NO172934B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzo-kondenserte cyklo-alkan-(og oxacykloalkan)trans-1,2-diaminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzo-kondenserte cyklo-alkan-(og oxacykloalkan)trans-1,2-diaminderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172934B
NO172934B NO873762A NO873762A NO172934B NO 172934 B NO172934 B NO 172934B NO 873762 A NO873762 A NO 873762A NO 873762 A NO873762 A NO 873762A NO 172934 B NO172934 B NO 172934B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
pyrrolidin
methyl
dichloro
hydrochloride
Prior art date
Application number
NO873762A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172934C (no
NO873762D0 (no
NO873762L (no
Inventor
Penio Pennev
Parthasarathi Rajagopalan
Richard Merrill Scribner
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of NO873762D0 publication Critical patent/NO873762D0/no
Publication of NO873762L publication Critical patent/NO873762L/no
Publication of NO172934B publication Critical patent/NO172934B/no
Publication of NO172934C publication Critical patent/NO172934C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye, terapeut-isk aktive benzokondenserte cykloalkanforbindelser samt oxa-derivater derav. Forbindelsene er analgetisk og/eller diuretisk aktive.
Undersøkelse av bindingsegenskapene til opioidlegemid-ler og peptider på bestemte steder i hjernen og andre organer har antydet tilstedeværelsen av flere typer opioidreseptorer. I sentralnervesystemet (CNS) er det blitt påvist sikre tegn på minst tre kategorier av opioidreseptorer: u (my), k (kappa) og 5 (delta). Nalorfin, W.R. Martin, Pharmacol. Rev., 19, 463-521 (1967), og en serie benzomor-faner, W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517-532 (1976) ble rapportert å utvise uvanlige farmakolog-iske egenskaper som er forskjellige fra morfins egenskaper, men som allikevel blokkeres av selektive opioidantagonister. Forekomsten av flere undertyper av opioidreseptorer er av betydelig interesse ettersom dette antyder muligheten for å atskille de ønskelige (analgetiske og psykoterapeutiske) og de uønskede (mulighet for misbruk) virkninger av opioider.
I virkeligheten har forbindelser som er agonister for k-reseptor utvist sterk analgetisk virkning uten opioid-bivirkninger, slik som avhengighetstilbøyelighet, respira-sjonsnedsettelse og forstoppelse. Prototypen på slike forbindelser er U-50 488, trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)cyklohexyl]benzenacetamid, som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 115 435 og rapportert av P.F. VonVoigtlander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7
(1983). Denne forbindelsen er angitt å utvise analgetiske
virkninger i en rekke prøver, slik som varme, trykk og irritasjon, hos mus og rotter.
Spirocykliske forbindelser som er analoger av U-
50 488, er beskrevet i U.S. patentskrifter nr. 4 359 476,
4 360 531 og 4 438 130 som analgetiske forbindelser med lav
fysisk avhengighetstilbøyelighet hos mennesker. Eksempler på disse derivatene er trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[7-(pyrrolidin-l-yl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-yl]benzenacetamid; trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[7-(pyrrolidin-l-yl)-1,4-dioxaspiro[ 4, 5 ]dec-8-yl]benzenacetamid og (±)-5-a-7-a-, 9(3) - 3,4-diklor-N-methyl-N-[7-(pyrrolidin-l-yl)-l-oxaspiro[4,5]-
dec-8-ylJbenzenacetamid. Omega-(hydroxy-, ether- og ester)-alkyl-2-amino-cykloalkyl- og cykloalkenylamider som er aktive som analgetika, er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 632 935.
Substituerte trans-1,2-diaminocyklohexylaminforbindel-ser, som f.eks. trans-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyklo-hexylbenzo[b]thiofen-4-acetamid er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 656 182. Nafthalenyloxy-1,2-diaminocyklohexyl-amidforbindelser som er aktive som analgetika, er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 663 343.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles det en forbindelse med formelen:
samt enantiomerene og de racemiske blandinger derav, hvor n er 0 eller 1; A er eller forutsatt at når n er 1, kan A i formel (I) også være -0-; B, C og D er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, OH, OCOR<5>, OCH2<C>H2OR<5>, OR<6>,. CH2OR<6> og OC(S)N(CH3)2, eller to av B, C og D, når de er på tilgrensende carbonatomer, danner til sammen en kondensert benzoring; X og Y er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br og I, eller X og Y danner sammen med benzenringen R er alkyl med 1 carbonatom;
R2 er sammen med R<1> og nitrogenatomet som de er bundet til, 1-pyrrolidinyl;
R3 er H;
R4 er H;
R° er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fenyl; og
R6 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i et farmasøytisk preparat bestående hovedsakelig av en farmasøytisk egnet bærer og en effektiv mengde av minst én av de tidligere nevnte forbindelser med formel (I) eller formel (II).
Smerte hos et pattedyr kan behandles, eller urinut-skillelsen hos et pattedyr kan økes, ved å administrere en analgetisk mengde eller en diuretisk mengde av minst én av de tidligere nevnte forbindelser med formel (I)'eller formel (II) til pattedyret.
Forbindelsene med formel (I) eller formel (II) fremstilles ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel:
hvor de forskjellige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med
(1) en carboxylsyre med formel
hvor X og Y har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av dicyklohexylcarbodiimid; (2) et syreklorid av carboxylsyren i nærvær av triethylamin, eller vandig natriumbicarbonat; eller (3) et acylimidazol fremstilt ved å omsette carboxylsyren med carbonyldiimidazol, hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Foretrukne forbindelser er de med formel (I), særlig de som har formelen
hvor
n er 1; eller
A er -CH2- eller -0-; eller
B er OH, OCOR<5>, OCH2<C>H2OR<5>, OR<6> eller CH2OR<6>;
eller
■ C er H, OH eller OR<6>.
Mer foretrukket er forbindelsene med formel (Ia) hvor A er -CH2-.
Særlig foretrukne forbindelser omfatter:
(I) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl )-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid eller methansulfonsyresalt; (2) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (3) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl )-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (4) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl )-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-ylIbenzenacetamid-hydroklorid; (5) (+) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl) -1 , 2 , 3 ,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (6) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2,3-dihydro-2-(pyrrolidin-l-yl)-lH-inden-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (7) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (8) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl) -5-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (9) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l- yl) -5-propionyloxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (10) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl) -5-benzoyloxy-l , 2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (II) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacet amid-hydroklorid; (12) trans-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl )-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid-hydroklorid; (13) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-8-methoxy-3-(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid-hydroklorid og (14) trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl ) -5- (N,N-dimethylthiocarbamoyloxy) -1,2,3,4-tetrahydro-naf th-l-yl Jbenzenacetamid-hydroklor id.
Syntesefremgangsmåten for de fremstilte forbindelser er illustrert i reaksjonsskjemaene 1 og 2.
Utgangsforbindelsene med formel III og IX kan fremstilles enten iht. litteraturfremgangsmåter eller ved hjelp av modifikasjoner av disse fremgangsmåtene som bør være åpenbare for fagfolk innen organisk synteseteknikk. En passende måte å fremstille utgangsolefinet III på, er ved reduksjon av det tilsvarende keton (f.eks. 1-tetralon) til den tilsvarende alkohol (f.eks. 1-tetralol), etterfulgt av dehydratisering av alkoholen (f.eks. til 1,2-dihydronafthaien) . Dehydratisering av alkoholen kan utføres ved å varme opp i nærvær av syre (f.eks. KHS04), pyrolyse av alkoholace-tatet eller ofte mest passende ved ganske enkelt å varme opp oppløsningen derav i DMSO ved 100-200°C, idet den foretrukne temperatur er avhengig av betydningen av (A)n, B, C og D. Noen litteraturhenvisninger som beskriver fremstillingen av olefinene III eller deres forløperketoner eller -alko-holer, omfatter: J. Chem. Soc, 4425, (1961); J. Chem. Soc. Chem. Commun., 453 (1984); Chem. Pharm. Bull., 25 (4), 632
(1977); J. Chem. Soc, 3271 (1949); ibid, 1894 (1953); Chem. Pharm. Bull., 26, 394, 1511 (1978); J. Med. Chem., 28, 1398
(1985); ibid 12, 487 (1969); U.S. patentskrift nr. 4 448 990
(1984); Chem. Pharm. Bull., 25, (11) 2988, 3066 (1977); ibid 25 (12), 3289 (1977); ibid 31 (7), 2329 (1983); ibid 32 (1), 130 (1984); Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 251 (1979); J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 63 (1976); J. Indian Chem. Soc, LX 1163
(1983); J. Med. Chem., 15, 1306 (1972); U.S. patentskrift nr. 3 379 731 (1968); J. Org. Chem., 37 (1), 13 (1972). Denne listen er ment å være illustrerende og ikke utfyll-ende .
Ifølge reaksjonsskjerna 1 kan en forbindelse med formel III omdannes til et epoxyd med formel IV ved hjelp av en persyre, som f.eks. 3-klorperbenzosyre, i et halogenert opp-løsningsmiddel, som f.eks. methylenklorid, ved en temperatur mellom 0 og 25°C. Alternativt kan epoxydet med formel IV fremstilles ved å omdanne en forbindelse med formel III til et bromhydrid med formel V med N-bromsuccinimid i en blanding av vann og organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. vandig dimethylsulfoxyd, ved værelsetemperatur, etterfulgt
av behandling av forbindelsen med formel V med en sterk
base, som f.eks. natriumhydroxyd, i et oppløsningsmiddel,
som f.eks. dioxan, ved værelsetemperatur.
Et epoxyd med formel IV gir etter behandling med et amin, I^NHR2, fortrinnsvis i nærvær av et polart oppløs-ningsmiddel som f.eks. ethanol eller vann, ved en temperatur mellom 25 og 80°C, en aminoalkohol med formel VI. Alternativt kan en forbindelse med formel VI også fås direkte fra et bromhydrin V ved behandling med et amin, R<1>NHR<2>. Rute
V-»VI er noen ganger foretrukket fremfor rute IV-»VI når B, C
og D er elektronavgivende grupper, som f.eks. OCH3.
En aminoalkohol med formel VI omdannes til et diamin med formel VII ved først å omsette med methansulfonylklorid
i et klorert oppløsningsmiddel, som f.eks. methylenklorid, i nærvær av en base, som f.eks. triethylamin, ved en temperatur mellom 0 og 5°C. Videre behandling av det resulterende sulfonat med et overskudd av en alkoholisk oppløsning av et amin, RNH<2>, det vil si methylamin, ved en temperatur mellom 70 og 80 °C, gir en forbindelse med formel VII. Alternativt kan en aminoalkohol med formel VI behandles med klorsulfonsyre i et klorert oppløsningsmiddel, som f.eks. methylenklorid, ved en temperatur mellom 0 og 25 °C, hvorved man får sulfatsaltet av en forbindelse med formel VIII som etter behandling med et amin, RNH2, gir et diamin med formel VII.
Et diamin med formel VII omdannes til en forbindelse med formel (I) ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. behandling med en carboxylsyre (ArCr^COOH), enten som dens syreklorid i nærvær av triethylamin eller vandig natriumbicrbo-nat, eller som dens acylimidazol fremstilt ved å omsette syren med carbonyldiimidazol, eller med syren selv i nærvær av dicyklohexylcarbodiimid.
Som vist i reaksjonsskjerna 2, kan forbindelsene fremstilles ved å omdanne et keton med formel IX til et oximino-derivat med formel X under anvendelse av n-butylnitritt og en sterk base som f.eks. methoxyd, eller natriumhydroxyd, i et polart oppløsningsmiddel som f.eks. ethanol, ved en temperatur mellom 0 og 5°C. Oximinoforbindelsen med formel X reduseres så med hydrogen i nærvær av en katalysator, som f.eks. palladium-på-carbon, i et polart oppløsningsmiddel, som f.eks. ethanol, inneholdende en støkiometrisk mengde av en uorganisk syre, som f.eks. saltsyre, hvorved man får et aminoketon med formel XI som kan reduseres videre til en transaminoalkohol med formel XV med et borhydrid som redu-serende middel, som f.eks. natriumborhydrid, i et polart oppløsningsmiddel, som f.eks. vandig ethanol, ved en temperatur mellom 0 og 25°C. Aminoalkoholen kan omdannes til en forbindelse med formel XVI via N-alkyleringsreak-sjoner som er blitt beskrevet i litteraturen, f.eks. J. March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, New York, N.Y.
Omdannelse av en forbindelse med formel XVI til et diamin med formel VII kan oppnås på samme måte som omdannelse av en aminoalkohol med formel VI til et diamin med formel VII, som vist i reaksjonsskjerna 1.
Alternativt kan et aminoketon med formel XI omdannes til et amid med formel XII ved å anvende N-acyleringsreak-sjoner som er kjent for fagfolk innen teknikken, som f.eks. under anvendelse av et syreklorid. Det resulterende amid kan reduseres til en cis-aminoalkohol med formel XIII med et reduksjonsmiddel, som f.eks. lithiumaluminiumhydrid (LAH), i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 25 og 80°C. En N-alkyleringsreaksjon anvendes til å omdanne en aminoalkohol med formel XIII til en forbindelse med formel XIV som deretter behandles med methansulfonylklorid i et klorert oppløsningsmiddel, som f.eks. methylenklorid, ved en temperatur mellom 0 og 5°C, etterfulgt av alkoholoppløsning av amin RNH2 ved en temperatur mellom 75 og 80°C, hvorved man får en forbindelse med formel VII.
Diaminene med formel VII omdannes til forbindelser med formel (I) ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i reaksj onsskj erna 1.
Reaksjonsskjemaene 1 og 2 som fører til forbindelser med formel (I), er like anvendbare for fremstillingen av forbindelser med formel (II). Denne analoge synteserekke-følge er oppsummert i reaksjonsskjerna 3. Noen av mellom-produktene i reaksjonsskjerna 3 kan være ledsaget av regio-isomerer. De uønskede isomerer kan fjernes ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter for separasjon, f.eks. kromatografi, slik som høytrykksvæskekromatografi (HPLC), tynnsjiktskromatografi (TLC) etc, destillasjaon eller fraksjonert krystallisasjon.
Mens det i reaksjonsskjemaene 1, 2 og 3 er trukket opp flere alternative reaksjonsveier, kan noen ganger en syntetisk vei være foretrukket fremfor en annen, avhengig av de bestemte forbindelser som er involvert. En person med erfaring innen organisk syntese kan velge den beste vei.
I reaksjonsskjemaene 1, 2 og 3 er mellomprodukter og produkter angitt for å vise det som er ment å være de stereokjemiske forhold (f.eks. cis- og trans-forhold). Disse strukturene er imidlertid i de fleste tilfeller ment å representere d,l (racemiske) former, og ikke absolutte stereokjemiske konfigurasjoner. Dette er imidlertid ikke ment å medføre at enantiomerisk rene (oppløste) forbindelsar
ikke noen ganger kan være de foretrukne forbindelser.
Mens reaksjonsskjemaene 1, 2 og 3 viser de mest vanlige reaksjonsveier til forbindelsene, vil det av fagfolk innen organisk synteseteknikk forstås at disse reaksjonsskjemaene ikke omfatter alle mulige fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) eller formel (II). For noen definisjoner av gruppene B, C og D kan det f.eks. være foretrukket å starte reaksjonsrekkefølgen fra et utgangsmateriale (en forbindelse med formel III, IX eller XVII) hvor B-, C- eller D-gruppene er forløpere for de gruppene som ønskes til slutt. B kan således være nitro eller acetamido og senere i reaksjonsrekkefølgen kan den være redusert til NH2 eller NHC2H5. Reaksjonsrekkefølgen kan også starte fra forbindelser med formel III, IX eller XVII hvor B, C eller D er methoxy og senere må demethyleres, f.eks. ved slutten av reaksjonsrekkefølgen, til den tilsvarende fenol. Ofte er det passende å starte med at R^ er en carboxylsyreester, f.eks. en tertiær butylcarboxylsyre-ester, og så ved slutten av syntesen hydrolysere og redusere estergruppen til CH2OH eller CHO; eller å hydrolysere og omsette esteren med et passende organometallisk reagens, som f.eks. methyllithium, hvorved man får COR<1-1->. Slike forgren-inger av de grunnleggende reaksjonsskjemaer er vanlig praksis ved fremstilling av analoge forbindelser av farma-søytisk interesse.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av aminene I eller II kan fremstilles ved å omsette de frie baser I eller II med en støkiometrisk mengde av passende syre, som f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, fos-forsyre, svovelsyre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, embonsyre, methansulfonsyre, nafthalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l. Reaksjonen kan utføres i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, eller en blanding av disse to; men ikke-vandige medier som ether, ethylacetat, ethanol, isopropanol eller acetonitril er generelt foretrukket. Optisk oppløste enantiomerer fremstilles vanligvis passende fra optisk aktive syrer, som f.eks. (+)- eller (-)-vinsyre eller -dibenzoylvinsyre, eller sitronsyre e.l. En enantio-mer kan være mer aktiv enn den andre.
Oppfinnelsen kan forstås nærmere ved hjelp av eksemplene nedenunder hvor deler og prosentdeler er basert på vekt, med mindre annet er angitt, og alle temperaturer er i °C. Forbindelsene ble analysert ved hjelp av proton-NMR, TLC, massespektroskopi og ved hjelp av elementæranalyse (C,
H, N).
Eksempel 1
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-methoxy-I, 2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid og dets hydro-kloridsalt
Trinn 1; 5- methoxy- l- tetralol
Til en•rundbunnet kolbe (1 1) ble det tilsatt 100 g (0,57 mol) 5-methoxy-l-tetralon. 400 ml ethanol ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved værelsetemperatur. 17 g (0,45 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner i løpet av et tidsrom på ca. 20 min. Etter at reaksjonsblandingen var blitt varm (ca. 40°C), ble den hurtig avkjølt i et is-/H20-bad for å bringe temperaturen til omtrent værelsetemperatur. Den resulterende klare opp-løsning ble omrørt i 4-5 timer etter at tilsetningen var fullført, og deretter ble ca. halvparten av ethanolen avdampet under redusert trykk på en rotasjonsinndamper. Den gjenværende blanding ble blandet med ca. 1,5 1 vann og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble slått sammen og vasket med vann to ganger, vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04 og inndampet, hvorved man fikk 5-methoxy-l-tétralol (ca. 100 g), sm.p. 75-76°C; TLC (2:1 EtOAc/hex) Rf = 0,6; 1 flekk. IR viste ingen C=0-topp.
Trinn 2: 8- methoxy- l, 2- dihydronafthaien
Cirka 100 g av det ovenfor angitte produkt i 350 ml dimethylsulfoxyd (DMSO) ble varmet opp i et oljebad ved 170°C under omrøring i 12 timer. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og helt over i 3 1 H2O. Blandingen av vann og DMSO ble ekstrahert tre ganger med ether. Ether-sjiktene ble slått sammen og vasket to ganger med vann, vasket én gang med mettet NaCl og tørket over vannfritt K2CO3. Etheren ble avdampet, og den gjenværende væske ble destillert fra en glasskolbe til en annen glasskolbe, hvorved man fikk ca. 80 g 8-methoxy-l,2-dihydronafthaien, k.p. ca. 117-123°C/4,5-5 mm; TLC: Rf = 0,8 (1:1 ether/hexan).
Trinn 3: 1, 2- epoxy- 5- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydronafthaien
En oppløsning av 80 g (0,5 mol) av produktet ovenfor i 300 ml CH2CI2 ble omrørt i en 5 1 3-halset, rundbunnet kolbe ved 0-3°C (is-/saltbad). En oppløsning av 97 g (0,50 mol) 3-klorperoxybenzosyre (85 % ren) i 2 1 CH2CI2 ble tilsatt dråpevis under avkjøling i løpet av et tidsrom på 3 timer (ca. 13 ml/min.), og deretter ble blandingen under fortsatt avkjøling omrørt i ytterligere 3 timer ved 0°C. Til den kalde reaksjonsblanding ble det så tilsatt 750 ml av en 10 % vandig oppløsning av Na2CC>3 under omrøring. Blandingen ble overført til en separasjonstrakt, og det nedre CB^C^-sjikt ble tappet bort. CH2Cl2-sjiktet ble vasket med 10 % vandig oppløsning av Na2C03 (2 x 75 ml) og én gang med vann. CH2Cl2-oppløsningen ble testet med fuktig stivelse/jodid-testpapir for fravær av peroxyd. Oppløsningen ble tørket over MgS04 og inndampet ved 45°C, hvorved man fikk 95 g av 1,2-epoxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafthaien.
Trinn 4: Trans- 1-( pyrrolidin- l- yl)- 2- hydroxy- 5- methoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydronafthaien.
Til en kolbe som inneholdt 17,6 g (0,1 mol) av epoxydet ovenfor, ble det dråpevis tilsatt 10 ml (0,12 mol) pyrrolidin i 5 ml ethanol under omrøring i løpet av et tidsrom på ca. 10 min. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i ca. 18 timer og deretter varmet opp ved 50°C i ca. en time. Etter avkjøling ble det faste stoff samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra absolutt ethanol. Det krystallinske produkt, 14,5 g av trans-1-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafthaien (ca. 59 % utbytte), ble samlet opp ved filtrering, vasket med kald ethanol og lufttørket, sm.p. 113-115°C; TLC: Rf = 0,33 (2:1 EtOAc/hexan).
Trinn 5: Trans- 1-( pyrrolidin- l- yl)- 2- hydroxy- 5- methoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydronafthalen- O- sulfonsyre
En oppløsning av 47 g (0,19 mol) av pyrrolidinalko-holen ovenfor i 250 ml CH2C12 ble omrørt under N2 og avkjølt på et is-/saltbad mens klorsulfonsyre (12,7 ml, 22,2 g,
0,19 mol) i 250 ml CH2Cl2 ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt ved 0-5°C i 2 timer og deretter ved værelsetemperatur over natten. Det faste stoff ble samlet opp ved filtrering og lufttørket, hvorved man fikk trans-1-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafthalen-O-sulfonsyre (62 g,
100 %), sm.p. 213-215°C (dek.).
Trinn 6: Trans- l- methylamino- 5- methoxy- 2-( pyrrolidin- l- yl)-1, 2, 3, 4- tetrahydronafthaien
En Parr hydrogeneringsflaske ble fylt med 62 g
(0,19 mol) av det tørre sulfonatsaltet ovenfor og 120 ml (1 mol) av 33 % CH3NH2/EtOH. Flasken ble forseglet med en gummikork holdt på plass ved hjelp av en bøyle, og innholdet ble varmet opp i et oljebad ved 70°C i 20 timer under om-røring. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og inndampet på en rotasjonsinndamper for å fjerne mesteparten av ethanolen. Ethylacetat ble tilsatt til restmaterialet, etterfulgt av 100 ml 5 % vandig oppløsning av NaOH. Ethyl-acetatsjiktet ble fjernet, og vannfasen ble ekstrahert med ethylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over K20O3. Avdamping av oppløsningsmidlet gav 49 g urent diamin som fri base, trans-l-methylamino-5-methoxy-2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronafthaien.
Denne frie base ble oppløst i toluen, og oppløsningen ble inndampet før det neste trinn for å fjerne spor av vann eller ethanol. Dette diaminet kan også fremstilles ved å omsette trans-1-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxy-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafthaien med methansulfonylklorid i nærvær av triethylamin, etterfulgt av behandling av methansul-fonatet med methylamin under anvendelse av en fremgangsmåte som er analog med den som ble brukt i eksempel 2, trinn 2.
Trinn 7: Trans- 3, 4- diklor- N- methyl- N-[ 2-( pyrrolidin- l- yl)-5- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydronafth- l- ylJbenzenacetamid
Til en oppløsning av 51,6 g (0,25 mol) 3,4-diklorfenyleddiksyre i 300 ml tetrahydrofuran (THF) under N2 ble det tilsatt 40,8 g (0,25 mol) 1,1-carbonyldiimidazol under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur, og deretter ble en oppløsning av 54,6 g (0,21 mol) diamin fra trinn 6 i 110 ml tørr THF tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt over natten ved værelsetemperatur under N2. Oppløsningsmidlet ble så avdampet under vakuum. Resten ble oppløst ill ether og oppløsningen vasket med 2 x 250 ml 5% vandig oppløsning av NaOH og deretter med 'vann, tørket over MgS04 og inndampet, hvorved man fikk 89 g trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl )-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yljbenzenacetamid.
Trinn 8; Trans- 3, 4- diklor- N- methyl- N-[ 2-( pyrrolidin- l- yl)-5- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydronafth- l- yl] benzenacetamid- hydroklorid
89 g av det urene aminamid ovenfor i fri baseform ble oppløst i 400 ml THF, og denne oppløsningen ble tilsatt til 1 1 ether som inneholdt oppløst HC1 i gassform for å utfelle et gummiaktig HCl-salt. 500 ml ether ble tilsatt til blandingen, og gummien ble triturert. Væsken ble dekantert og 700 ml frisk ether tilsatt, hvorved man fikk et fast stoff. Etheren ble dekantert fra, og 400 ml aceton ble tilsatt til det faste stoff. Acetonblandingen ble kokt i 10-15 min., holdt ved værelsetemperatur i 1-1,5 time og filtrert for å samle opp det faste HCl-salt (32 g). Rekrystallisering fra isopropanol/methanol (1:1, 400 ml) under anvendelse av trekull for fjerning av farge, gav ved henstand over natten ved værelsetemperatur 21,6 g trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]-benzenacetamid-hydroklorid som hvite krystaller, sm.p. 230-232°C (dek.). Acetonfiltratet (hvorfra 32 g urent produkt var blitt isolert) ble inndampet, hvorved man fikk 55 g av en olje. Koking av restoljen med frisk aceton og deretter avdamping av acetonet på den roterende inndamper ble gjen-tatt tre ganger for å fjerne spor av oppløsningsmiddel, og deretter ble produktet krystallisert fra isopropanol og aceton, hvorved man fikk ca. 9 g av en andre mengde, sm.p. 225-227°C. Noen ganger kan det isoleres en mindre, tredje mengde.
Eksempel 2
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronafth- l- yl] benzenacetamid- hydroklorid Trinn 1: Trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- hydroxy- l-( pyrrolidin-l- yl ) nafthaien
En blanding av 19,8 g 1,2-epoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naf thaien, 15 ml pyrrolidin og 75 ml ethanol ble omrørt med koking under tilbakeløpskjøling i 2 timer, og de flyktige bestanddelene ble avdampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i ether, og oppløsningen ble ekstrahert med 200 ml 1 N saltsyre. Syreekstraktet ble vasket med ether og gjort basisk med 1 N vandig oppløsning av natriumhydroxyd under avkjøling. Blandingen ble ekstrahert to ganger med ether, og de kombinerte etherekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende viskøse væske ble destillert under vakuum, hvorved man fikk 16,5 g trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)nafthaien, k.p. 128-135°C/0,25 torr.
Trinn 2: Trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l- methylamino- 2-( pyrrolidin- l- yl) nafthaien
En oppløsninga v 10,3 g methansulfonylklorid i 50 ml methylenklorid ble hurtig tilsatt i dråper til en omrørt og avkjølt (0,5°C) oppløsning av 10,3 g trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)nafthaien og 10 g triethylamin i 100 ml methylenklorid. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble behandlet forsiktig med 125 ml av en 33 % oppløsning av methylamin i ethanol, og blandingen ble omrørt med tilbake-løpskjøling i 2 timer, etterfulgt av avdamping av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk. Resten ble behandlet med vann og ekstrahert to ganger med ether. De kombinerte etherekstrakter ble vasket med 2 N natriumhydroxyd og deretter med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende viskøse væske ble destillert under vakuum, hvorved man fikk 6,2 g trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-methylamino-2-(pyrrolidin-l-yl)naftha-ien, k.p. 126-134°C/0,25 torr.
Trinn 3: Trans- 3, 4- diklor- N- methyl- N-[ 2-( pyrrolidin- l- yl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydronafth- l- yljbenzenacetamid- hydroklorid
En oppløsning av 1,1 g diklorfenylacetylklorid i 25 ml methylenklorid ble tilsatt til en oppløsning av 1,1 g av diaminet ovenfor i 50 ml methylenklorid, og oppløsningen ble omrørt med 75 ml vandig natriumbicarbonat i 2 timer ved værelsetemperatur. Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med vandig natriumcarbonat og deretter med vann, tørket (MgSO^j) og inndampet, hvorved man fikk 1,5 g av en olje av den urene tittelforbindelse. Denne oljen ble opp-løst i THF og tilsatt til en oppløsning av HCl i ether. Hydrokloridsaltet som utfeltes, ble vasket med ether og lufttørket. Det urene salt ble krystallisert fra aceton. Rekrystallisering fra isopropanol gav det rene.hydroklorid-salt av tittelforbindelsen, sm.p. 232-234°C (dek.). Denne fremgangsmåte eksemplifiserer bruken av en alternativ syntetisk vei til forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen (reaks jonssk jerna I, IV-»VI-»VIII-»VH-»I) .
Eksempel 3
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid og hydrokloridsaltet derav
Trinn 1: Trans- 2- brom- l- hydroxy- 6- methoxy- l, 2, 3, 4- tetra-hydronaf thaien
Til en oppløsning av 44,8 g (0,28 mol) 6-methoxy-l,2-dihydronafthaien oppløst i 450 ml DMSO ble det under om-røring tilsatt 16 ml H20. Til den omrørte blanding ble det i fem porsjoner tilsatt 99,7 g (0,56 mol) N-bromsuccinimid mens den eksoterme reaksjon ble kontrollert ved hjelp av et isbad. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Cirka 1 1 vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med ether. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann to ganger, deretter med 5 % NaHCC>3, tørket over K2CO3, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en olje. Etter at alt oppløsningsmidlet var blitt fjernet, krystalli-serte oljen ut etter å være blitt skrapet. Det ble rekrystallisert fra hexan/ethylacetat, hvorved man fikk trans-2-brom-l-hydroxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafthaien, sm.p. 80-82°C, Rf = 0,85, silikagel, EtOAc; andre mengde fra filtrat, 13 g, sm.p. 80-81°C.
Trinn 2: Trans- 2- hydroxy- l-( pyrrolidin- l- yl)- 6- methoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydronafthaien
Til 30,8 g (0,12 mol) av det ovenfor nevnte bromhydrin avkjølt i et vannbad, ble det tilsatt 240 ml pyrrolidin og 47 ml vann, alt på én gang. Blandingen ble avkjølt i 10 min. og fikk deretter stå ved værelsetemperatur i 22 timer. Det overskytende pyrrolidin ble avdampet på en rotasjonsinndamper. 10 % vandig Na2CC>3 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Ekstraktet ble tørket over MgSC>4 og inndampet, hvorved man fikk trans-2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafthaien som ble utkrystallisert fra isopropanol. Første mengde: 17 g (sm.p. 79-80°C), andre mengde: 7 g (sm.p. 78-79°C).
Trinn 3: Trans- 2- hydroxy- l-( pyrrolidin- l- yl)- 6- methoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydronafthalen- O- sulfonsyre
En oppløsning av 7,4 g (30 ramol) av den ovenfor angitte aminoalkohol i 30 ml methylenklorid ble avkjølt i is, mens en oppløsning av 2 ml klorsulfonsyre i 60 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt under nitrogen i 2 timer ved avkjøling og deretter ved værelsetemperatur over natten. Den hvite utfelling ble samlet opp ved filtrering, vasket to ganger med frisk methylenklorid og tørket, hvorved man fikk 8,7 g trans-2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl) -6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronafthalen-O-sulfon-syre, sm.p. 210-212°C (dek.).
Trinn 4: Trans- l- methylamino- 2-( pyrrolidin- l- yl)-6-methoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydronafthaien
8,6 g av det ovenfor angitte O-sulfonsyresalt og 20 ml 30 % methylamin i ethanol ble varmet opp i en forseglet Parr-flaske ved 50°C i 3-4 timer og deretter ved 70°C over natten. Blandingen ble inndampet under vakuum, og ethylacetat ble tilsatt til resten. 5 % vandig natriumhydroxyd ble tilsatt, og blandingen ble hurtig ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Ethylacetatekstraktet ble tørket over vannfritt kaliumcarbonat og deretter inndampet, hvorved man fikk 3,5 g trans-l-methylamino-2-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafthaien som en olje. Vannsjiktet ble videre ekstrahert med methylenklorid, hvorved man fikk en ytterligere mengde av produktet (0,5 g).
Trinn 5: Trans- 3, 4- diklor- N- methyl- N- f 2-( pyrrolidin- l- yl)- 6-methoxy- 1, 2, 3, 4, - tetrahydronaf th- 1 - yl 1 benzenacetamid- hydroklorid
Det ovenfor angitte diamin ble omdannet til det tilsvarende 3,4-diklorbenzenacetamid ved virkningen av 3,37 g 3,4-diklorfenyleddiksyre som var blitt behandlet med 2,6 g N,N'-carbonyldiimidazol i THF ved en lignende fremgangsmåte, som den som er brukt i eksempel 1, trinn 7.
Dette gav et aminoamid som ble omdannet til hydrokloridsaltet derav (ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn 8) som ble rekrystallisert fra isopropanol/methanol. Saltet ble vasket med aceton og rekrystallisert på nytt fra isopropanol/methanol for en analytisk prøve av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-1-yl]benzenacetamid-hydroklorid, sm.p. 245-247 °C (dek.).
Eksempel 4
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-hydroxy-1, 2, 3, 4- tetrahydronafth- l- yllbenzenacetamid- hydroklorid
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid ble behandlet med 6 molarekvivalenter av bortribromid i CH2C12 ved
-78 °C. Reaksjonsblandingen fikk varmes sakte opp til
værelsestemperatur og ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med methanol og deretter 5 % vandig NaHC03. Ekstraksjon med CH2C12 gav den frie baseform av det ønskede produkt. Den frie base ble oppløst i tetrahydrofuran og behandlet med HCl/ether, hvorved man fikk tittelforbindelsen, sm.p. 238-240°C.
Eksempel 5
A. (+)-trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid og hydrokloridsaltet derav
Forbindelsen (d,l) 3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl )-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid fremstilt som i eksempel 2, ble omdannet til den frie baseform med vandig kaliumcarbonat.
En oppløsning av 1,10 g (2,64 mmol) av denne frie base
i 5 ml varm acetonitril ble tilsatt til en oppløsning av 0,90 g (2,4 mmol) (-)-dibenzoylvinsyre•H2O (fremstilt fra naturlig vinsyre) i 5 ml varm acetonitril. Den resulterende oppløsning ble varmet opp for å oppløse en olje som ble dannet og fikk deretter avkjøles sakte med utkrystallisering fra materialet erholdt tidligere i et lignende forsøk. Den neste dag ble krystallinsk fast stoff samlet opp, vasket med
5 ml frisk acetonitril og tørket ved 55°C under vakuum, hvorved man fikk 0,92 g av det oppløste salt, sm.p. 157-158°C. Det oppløste salt fremstilt fra (-)-dibenzoylvinsyre ble omdannet tilbake til den frie base og deretter til HC1-saltet av tittelforbindelsen, sm.p. 222-223°C; [a]D 25 + 63 '0°
0,8° (c = 1,0, EtOH).
B. (-)-trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid og hydrokloridsaltet derav
Modervæskene fra krystallisasjonen beskrevet i A ble behandlet med overskudd vandig K2C03, og den derved erholdte frie base ble behandlet med (+)-dibenzoylvinsyre-H20 (fremstilt fra ikke-naturlig vinsyre), hvorved man fikk 0,616 g av enantiomersaltet, sm.p. 157-158°C. Dette saltet ble omdannet til den frie base og deretter til HCl-saltet av tittelforbindelsen, sm.p. 221-222°C; [ct]^5 -63,6° (c = 1,0,
EtOH).
Eksempel &
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2,3-dihydro-2-(pyrrolidin-l-yl) - lH- inden- l- yl3benzenacetamid- hydroklorid Trinn 1: Trans- 2, 3- dihydro- 2- hydroxy- l-( pyrrolidin- l- yl)-lH- inden
l,2-epoxy-2,3-dihydro-lH-inden fremstilt fra 34,2 g inden ifølge fremgangsmåten til M. Imuta og H. Ziffer, J. Org. Chem., 44, 1351 (1979), ble behandlet øyeblikkelig med 50 ml pyrrolidin. Den eksoterme reaksjonsblanding ble satt til side i 15 min. og deretter inndampet for å fjerne over-skuddet av pyrrolidin under redusert trykk. Resten ble destillert under vakuum, hvorved man fikk 10,2 g trans-2,3-dihydro-2-hydroxy-l-(pyrrolidin-l-yl)-lH-inden, k.p. 148-150°C/0,25 torr.
Trinn 2: Trans- 2, 3- dihydro- l- methylamino- 2-( pyrrolidin- l-yl) - lH- inden
En oppløsning av 6 g methansulfonylklorid i 50 ml methylenklorid ble hurtig tilsatt dråpevis til en omrørt og avkjølt (0-5°C) oppløsning av 5,5 g trans-2,3-dihydro-2-hydroxy-(pyrrolidin-l-yl)-1H-inden og triethylamin (6 ml) i methylenklorid (200 ml). Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med en 33 % oppløsning av methylamin i ethanol (100 ml), og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpskjøling i 3 timer og inndampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med vann og ekstrahert to ganger med ether. De kombinerte ether ekstrakter ble i rekkefølge vasket med 2 N natriumhydroxyd-oppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk en væske som ble destillert under vakuum slik at man fikk 6,3 g trans-2,3-dihydro-l-methylamino-2-(pyrrolidin-l-yl)-lH-inden, k.p. 118-120°C/0,25 torr.
Trinn 3: Trans- 3, 4- diklor- N- methyl- N-[ 2, 3- dihydro- 2-'
( pyrrolidin- l- yl)- 1H- inden- 1- yl] benzenacetamid- hydroklorid
En oppløsning av 5,4 g av det ovenfor nevnte produkt i 25 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt i én mengde til en omrørt blanding av 5,2 g 3,4-diklorfenyleddiksyre, 5,2 g dicyklohexylcarbodiimid og noen få mg 4-dimethylaminopyridin i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur over natten og filtrert. Det faste stoff ble vasket med en liten mengde vannfri tetrahydrofuran, og de kombinerte filtrater ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml vannfri ether, og oppløsningen ble filtrert for å fjerne en liten mengde uoppløselig materiale. Det klare filtratet ble tilsatt til et overskudd av en etherisk oppløsning av gassformig hydrogenklorid. Det klebrige hydroklorid som ble fraskilt, ble fjernet ved dekantering og knust under vannfri ether til et fint pulver som ble hurtigkokt med 50 ml acetonitril og avkjølt, hvorved man fikk et fargeløst, krystallinsk materiale som ble filtrert, vasket med ether og lufttørket, hvorved man fikk 6,1 g av tittelforbindelsen, sm.p. 233-235°C.
Eksempel 7
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl) -2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid og hydrokloridsaltet derav
Trinn 1; Benzopyran
En blanding av 30 g (0,02 mol) 4-chromanol, 200 ml benzen og 200 mg 4-toluensulfonsyre ble kokt under tilbake-løpskjøling med en Dean-Stark-felle inntil separasjon av vann stanset (ca. 3 timer). Den ble deretter i rekkefølge vasket med mettet NaHC03 i vandig oppløsning og vann, tørket over vannfritt MgS04 og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk en nesten fargeløs væske som ble destillert under vakuum slik at man fikk 20,2 g (76,4 %) benzopyran, k.p. 73-78°C/3 torr.
Trinn 2: 3, 4- dihydro- 4- methylamino- 3-( l- pyrrolidino)- 2H- 1-benzopyran
3-klorperoxybenzosyre (MCPBA, 19,0 g 80-85 %; ca.
0,09 mol) ble tilsatt i små porsjoner til en kraftig omrørt blanding av en oppløsning av 11,4 g (0,087 mol) av produktet ovenfor i 300 ml CH2Cl2 og 300 ml mettet vandig NaHC03 ved 0-5°C. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt i 3 timer ved 0-5°C, og ytterligere 5 g MCPBA ble tilsatt i små porsjoner. Blandingen ble så omrørt i en time ved 0-5°C, og det fraskilte methylenkloridsjikt ble i rekke-følge vasket med kald, mettet vandig NaHC03, kald 10 % vandig natriumsulfitt og vann, tørket over vannfritt MgSC>4 og filtrert. Filtratet ble behandlet med 25 ml pyrrolidin, og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med en ytterligere mengde med 10 ml pyrrolidin, varmet en kort tid til ca. 80°C og inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i ether og ekstrahert med1 200 ml 1 N HCL. Syrefraksjonen ble ekstrahert én gang med ether, og etherekstraktet ble kastet. Vannsjiktet ble avkjølt og forsiktig gjort basisk med 20 % vandig NaOH. Blandingen ble så ekstrahert to ganger med ether, og de kombinerte etherekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 9,3 g (48,9 %) av en rødbrun væske som ble brukt slik den var i den neste omsetning.
En oppløsning av 5,2 g (0,045 mol) methansulfonylklorid i 25 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis til en omrørt og avkjølt oppløsning av 9,3 g (0,042 mol) av det ovenfor angitte produkt og 9 g (0,09 mol) triethylamin i 200 ml methylenklorid. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer og deretter inndampet ved redusert trykk. Resten ble behandlet med 100 ml av en 33 % oppløsning av methylamin i ethanol, og blandingen ble omrørt ved koking under tilbakeløpskjøling i 3 timer og inndampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med vann og ekstrahert to ganger med ether. Etherekstraktet ble i rekkefølge vasket med 2 N NaOH og vann, tørket over vannfritt MgS04 og inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 8,2 g (84 %) av en viskøs, rødbrun væske, 3,4-dihydro-4-methylamino-3-(1-pyrrolidino)-2H-1-benzopyran som ble brukt som sådan i det følgende trinn.
Trinn 3: Trans- 3, 4- diklor- N- methyl- N-[ 3, 4- dihydro- 3-( pyrrolidin- l- yl)- 2H- benzopyran- 4- yl] benzenacetamid og hydrokloridsaltet derav
En oppløsning av 8,1 g av det ovenfor nevnte benzopyran og 6 g triethylamin i 200 ml methylenklorid ble omrørt og behandlet med en oppløsning av 8,5 g 3,4-diklorfenylacetylklorid i 10 ml methylenklorid. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer og deretter behandlet med 150 ml av en 2 % vandig oppløsning av natriumhydroxyd. Blandingen ble overført til en separasjonstrakt, ristet kraftig og methylenkloridsjiktet fraskilt, vasket i rekkefølge med mettet vandig natrium-bicarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende viskøse væske ble oppløst i vannfri ether, og oppløsningen ble tilsatt til et overskudd av en etherisk oppløsning av gassformig hydrogenklorid. Det klumpete hydrogenkloridsalt som fraskiltes, ble fjernet ved dekantering, knust til et fint pulver under vannfri ether og filtret. Produktet ble kokt med 100 ml acetonitril og filtrert for å fjerne svak farging. Det således erholdte fargeløse, faste stoff ble rekrystallisert fra en blanding av methanol og ether, hvorved man fikk tittelforbindelsen, sm.p. 260-261°C (dek.).
Eksempel 8
Trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[(3-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf thaien- 2- yl)] benzamid
1,0 g av utgangsdiaminet fremstilt i eksempel 2, trinn 2, ble oppslemmet i 20 ml tørr methylenklorid, og det ble avkjølt i et is-/vannbad. Under omrøring ble en oppløsning av 1,35 g 3,4-diklorbenzoylklorid i 10 ml methylenklorid tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding fikk varmes opp til værelsetemperatur, ble omrørt over natten, reaksjonen ble stanset med halvmettet vandig Na2CC>3, og det ble ekstra-
hert med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet, hvorved man fikk en brunaktig olje. Den urene olje ble kromatografert ved hurtig kolonnekromatografi (silikagel; methylenklorid: methanol = 30:1), hvorved man fikk 1,1 g av det ønskede amid, sm.p. 126-129°C fra aceton/hexan.
Eksempel 9
2-nafthalensulfonsyresaltet av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[3-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronafthalen-2-yl]-benzenacetamid
Trinn 1; 2, 3- epoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydronafthaien
5 g 1,4-dihydronafthaien ble oppløst i 250 ml methylenklorid og 280 ml mettet vandig NaHC03. Blandingen ble kraftig omrørt ved værelsetemperatur mens 10,0 g 70 % meta-klorperbenzosyre ble tilsatt i porsjoner. Etter en time ble 100 ml av en 1 M vandig oppløsning av Na2S203 og methylenklorid tilsatt. Methylenkloridsjiktet ble fraskilg, vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en brunlig, uren blanding som ble kromato-graf ert på en hurtigkolonne (silikagel; ether:hexan = 1:6), hvorved man fikk 3,45 g 2,3-epoxy-l,2,3,4-tetrahydronafthaien. Trinn 2: Trans- 2- hydroxy- 3-( pyrrolidin- l- yl)- 1, 2, 3, 4- tetra-hydronaf thaien 3,45 g av produktet ovenfor, 2,8 g pyrrolidin og 15 ml dioxan ble forseglet under vakuum i et glassrør. Det for-seglede rør ble varmet opp ved 100°C i 15 timer. Innholdet ble avdampet under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom 50 ml ether og 50 ml 1 N HC1. Vannsjiktet ble fraskilt, gjort basisk til pH 9 og ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløs-ning, tørket og inndampet, hvorved man fikk 4,5 g trans-2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronafthaien. Trinn 3: Trans- 2- methylamino- 3-( pyrrolidin- l- yl)- l, 2, 3, 4-tetrahydronafthaien 4,5 g av produktet ovenfor og 3,5 ml triethylamin ble oppløst i 80 ml methylenklorid og omrørt ved 0°C mens en oppløsning av 1,83 ml methansulfonylklorid i 40 ml CH2CI2 ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble blandingen plassert i kjøleskapet over natten. 50 ml vann ble tilsatt, og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med saltoppløs-ning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en brunlig rest. Resten ble oppløst i 20 ml 33 % CR^NE^/ethanol og omrørt ved tilbakeløpskjøling under N2 i 2 timer. Det overskytende CH3NH2 og ethanol ble avdampet. Resten ble oppløst i 100 ml methylenklorid og vasket med vann og saltoppløs-ning. Inndamping gav 4,2 g trans-2-methylamino-3-(pyrrolidin-l-yl )-1,2,3,4-tetrahydronafthaien. Trinn 4: Trans- 3, 4- diklor- N- methyl- N-[ 3-( pyrrolidin- l- yl)-1, 2, 3, 4- tetrahydronafthalen- 2- yl) benzenacetamid 1,05 g 3,4-diklorfenyleddiksyre og 856 mg carbonyldiimidazol ble oppløst i 20 ml tørr THF. Denne oppløsningen ble ført gjennom en kanyle inn i en omrørt suspensjon av 1,0 g av produktet ovenfor i 20 ml methylenklorid ved 0°C. Blandingen fikk varmes opp til værelsetemperatur og ble om-rørt over natten. 50 ml vann og 100 ml methylenklorid ble tilsatt, og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet, hvorved man fikk et urent produkt som ble kromatografert (silikagel; CH2C12: CH3OH = 40:1)., hvorved man fikk den rene frie base av tittelforbindelsen (1,2 g). Dens nafthalensulfonat ble rekrystallisert fra ethylacetat:2-propanol; sm.p. 161-164°C.
Forbindelsene fremstilt i eksemplene 1-9 og andre forbindelser som ble fremstilt eller kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i beskrivelsen, er angitt i tabellene I og II.
Analgesi- testfremgangsmåte
Standardfremgangsmåten for påvisning og sammenligning av den analgetiske aktivitet av forbindelser er fenylkinon-vridningstesten (PQW) modifisert fra E. Seigmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
Testforbindelser ble oppløst i saltoppløsning eller destillert vann under anvendelse av fortynnet melkesyre etter behov, eller oppslemmet i en vandig bærer inneholdende 2 vol% Tween 8 0®, et farmakologisk dispergeringsmiddel som inneholder 100 % polysorbat 80, og 0,25 vekt% Methocel® A15C-pulver, et oppslemmingsmiddel som inneholder 100 % methylcellulose. Testforbindelser ble gitt oralt eller subkutant til hvite mus (CF1) av hankjønn som hadde fastet i 17-21 timer, 5-15 dyr pr. gradert dose, i et volum på 10 mg/ kg kroppsvekt. Etter 5-25 min. ble vandig 0,01 % fenyl-p-benzokinon, 0,125 mg/kg, injisert intraperitonealt. Etter ytterligere 5 min. ble musene observert i 10 min. mhp. det karakteristiske strekk- eller vridningssyndrom som er indi-kasjon på smerte fremkalt ved fenylkinon. Den effektive analgetiske dose i 50 % av musene (ED50) ble beregnet ved hjelp av bevegelsesgjennomsnittsmetoden til W.R. Thompson, Bae. Rev., 11, 115-145 (1947).
De analgetiske data for mus er oppsummert i tabell
III.
Som vist i tabell III, gir forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kraftige analgetiske virkninger i varm-blodige dyr. Denne analgesi er i det samme styrkeområde som morfin og standard kappa-agonistanalgetikumet U-50 488H [P.F. VonVoigtlander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7 (1983).
Sterk beroligelse som oppstår ved <>> 3 ganger den analgetiske ED50-dose, var en ytterligere egenskap som ble iakt-tatt hos alle forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen når de ble testet i mus. Denne beroligelse er karakter-istisk for kappa-agonistforbindelser, slik som U-50 488G [P.F. VonVoigtlander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7 (1983)]. Morfin og andre my-agonistforbindelser gir ikke beroligelse i mus. Alle forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som gav analgesi i mus (tabell III), gav også sterk beroligelse innenfor deres analgetisk effektive dose-områder, noe som tyder på at de har selektiv kappa-agonistaktivitet.
En standardfremgangsmåte som kan brukes for å bekrefte kappa-reseptoropioidaktivitet, er frembringelsen av diurese i rotter. Kjente kappa-agonister, slik som U-50 488H, gir betydelige økninger i urinutstrømning [P.F. VonVoigtlander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 224, 7 (1983)]. My-agonistanalgetika, slik som morfin, er stort sett fri for denne egenskap. Kappa-agonistindusert urindannelse er følgelig grunnlaget for en test i rotter for å skjelne mellom kappa- og my-agonistaktivitet.
Testing mhp. diuretisk aktivitet ble utført på han-rotter av type Sprague Dawley, vekt omtrent 200-300 g. Rotter ble ikke fastet før bruk, men ikke noe mat eller vann var tilgjengelig under undersøkelsen. Dyrene fikk akklimati-sere seg i omtrent 30 min. i individuelle metabolismebur, deretter fikk de testforbindelsedoser subkutant i et volum på 1 ml/kg kroppsvekt. Spontant uttømt urin ble samlet opp i de neste 5 timer. Testforbindelser ble fremstilt enten i destillert vann (oppløsninger) eller suspensjoner av Methocei^/Tween 8C®, ifølge fremgangsmåtene angitt ovenfor.
De diuretiske data for rotter er oppsummert i tabell
IV.
Som vist i tabell IV, gav forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen lignende store økninger i urinutstrøm-ning som det som observeres med standard kappa-agonistanalgetikumet U-50 488H. My-agonistanalgetika (morfin) gir minimal eller ingen diurese hos rotter. Disse data bekrefter at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er kappa-agonistanalgetika.

Claims (15)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeut-isk aktiv forbindelse med formel: samt enantiomerene og de racemiske blandinger derav, hvor n er 0 eller 1; A er eller forutsatt at når n er 1, kan A i formel (I) også være -0-; B, C og D er uavhengig av hverandre valgt ; fra gruppen-bestående av H, OH, OCOR<5>, OCH2CH2OR<5>, OR5, CH20R6 og 0C( S )N( CH3 )2, eller to av B, C og D, når de er på tilgrensende carbonatomer, danner til sammen en kondensert benzoring; X og Y er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Cl, F, Br og I, eller X og Y danner sammen med benzenringen R er alkyl med 1 carbonatom; R2 er sammen med R<1> og nitrogenatomet som de er bundet til, 1-pyrrolidinyl; R3 er H; R<4> er H; R<5> er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fenyl; og R6 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel hvor R, Ri, r<2>, R<3>/ A/ b, c, D og n har de ovenfor angitte! betydninger, omsettes med (1) en carboxylsyre med formel hvor X og Y har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av dicyklohexylcarbodiimid; (2) et syreklorid av carboxylsyren i nærvær av triethylamin, eller vandig natriumbicarbonat; eller (3) et acylimidazol fremstilt ved å omsette carboxylsyren med carbonyldiimidazol, hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav..
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid eller methansulfonsyresalt, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetra-hydronaf th-l-yl ]benzenacetamid-hydroklor id, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yljbenzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2,3-dihydro-2-(pyrrolidin-l-yl)-1H-inden-l-yllbenzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved .at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-propionyloxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-yl]benzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-ylIbenzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
12. Fremgangsmåte ifølge krav" 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-ylJbenzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-N-methyl-N-[3,4-dihydro-3-(pyrrolidin-l-yl)-2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. -"1-4-.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[3,4-dihydro-8-methoxy-3-(pyrrolidin-l-yl) -2H-benzopyran-4-yl]benzenacetamid-hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-3,4-diklor-N-methyl-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-5-(N,N-dimethyl-thiocarbamoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronafth-l-ylbenzenacet-amid-hydroklorid , karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO87873762A 1986-09-10 1987-09-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzo-kondenserte cyklo-alkan-(og oxacykloalkan)trans-1,2-diaminderivater NO172934C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90554386A 1986-09-10 1986-09-10
US07/071,028 US4876269A (en) 1986-09-10 1987-07-16 Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873762D0 NO873762D0 (no) 1987-09-09
NO873762L NO873762L (no) 1988-03-11
NO172934B true NO172934B (no) 1993-06-21
NO172934C NO172934C (no) 1993-09-29

Family

ID=26751758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO87873762A NO172934C (no) 1986-09-10 1987-09-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzo-kondenserte cyklo-alkan-(og oxacykloalkan)trans-1,2-diaminderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4876269A (no)
EP (1) EP0260555B1 (no)
JP (1) JPH0819065B2 (no)
KR (1) KR960009421B1 (no)
AT (1) ATE75223T1 (no)
AU (1) AU607935B2 (no)
CA (1) CA1341024C (no)
DE (1) DE3778463D1 (no)
DK (1) DK169071B1 (no)
ES (1) ES2040721T3 (no)
FI (1) FI88298C (no)
GR (1) GR3004962T3 (no)
HU (1) HU198016B (no)
IE (1) IE60423B1 (no)
IL (1) IL83842A (no)
MX (1) MX170515B (no)
NO (1) NO172934C (no)
NZ (1) NZ221726A (no)
PT (1) PT85668B (no)
SU (1) SU1582984A3 (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271395B1 (en) * 1978-08-19 2001-08-07 Hoechst Marion Roussol Substituted with an N-methyl benzene-acetamide and 1-pyrrolidinyl
US5234944A (en) * 1986-08-21 1993-08-10 Roussel Uclaf Novel indanes
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.
FR2640625B2 (fr) * 1986-08-21 1993-05-21 Roussel Uclaf Nouveaux composes optiquement actifs derives de l'indane, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
AU626949B2 (en) * 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US5348971A (en) * 1988-12-16 1994-09-20 Roussel Uclaf Indanes useful as analgesics
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US4965278A (en) 1989-04-21 1990-10-23 Warner-Lambert Company 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
ATE172712T1 (de) 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
WO1992006967A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-30 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5130330A (en) * 1990-01-31 1992-07-14 G. D. Searle & Co. Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders
ATE141278T1 (de) * 1991-03-15 1996-08-15 Hoffmann La Roche Diphosphonsaurederivate als zwischenprodukte zur herstellung von diphosphinliganden
US5317028A (en) * 1992-09-08 1994-05-31 Warner-Lambert Co. 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
NZ500438A (en) * 1997-07-14 2001-11-30 Adolor Corp Compositions containing a compound having kappa opioid agonist activity for treatment of pruritis (itchiness)
WO2024040266A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Disubstituted benzoimidazole and indole analogs as modulators of pink1

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
CA1109080A (en) * 1978-05-30 1981-09-15 Hideo Kato Indanamine derivatives
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4360531A (en) * 1981-04-09 1982-11-23 The Upjohn Company Substituted cycloalkanes
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US4460600A (en) * 1981-04-09 1984-07-17 The Upjohn Company Adjacently substituted ketal derivatives of cycloalkane-amide analgesics
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4560767A (en) * 1983-06-17 1985-12-24 The Upjohn Company N-(2-amino-cycloalkenyl)benzeneacetamide and -benzamide analgesics and tritiated kappa agonists therefrom
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4632935A (en) * 1984-05-30 1986-12-30 The Upjohn Company Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics
DE3781627T2 (de) * 1986-08-21 1993-05-06 Roussel Uclaf Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.

Also Published As

Publication number Publication date
AU607935B2 (en) 1991-03-21
EP0260555B1 (en) 1992-04-22
IL83842A (en) 1991-06-30
NO172934C (no) 1993-09-29
DE3778463D1 (de) 1992-05-27
KR880003906A (ko) 1988-05-31
HUT47076A (en) 1989-01-30
DK470087A (da) 1988-03-11
NZ221726A (en) 1990-04-26
PT85668A (en) 1987-10-01
PT85668B (pt) 1990-05-31
US4876269A (en) 1989-10-24
IE872406L (en) 1988-03-10
FI873896A0 (fi) 1987-09-09
HU198016B (en) 1989-07-28
ATE75223T1 (de) 1992-05-15
NO873762D0 (no) 1987-09-09
AU7822487A (en) 1988-03-17
MX170515B (es) 1993-08-27
SU1582984A3 (ru) 1990-07-30
IL83842A0 (en) 1988-02-29
GR3004962T3 (no) 1993-04-28
DK169071B1 (da) 1994-08-08
JPS63146852A (ja) 1988-06-18
FI88298B (fi) 1993-01-15
EP0260555A1 (en) 1988-03-23
JPH0819065B2 (ja) 1996-02-28
DK470087D0 (da) 1987-09-09
KR960009421B1 (en) 1996-07-19
CA1341024C (en) 2000-06-13
IE60423B1 (en) 1994-07-13
NO873762L (no) 1988-03-11
FI88298C (fi) 1993-04-26
ES2040721T3 (es) 1993-11-01
FI873896A (fi) 1988-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172934B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzo-kondenserte cyklo-alkan-(og oxacykloalkan)trans-1,2-diaminderivater
KR100195656B1 (ko) 치료학적으로 유용한 2-아미노테트랄린 유도체
Maryanoff et al. Pyrroloisoquinoline antidepressants. Potent, enantioselective inhibition of tetrabenazine-induced ptosis and neuronal uptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
CZ281676B6 (cs) 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků
DK164555B (da) 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser
EP1025096B1 (en) Substituted chroman derivatives
KR20180129854A (ko) 부토르파놀 타르트레이트의 개선된 제조 방법
Pierson et al. Design and synthesis of propranolol analogs as serotonergic agents
WO1998031677A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d&#39;amines cycliques utiles comme medicaments
CZ8694A3 (en) Derivatives of octahydrophenanthrene
CA1049530A (en) Diphenylpropylamines
US4929627A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
AU778674B2 (en) New morpholinobenzamide salts
US5043350A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
CA1341011C (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
KR101497747B1 (ko) 축합 인단 화합물
Marrazzo et al. 1-Phenyl-3-azabicyclo [3.1. 0] hexane derivatives as new ligands for sigma receptors
NO155135B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-derivater.
NO327100B1 (no) Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling
Ziering et al. 3'-Methyl, 8-methyl, and 8-phenyl derivatives of 5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphans
NZ272298A (en) Tetracyclic-piperidine and -1,4-oxazine derivatives and medicaments
Carroll et al. Synthesis of (-)-. alpha.-acetylmethadol metabolites and related compounds
NO147420B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av inden derivater
NO872199L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av alkoxyalkyl- og alkylmercaptoalkylsubstituerte benzofuroisokinoliner.
JP2010534705A (ja) Ｈ１受容体のアンタゴニストとして有用なスピロ化合物