物を放置して室温となし、一度攪拌し、半飽和N
a2CO3水溶液で急冷し、そしてメチレンクロライド
で抽出した。
合一した抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、蒸発させて帯
褐色油状物を得た。粗製油状物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、メチレンクロライド/メ
タノール30:1)によりクロマトグラフィーして所望
のアミド(1,1t>を得た。融点126〜129℃(
アセトン−ヘキサン)。
褐色油状物を得た。粗製油状物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、メチレンクロライド/メ
タノール30:1)によりクロマトグラフィーして所望
のアミド(1,1t>を得た。融点126〜129℃(
アセトン−ヘキサン)。
実施例 9
トランス−3,4−フクロローN−メチル−N−〔3−
(ピロリジン−1−イル) −1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンアセトアミド
2−す7タレンスルホン酸塩工程1 : 2,3−二ポ
キシー1.2,3.1−テトラヒドロナフタレン 1.4−ジヒドロナフタレン(5t )t−メチレンク
ロライド(2501d)および飽和NaHCOs−水溶
液(28ON)中に溶解させた。この混合物を室温では
げしく攪拌しその間にm−クロロ過安息香酸(70憾、
1a0?)を少しずつ加えた。1時間後、Na2S2O
3水溶液(IM、100m1 )およびメチレンクロラ
イドを加えた。メチレンフロラ4P層を分離し、水およ
び食塩水で洗い、乾燥(MgSO4) シ、蒸発させて
帯褐色粗製混合物を得、これ全フラッシュカラム(シリ
カゲル、エーテル/ヘキサン1 :6)でクロマトグラ
フィーして2,6−ニポキシー1.2.5.4−テトラ
ヒドロナフタレン(五45f)を得た。
(ピロリジン−1−イル) −1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−2−イル)ベンゼンアセトアミド
2−す7タレンスルホン酸塩工程1 : 2,3−二ポ
キシー1.2,3.1−テトラヒドロナフタレン 1.4−ジヒドロナフタレン(5t )t−メチレンク
ロライド(2501d)および飽和NaHCOs−水溶
液(28ON)中に溶解させた。この混合物を室温では
げしく攪拌しその間にm−クロロ過安息香酸(70憾、
1a0?)を少しずつ加えた。1時間後、Na2S2O
3水溶液(IM、100m1 )およびメチレンクロラ
イドを加えた。メチレンフロラ4P層を分離し、水およ
び食塩水で洗い、乾燥(MgSO4) シ、蒸発させて
帯褐色粗製混合物を得、これ全フラッシュカラム(シリ
カゲル、エーテル/ヘキサン1 :6)でクロマトグラ
フィーして2,6−ニポキシー1.2.5.4−テトラ
ヒドロナフタレン(五45f)を得た。
1稈2ニドランスー2−ヒドロキシ−6−(ピロリジン
−1−イル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン 前記生成物(A、15 F )、ピロリノン(z、sr
)およびジオキサン(151M)t−真空下にガラス管
中に密封した。この封管を100℃に15時間加熱した
。内容物を減圧下に蒸発させそして残留物をエーテル(
50tj)およびIN HCt(50ynt )の間に
分配した。水層を分離し、P)N9に塩基性化し、そし
てメチレンクロライドで抽出した0合一した抽出液を食
塩水で洗い、乾燥し、蒸発させてトランス−2−ヒドロ
キシ−3−(ピロリジン−1−イル) −1,2,3,
4−テトラヒドロ−ナフタレン(4,5y )を得た。
−1−イル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン 前記生成物(A、15 F )、ピロリノン(z、sr
)およびジオキサン(151M)t−真空下にガラス管
中に密封した。この封管を100℃に15時間加熱した
。内容物を減圧下に蒸発させそして残留物をエーテル(
50tj)およびIN HCt(50ynt )の間に
分配した。水層を分離し、P)N9に塩基性化し、そし
てメチレンクロライドで抽出した0合一した抽出液を食
塩水で洗い、乾燥し、蒸発させてトランス−2−ヒドロ
キシ−3−(ピロリジン−1−イル) −1,2,3,
4−テトラヒドロ−ナフタレン(4,5y )を得た。
工85ニドランスー2−メチルアミノ−3−(ピロリノ
ン−1−イル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン 前記生成物(4,5F)およびトリエチルアミン(五5
1d)t−メチレンクロライド(B□mz)中に溶解さ
せて0℃で攪拌し、その間KcE2ct2(40ml)
中のメタンスルホニルクロライド(1,85mJ)の溶
液を滴下した。添加後、混合物を冷蔵庫内に一装置いた
。水(50tj)を加え、有機層を分離し、食塩水で洗
い、乾燥(MgsO4)し、蒸発させて帯褐色残留物を
得た。この残留物を33%CH3NH2/エタノール(
2Qm)中に溶解させそしてN2の下2時間還流攪拌し
た。過剰のCH3NH2およびエタノールを蒸発させた
。残留物をメチレンクロライド(1ood)中に溶解さ
せそして水および食塩水で洗った。蒸発させるとトラン
ス−2−メチルアミノ−3−(ピロリノン−1−イル)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(4,2
t )が得られた。
ン−1−イル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン 前記生成物(4,5F)およびトリエチルアミン(五5
1d)t−メチレンクロライド(B□mz)中に溶解さ
せて0℃で攪拌し、その間KcE2ct2(40ml)
中のメタンスルホニルクロライド(1,85mJ)の溶
液を滴下した。添加後、混合物を冷蔵庫内に一装置いた
。水(50tj)を加え、有機層を分離し、食塩水で洗
い、乾燥(MgsO4)し、蒸発させて帯褐色残留物を
得た。この残留物を33%CH3NH2/エタノール(
2Qm)中に溶解させそしてN2の下2時間還流攪拌し
た。過剰のCH3NH2およびエタノールを蒸発させた
。残留物をメチレンクロライド(1ood)中に溶解さ
せそして水および食塩水で洗った。蒸発させるとトラン
ス−2−メチルアミノ−3−(ピロリノン−1−イル)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(4,2
t )が得られた。
工程4ニドランス−3,4−フクロローN−メチル−N
−[3−(ピロリジン−1−イ ル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2
−イル]ベンゼンアセトアミド3.4−ジクロロフェニ
ル酢酸(1,05t )およびカルがニルジイミダゾー
ル(85611f)t−乾燥TEF (20yd )中
に溶解させた。この溶液をメチレンクロライド(20M
)中の前記生成物(1,Of )の攪拌懸濁液中VcO
℃でカニユーレから導入した。この混合物を室温となる
まで放置しそして一夜攪拌した。水(5omg)および
メチレンクロライ)’(1001111t−加え、有機
層を分離し、食塩水で洗い、乾燥し、蒸発させて粗生成
物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl2/CH30H4: 1 ) して標記化合物の
純粋な遊離塩基(1,2t )を得、た、そのナフタレ
ンスルホン酸塩全酢酸エチル/2−プロノ9ノールから
再結晶した。融点161〜164℃。
−[3−(ピロリジン−1−イ ル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2
−イル]ベンゼンアセトアミド3.4−ジクロロフェニ
ル酢酸(1,05t )およびカルがニルジイミダゾー
ル(85611f)t−乾燥TEF (20yd )中
に溶解させた。この溶液をメチレンクロライド(20M
)中の前記生成物(1,Of )の攪拌懸濁液中VcO
℃でカニユーレから導入した。この混合物を室温となる
まで放置しそして一夜攪拌した。水(5omg)および
メチレンクロライ)’(1001111t−加え、有機
層を分離し、食塩水で洗い、乾燥し、蒸発させて粗生成
物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl2/CH30H4: 1 ) して標記化合物の
純粋な遊離塩基(1,2t )を得、た、そのナフタレ
ンスルホン酸塩全酢酸エチル/2−プロノ9ノールから
再結晶した。融点161〜164℃。
実施例1〜9で製造された生成物および他の製造された
化合物または本明細書記載の方法により製造されうる化
合物を第■表および第…表に列挙する。
化合物または本明細書記載の方法により製造されうる化
合物を第■表および第…表に列挙する。
無痛覚試験操作
化合物の鎮痛活性を検出および比較するためら改良され
たフェニルキノン苦悶試M(PQW)である。
たフェニルキノン苦悶試M(PQW)である。
試験化合物は必要に応じ希乳酸を用いて食塩水または蒸
留水中に溶解させるか、または2容量係のトウイーン(
’I’weenの) 80 (Fisher−8cie
tificCo mpany社製の薬理学的分散剤であ
り、ポリソルベート80を100チ含有〕およびCL2
5重量%のメトセル(Methocelの)A15C粉
末[DowChemical Company社製の懸
濁剤であって、メチルセルロース100%含有〕を含有
する水性担体中に懸濁した。試験化合物は1薬用量当り
5〜15匹金用い、絶食(17〜21時間)された雄の
白色マウス(CFI系)に体重1梅轟り1Qyxlの量
で経口または皮下投与した。5〜25分後、cLo 1
%フェニル−p−ベンゾキノン水溶液ヲ腹腔内注射した
( 0.125wq/)cf) 、さらに5分後に、フ
ェニルキノンにより生ずる苦痛の指標である特徴的な伸
mまたは苦悶症候について10−分間マウスを観察した
。マウスの50優において有効な鎮痛量(ED50 )
’k ”IJ、R,Thompson氏の動平均法に
より計算した。
留水中に溶解させるか、または2容量係のトウイーン(
’I’weenの) 80 (Fisher−8cie
tificCo mpany社製の薬理学的分散剤であ
り、ポリソルベート80を100チ含有〕およびCL2
5重量%のメトセル(Methocelの)A15C粉
末[DowChemical Company社製の懸
濁剤であって、メチルセルロース100%含有〕を含有
する水性担体中に懸濁した。試験化合物は1薬用量当り
5〜15匹金用い、絶食(17〜21時間)された雄の
白色マウス(CFI系)に体重1梅轟り1Qyxlの量
で経口または皮下投与した。5〜25分後、cLo 1
%フェニル−p−ベンゾキノン水溶液ヲ腹腔内注射した
( 0.125wq/)cf) 、さらに5分後に、フ
ェニルキノンにより生ずる苦痛の指標である特徴的な伸
mまたは苦悶症候について10−分間マウスを観察した
。マウスの50優において有効な鎮痛量(ED50 )
’k ”IJ、R,Thompson氏の動平均法に
より計算した。
マウス鎮痛データ全第m表に1とめる。
第m表
マウスにおける鎮痛活性
I Q、46 6.51A
Q、15 5.22 2.7 1
3 3 1、5 6.5 4 CLO324,25A
(L90 145B >
81 >816 1.5
307 1、7
369 47 >
8110 al 5
411 30 >8113
α63 Z414
CL72 151B
[L19 五31 q
1.7 3620
1.2 30ED50 (η/−) 22 al 1625
α19 5448
4.5 1349 α4
6 1650 α24 3
.468 1.7 1872
α46 16U−50,488
B 1.2 13モルヒネ
1.0 五8第m表に示されるように、
本発明化合物は温血動物に強力な鎮痛効果を生ずる。こ
の無痛覚はモルヒネおよびt3準的なカッパ作動性鎮痛
剤U−50,488H(P、F、 VonVoigtl
andsr氏他;効力と同じ範囲にある。
Q、15 5.22 2.7 1
3 3 1、5 6.5 4 CLO324,25A
(L90 145B >
81 >816 1.5
307 1、7
369 47 >
8110 al 5
411 30 >8113
α63 Z414
CL72 151B
[L19 五31 q
1.7 3620
1.2 30ED50 (η/−) 22 al 1625
α19 5448
4.5 1349 α4
6 1650 α24 3
.468 1.7 1872
α46 16U−50,488
B 1.2 13モルヒネ
1.0 五8第m表に示されるように、
本発明化合物は温血動物に強力な鎮痛効果を生ずる。こ
の無痛覚はモルヒネおよびt3準的なカッパ作動性鎮痛
剤U−50,488H(P、F、 VonVoigtl
andsr氏他;効力と同じ範囲にある。
EDso鎮痛量の〉3×で生ずる強力な鎮静はマウスで
試験した場合に本発明化合物のすべてで観察される付加
的な性質であった。この鎮静はU−5G、488H(P
、F、VonVoigtlander氏他:J。
試験した場合に本発明化合物のすべてで観察される付加
的な性質であった。この鎮静はU−5G、488H(P
、F、VonVoigtlander氏他:J。
ようなカツノ作働民地合物の特徴である。モルヒネおよ
び他のミュー作動剤化合物はマウスに鎮静を生じない。
び他のミュー作動剤化合物はマウスに鎮静を生じない。
マウスに無痛覚を生じた本発明のすべての化合物(第m
表参照)はそれらの鎮痛的に有効な薬用蓋範囲内で強力
な鎮静をも生じており、このことはそれらが選択的なカ
ッ・9作動活性を有することを示唆している。
表参照)はそれらの鎮痛的に有効な薬用蓋範囲内で強力
な鎮静をも生じており、このことはそれらが選択的なカ
ッ・9作動活性を有することを示唆している。
カッパ受容体オピオイド活性を確認するのに有用な標準
操作はラットにおける利尿の惹起である。U−50,4
8BHのような知られたカツノ臂作働剤は尿量の有意な
増大を生ずる( P、F、VonVo igtland
er氏他、J、 Pharmacol、 Exp、 T
her、 、 224 a 7(1985))。
操作はラットにおける利尿の惹起である。U−50,4
8BHのような知られたカツノ臂作働剤は尿量の有意な
増大を生ずる( P、F、VonVo igtland
er氏他、J、 Pharmacol、 Exp、 T
her、 、 224 a 7(1985))。
モルヒネのようなミュー作動性鎮痛剤は大きくこの性質
に欠ける。すなわち、カッ・ダ作働剤により誘起された
尿生成がカツノ9およびミュー作働剤活性の区別をする
ためのラットでの試験の基本である。
に欠ける。すなわち、カッ・ダ作働剤により誘起された
尿生成がカツノ9およびミュー作働剤活性の区別をする
ためのラットでの試験の基本である。
利尿活性についての試験は雄のスプレーブドー9−系ラ
ット(体重約200〜30C1)で行われた。ラットは
使用に先だち絶食されないがしかし調査期間中は何ら食
料も水も得られない。
ット(体重約200〜30C1)で行われた。ラットは
使用に先だち絶食されないがしかし調査期間中は何ら食
料も水も得られない。
動物をそれぞれの代謝カコ0の中で約30分間環境にa
順応させ、次に試験化合物を体重1にg当り1mlの量
で皮下投与した。自然的に排出された尿を続く5時間収
集した。試験化合物は前記した方法に従い蒸留水(溶液
)またはメトセル/トウィーン80s濁液中に?A製し
た。
順応させ、次に試験化合物を体重1にg当り1mlの量
で皮下投与した。自然的に排出された尿を続く5時間収
集した。試験化合物は前記した方法に従い蒸留水(溶液
)またはメトセル/トウィーン80s濁液中に?A製し
た。
ラットの利尿データを第■表Kまとめる。
第 ■ 表
I Ilo α80 −
[LO631,20(NS) 50悌α25
五44傘 330俤傘1
&76* 9954中4
10.9 傘
1263憾寧16 α6
4傘 980憾*2 Q、0 1.4
0 ++ [L63 α96(NS) −51チ1 2.2
4(NS) 60チ 3 五08申 120
憾傘9 456本 35
4悌牢27 as6* 511俤傘 U−5CL488HO,02,44−−−(LO63五
48(NS) 43チ [L25 2.8A中 16
係1 5.44傘 12
34申4 1Q、5
傘 330壬申1612に
6申4571 モルヒネ 0.0 α93
−−−(Ll 1.3B(NS) 48憾1
2.41* 159
憾率20 有意(2/8死亡)−m−(NS)
=有意でない 傘 =P(0,05担体対照に比較して有意第1表に示
されるように、本発明化合物は標準カツノ9作働性鎮痛
剤U−50,488)1で観察されると同様の大いなる
尿量増大をひき起した。ミュー作動性鎮痛剤(モルヒネ
)はラットに何ら、または最小限の利尿しか生じない。
五44傘 330俤傘1
&76* 9954中4
10.9 傘
1263憾寧16 α6
4傘 980憾*2 Q、0 1.4
0 ++ [L63 α96(NS) −51チ1 2.2
4(NS) 60チ 3 五08申 120
憾傘9 456本 35
4悌牢27 as6* 511俤傘 U−5CL488HO,02,44−−−(LO63五
48(NS) 43チ [L25 2.8A中 16
係1 5.44傘 12
34申4 1Q、5
傘 330壬申1612に
6申4571 モルヒネ 0.0 α93
−−−(Ll 1.3B(NS) 48憾1
2.41* 159
憾率20 有意(2/8死亡)−m−(NS)
=有意でない 傘 =P(0,05担体対照に比較して有意第1表に示
されるように、本発明化合物は標準カツノ9作働性鎮痛
剤U−50,488)1で観察されると同様の大いなる
尿量増大をひき起した。ミュー作動性鎮痛剤(モルヒネ
)はラットに何ら、または最小限の利尿しか生じない。
これらのデータにより本発明による化合物がカッパ作動
性鎮痛剤であることが確認される。
性鎮痛剤であることが確認される。
投薬形態
投与に適する剤形(組成物)は1単位当り約(L1m9
〜約500vの活性成分を含有する。これら医薬組成物
中において活性成分は通常その組成物の総重量に基づき
約α5〜95重量%なる量で存在しよう。
〜約500vの活性成分を含有する。これら医薬組成物
中において活性成分は通常その組成物の総重量に基づき
約α5〜95重量%なる量で存在しよう。
活性成分は固形投薬形、例えばカプセル、錠剤および粉
剤、または液体投薬形、例えばエリキシル、シロップお
よび懸濁液の形態で経口投与されうる。滅菌液体投薬形
で非経口投与することもできる。
剤、または液体投薬形、例えばエリキシル、シロップお
よび懸濁液の形態で経口投与されうる。滅菌液体投薬形
で非経口投与することもできる。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担体、例えば
ラクトース、スクロース、1ンニトール、澱粉、セルロ
ース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
等を含有する。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に使用さ
れうる。
ラクトース、スクロース、1ンニトール、澱粉、セルロ
ース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
等を含有する。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に使用さ
れうる。
錠剤およびカプセルいずれも数時間にわたり連続して薬
剤を放出させるために持効性製品として製造することが
できる。圧縮錠剤は何らかの不快な味を遮蔽しかつ錠剤
を空気から保護するために糖衣被覆またはフィルムコー
ティングされうるし、または胃腸管において選択的に崩
壊させるために腸溶化されることもできる。
剤を放出させるために持効性製品として製造することが
できる。圧縮錠剤は何らかの不快な味を遮蔽しかつ錠剤
を空気から保護するために糖衣被覆またはフィルムコー
ティングされうるし、または胃腸管において選択的に崩
壊させるために腸溶化されることもできる。
経口投与のための液体剤形物は患者の受容を高めるため
に着色剤および香味剤を含有しうる。
に着色剤および香味剤を含有しうる。
一般に、水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロー
ス(グルコース)、および関連する糖溶液およびグリコ
ール類例えばプロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールが非経口用溶液にとって適当な担体である。
ス(グルコース)、および関連する糖溶液およびグリコ
ール類例えばプロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールが非経口用溶液にとって適当な担体である。
非経口投与用溶液は好1しくは活性成分の水溶性塩、適
当な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。
当な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。
重亜硫酸す) IJウム、亜硫酸ナトリウムまたはアス
コルビン酸のような酸化防止剤の単独または組み合せも
適当な安定剤である。クエン酸およびその塩およびED
TAナトリウムも使用されうる。さらに、非経口溶液は
防腐剤、例、t ハペンデルコニウムクロライド、メチ
ル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノー
ルを含有しうる。
コルビン酸のような酸化防止剤の単独または組み合せも
適当な安定剤である。クエン酸およびその塩およびED
TAナトリウムも使用されうる。さらに、非経口溶液は
防腐剤、例、t ハペンデルコニウムクロライド、メチ
ル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノー
ルを含有しうる。
適当な製剤上の担体はこの分野における標準的な参考テ
キストであるRemington’s Pharmac
euticalSciences、 A、0solに記
載されている。
キストであるRemington’s Pharmac
euticalSciences、 A、0solに記
載されている。
本発明化合物を投与するための有用な製剤の例を以下に
示す。
示す。
カプセル
標準的なツーピース硬カプセル中にそれぞれ粉末状活性
成分100Hi1ラクトース150v、セ/1/ C1
−ス5 Qダ、およびステアリン酸マグネシウム681
を充填することにより多数のユニットカプセルを*製す
る。
成分100Hi1ラクトース150v、セ/1/ C1
−ス5 Qダ、およびステアリン酸マグネシウム681
を充填することにより多数のユニットカプセルを*製す
る。
軟カプセル
消化しうる油状物例えば大豆油、綿笑油またはオリーブ
油中の活性成分の混合物をw14Allシ、そして正置
換Iンプによりゼラチン中に注入して活性成分100M
gt’含有する軟カプセルを形成させる。このカプセル
を洗浄および乾燥する。
油中の活性成分の混合物をw14Allシ、そして正置
換Iンプによりゼラチン中に注入して活性成分100M
gt’含有する軟カプセルを形成させる。このカプセル
を洗浄および乾燥する。
錠剤
投薬単位が活性成分100119.ステアリン酸マクネ
シウム3n1%黴晶状セルロース75q。
シウム3n1%黴晶状セルロース75q。
澱粉10■およびラクトース112ηを含有するように
して常法により多数の錠剤を調製した。
して常法により多数の錠剤を調製した。
嗜好性を増強させるかまたは吸収を遅延させるために適
当なコーティングを施すこともできる。
当なコーティングを施すこともできる。
注射による投与に適する非経口組成物は1.5重量%の
活性成分全10容量チのプロピレングリコール中に攪拌
することにより調製される。
活性成分全10容量チのプロピレングリコール中に攪拌
することにより調製される。
この溶液を注射用水を用いて規定の量となしそして滅菌
する。
する。
懸濁液
各5−ずつが微mな活性成分10019、カルがキシメ
チルセルロースナトリウム100岬、安息香酸ナトリウ
ム51q、米国薬局方ンルピトール溶液1.Ofおよび
バニリン0.025J!Jを含有するように経口投与用
の水性懸濁液をv4製する。
チルセルロースナトリウム100岬、安息香酸ナトリウ
ム51q、米国薬局方ンルピトール溶液1.Ofおよび
バニリン0.025J!Jを含有するように経口投与用
の水性懸濁液をv4製する。
本明細書で用いられる「本質的になる」なる用語は、そ
の慣用の意味、すなわちすべての特定された物質および
条件は発明の実施にとって非常に!要であるが、しかし
特定されてない物質および条件もそれらが本発明の長所
が実施されるのを妨げない限り排除されるものではない
ことt意味するものである。
の慣用の意味、すなわちすべての特定された物質および
条件は発明の実施にとって非常に!要であるが、しかし
特定されてない物質および条件もそれらが本発明の長所
が実施されるのを妨げない限り排除されるものではない
ことt意味するものである。
特許出願人 イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパニー 外2名
・アンド・コンパニー 外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) を有する化合物、またはその安定なN−オキサイドまた
は製剤上受容されうる塩。 ここで上式の鏡像異性体およびラセミ混合 物について、 nは0または1であり、 Aは▲数式、化学式、表等があります▼または−CH_
2CH_2−、但し式( I )においてn=1である場
合にAは−O−または−S−をも表わしうるものとし、 B、CおよびDはそれぞれ独立してH、OH、OCOR
^5、OCH_2CH_2OR^5、OR^6、R^6
、CH_2OR^6、CH_2COR^7、Cl、F、
Br、I、NH_2、NHR_8、NR^8R^9、S
H、SR^6、CH_2SR^6およびOC(S)N(
CH_3)_2からなる群から選択されるか、または B、CおよびDのうちの2個が隣接炭素原子上にある場
合に一緒になつて融合ベンゾ環を形成し、 XおよびYはそれぞれ独立してH、OCH_3、Cl、
F、Br、I、NO_2、CF_3、CN、SO_2R
^1^0、およびSO_2CF_3からなる群から選択
されるか、またはXとYとはベンゼン環と一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼を形成し、 RおよびR^1はそれぞれ独立してHおよび1〜3個の
炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、 R^2はH、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、C
H_2CF_3、3〜6個の炭素原子を有するアルケニ
ルメチル、2〜5個の炭素原子を有するヒドロキシアル
キルメチル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたは
7〜9個の炭素原子を有するフェニルアルキルであるか
、またはR^2はR^1およびそれらが結合している窒
素原子と一緒になつて1−アゼチジニルであるか、場合
により3−位がOH、1〜3個の炭素原子を有するアル
キル、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシまたは1
〜3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシによつて
置換されていてもよい1−ピロリジニルであるか、場合
により4−位が1〜3個の炭素原子を有するアルキルに
よつて置換されていてもよい1−ピペラジニルであるか
、1−モルホリノであるか、2,5−ジヒドロ−1H−
ピロール−1−イルであるか、3−アザビシクロ〔3.
1.0〕ヘキサン−3−イルであるか、または3−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−3−イルを表わし、 R^3はHであるか、またはnが1でAがCH_2であ
る場合はR^3はまたCH_3、CH_2OH、CHO
、またはCOR^1^1であることもでき、 R^4はH、1〜3個の炭素原子を有するアルキル、−
CH_2OH、−CHOまたは−COR^1^2であり
、R^5は1〜6個の炭素原子を有するアルキル、フエ
ニルまたはモノ置換フエニルであり、 R^6、R^8、R^9、R^1^0およびR^1^3
はそれぞれ独立して1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、そして R^7、R^1^1およびR^1^2はそれぞれ独立し
てH、OH、OR^1^3、NHR^1^3およびNR
^1^3_2からなる群から選択されるものとする。 2)化合物が式( I )を有するものである特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3)化合物が式 I a ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) を有しそしてA、B、C、n、X、Y、R、R^1、R
^2およびR^3が特許請求の範囲第1項記載のとおり
である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 4)nが1である特許請求の範囲第3項記載の化合物。 5)Aが−CH_2−、−O−または−S−である特許
請求の範囲第3項記載の化合物。 6)BがOH、OCOR^5、OCH_2CH_2OR
^5、OR^6、CH_2OR^6またはCH_2CO
R^7である特許請求の範囲第3項記載の化合物。 7)CがH、OHまたはOR^6である特許請求の範囲
第3項記載の化合物。 8)R^1およびR^2がそれぞれ独立してHおよび1
〜3個の炭素原子を有するアルキルから選択されるか、
またはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて1
−アゼチジニル、1−ピロリジニル、または1−ピペリ
ジニル基を形成する特許請求の範囲第3項記載の化合物
。 9)nが1であり、 Aが−CH_2−、−O−または−S−であり、BがO
H、−OCOR^5、OR^6、CH_2OR^6また
はCH_2COR^7であり、 CがH、OHまたはOR^6でありそして R^1およびR^2がそれぞれ独立してHおよび1〜3
個の炭素原子を有するアルキルから選択されるか、また
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて1−ア
ゼチジニル、1−ピロリジニルまたは1−ピペリジニル
基を形成する特許請求の範囲第3項記載の化合物。 10)Aが−CH_2−である特許請求の範囲第9項記
載の化合物。 11)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−5−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼン
アセトアミド塩酸塩またはそのメタンスルホン酸塩であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 12)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩
酸塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 13)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−6−メトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼン
アセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 14)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−6−ヒドロキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 15)(+)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−〔2−(ピロリジン−1−イル)−1,2,3,
4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトア
ミド塩酸塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 16)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2,3−ジヒドロ−2−(ピロリジン−1−イル)−
1H−インデン−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸
塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 17)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔3,4−ジヒドロ−3−(ピロリジン−1−イル)−
2H−ベンゾピラン−4−イル〕ベンゼンアセトアミド
塩酸塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 18)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−5−ヒドロキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼ
ンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 19)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−5−プロピオニルオ
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル
〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 20)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−5−ベンゾイルオキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕
ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 21)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕
ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 22)トランス−N−メチル−N−〔3,4−ジヒドロ
−3−(ピロリジン−1−イル)−2H−ベンゾピラン
−4−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 23)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔3,4−ジヒドロ−8−メトキシ−3−(ピロリジン
−1−イル)−2H−ベンゾピラン−4−イル〕ベンゼ
ン−アセトアミド塩酸塩である特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 24)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(ピロリジン−1−イル)−5−(N,N−ジメ
チルチオカルバモイルオキシ)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸
塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 25)トランス−3,4−ジクロロ−N−メチル−N−
〔2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル
)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
ト−1−イル〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 26)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第1項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 27)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第2項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 28)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第3項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 29)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第4項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 30)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第5項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 31)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第6項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 32)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第7項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 33)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第8項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 34)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第9項記載の化合物の有効量からなる医薬組成物
。 35)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第10項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 36)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第11項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 37)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第12項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 38)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第13項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 39)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第14項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 40)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第15項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 41)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第16項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 42)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第17項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 45)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第18項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 44)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第19項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 45)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第20項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 46)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第21項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 47)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第22項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 48)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第23項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 49)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第24項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 50)本質的に製剤上受容されうる担体および特許請求
の範囲第25項記載の化合物の有効量からなる医薬組成
物。 51)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
1項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 52)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
2項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 53)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
3項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 54)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
4項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 55)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
5項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 56)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
6項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 57)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
7項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 58)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
8項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 59)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
9項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の苦
痛治療法。 60)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
10項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 61)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
11項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 62)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
12項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 63)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
13項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 64)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
14項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 65)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
15項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 66)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
16項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 67)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
17項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 68)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
18項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 69)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
19項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 70)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
20項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 71)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
21項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 72)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
22項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 73)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
23項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 74)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
24項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 75)哺乳動物に鎮痛的に有効な量の特許請求の範囲第
25項記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の
苦痛治療法。 76)哺乳動物に特許請求の範囲第1項記載の化合物の
利尿量を投与することからなる、哺乳動物の尿排泄を高
める方法。 77)哺乳動物に特許請求の範囲第3項記載の化合物の
利尿量を投与することからなる、哺乳動物の尿排泄を高
める方法。 78)哺乳動物に特許請求の範囲第9項記載の化合物の
利尿量を投与することからなる、哺乳動物の尿排泄を高
める方法。 79)式(VII)または式(XX I ) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)▲数式、化
学式、表等があります▼(XX I ) を有する化合物を、 (1)ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するカルボン酸、または (2)トリエチルアミンまたは水性重炭酸ナトリウムの
存在下にこのカルボン酸の酸クロ ライド、または (3)このカルボン酸とカルボニルジイミダゾールとの
反応により調製されるアシルイミ ダゾール と反応させることからなる特許請求の範囲第1項記載の
化合物の製法。
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