DK164555B - 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK164555B DK164555B DK424887A DK424887A DK164555B DK 164555 B DK164555 B DK 164555B DK 424887 A DK424887 A DK 424887A DK 424887 A DK424887 A DK 424887A DK 164555 B DK164555 B DK 164555B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydride
- compound
- acid addition
- formula
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 164555 B
Den foreliggende opfindelse arigår det hidtil u-kendte, terapeutisk nyttige 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-
7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin med formel I
5 CH3
.0 CH--CH
/ I |i ^ \
H„C I NH I
2 '''O 'V/1' c»/
.0 Q
NH2 i racemisk eller optisk aktiv form såvel som syreadditionssalte af denne forbindelse samt farmaceutiske præparater med CNS-1 5 stimulerende virkning indeholdende dem. Desuden angår opfindelsen fremgangsmåder til fremstilling af de nævnte hidtil ukendte forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende dem.
Forbindelsen .ifølge opfindelsen med den almene formel I- og syreadditionssalte deraf udviser værdifuld 20 farmakodynamisk virkning, idet de har CNS-stimulerende virkning (stimulerende virkning på centralnervesystemet ).
Nogle 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiner, hvis struktur er anderledes end strukturen af forbindelsen 25 ifølge opfindelsen og som indeholder en alkoxygruppe i stilling 7 og/eller 8 og ingen substituent i stilling 1 i benzodiazepinkernen er kendt fra litteraturen (se fx Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Synthesis 1973, 159 og 1977, 1; Helv. Chim. Acta 59_, 2786 ( 1976)). Der blev ikke of-30 fentliggjort nogen data om disse stoffers biologiske aktivitet. Andre 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiner med en alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller substitueret fenyl-gruppe i stilling 1 og en alkoxygruppe eller alkoxygrup-per i stillingerne 7 og 8 i benzodiazepinkernen er også 35 kendt i litteraturen. ’Disse forbindelser har spontan nedsættende virkning på den motoriske aktivitet, narko-sepotentierende virkning og milde CNS-nedsættende virk- 2
DK 164555 B
ninger (tysk offentliggørelseskrift nr. 3.209.100).
Den foreliggende opfindelse er baseret på den u-ventede iagttagelse, at forbindelsen ifølge opfindelsen, i modsætning til de kendte 3,4-dihydro-5H-5 2,3-benzodiazepinderivater og endog alle hidtil kendte 5H-2,3-benzodiazepiner,har CNS-stimulerende karakter ligesom forbindelsens syreadditionssalte. Forbindelsen og de nævnte salte har således en virkning som er helt og holdent ny blandt benzodiazepiner.
10 I nogen grad ligner det farmakologiske område for virkninger af forbindelsen det der gælder for dopamin-agonister, stigende spontan motorisk aktivitet som bevirker stereotypi og antagoniserer virkningen af dopa-min-receptorblokerende neuroleptica (klorpromazin, ha-15 loperidol og lignende forbindelser). I modsætning til kendte dopaminagonister (apomorfin, bromocriptin) udviser de ikke emetiske bivirkninger. Endvidere udøver forbindelsen I og dens syreadditionsalte og optisk aktive isomerer en stærk inhiberende virkning på den rysten· 20 der fremkaldes af oxotremorin.
I betragtning af den kendsgerning at kraftigt virkende dopaminerge mekanismer resulterer i modificering af flere af nervesystemets funktioner (koordineret muskelkontraktion, indlæringsprocesser, regulering af 25 blodtryk og det endocrine system) forventes det at terapeutisk anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen vil være mod en af de sygdomme som har relation til disse funktioner, fx Parkinsons-syge.
Ifølge opfindelsen fremstilles forbindelsen med 30 formel I og syreadditionssalte deraf ved reduktion af
1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H-2,3-benzo-diazepin, der har nedenstående formel II
35
DK 164555B
3 CH, / 3
O ^ CH_-C
X v^V 2 %
5 H2\Cic,N/N
ό nh2 10 i et passende opløsningsmiddel med et uorganisk eller uorganisk-organisk hydrid og/eller komplekst metalhy-drid og om ønsket adskillelse af optisk aktive former af den således vundne forbindelse med formel I samt om ønsket omdannelse af basen eller baserne til syreaddi-15 tionssalte, eller omdannelse af saltet til en fri base.
Den selektive reduktion af forbindelsen med formel II kan fortrinsvis udføres med følgende kendte hy-drider og komplekse metalhydrider: natriumhydrid, liti-umhydrid, kalciumhydrid, diboran, silan, diætylsilan, 20 litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhy- drid, natriumborhydrid-aluminiumklorid, natriumdihydro-bis-(2-metoxyætoxy)-aluminat, natriumcyanborhydrid, li-tiumtrimetoxyaluminiumhydrid eller natriumborhydrid-triætyloxoniumfluorborat.
25 Reduktionen udføres fortrinsvis i følgende opløs ningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger: vand, ætere, alkoholer, primære aminer, aromatiske kulbrinter, klorerede alifatiske kulbrinter, alifatiske karboxylsy-rer og pyridin. Reaktionsmediet afhænger i almindelig-30 hed af det anvendte reduktionsmiddel. Det foretrækkes at udføre reduktionen i en opløsningsmiddelblanding som ikke reagerer, eller kun reagerer meget langsomt, med det anvendte reduktionsmiddel. Ved udførelse af processen ifølge opfindelsen er det foretrukne opløsningsmid-35 del pyridin.
Reduktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem 50°C og 110°C.
4
DK 164555 B
Forsøg har vist at reduktionsmidlet bør bruges i et overskud på 300-500% for at opnå fuldstændig reduktion af forbindelsen med formel II, idet den til reduktion bestemte forbindelse også indeholder en amino-5 gruppe som binder noget af reduktionsmidlet.
Ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen vindes den ønskede forbindelse som fri base. De farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af basen med formel I kan dannes på kendt måde: basen opløses el-10 ler suspenderes i et passende opløsningsmiddel, fx vand, metanol, ætanol, isopropanol, eller ætylacetat, hvorpå den ønskede syre eller en passende opløsning af syren tilsættes. Det foretrækkes at bruge en ugiftig, uorganisk syre såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsy-15 re eller fosforsyre, eller en ugiftig organisk syre som fx eddikesyre, vinsyre, metansulfonsyre, maleinsyre eller fumarsyre. Saltene isoleres enten ved filtrering eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Eventuelt kan det således vundne produkt suspenderes, omkrystallise-20 res og/eller tørres under nedsat tryk.
Kulstofatomet i stilling 4 i 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiaze-pin med formel I er asymmetrisk, og forbindelsen kan således om ønsket behandles til adskillelse af de en-25 kelte isomere fra hinanden ved konventionelle metoder, ' fx ved at man danner et diastereomer par af saltene.
Til dette formål bruges der en optisk aktiv syre, fx D-10-kamfersulfonsyre.
Fremstilling af udgangsforbindelsen for fremgangs-30 måden ifølge opfindelsen dvs. 1-(4-aminofenyl)-4-metyl- 7,8-metylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin med formel II, er beskrevet i litteraturen, nemlig i tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.527.117.
Som nævnt foran har forbindelsen med formel I i-35 følge opfindelsen og syreadditionssalte deraf værdifuld CNS-stimulerende virkning. Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske præparater med CNS-stimulerende virkning og en fremgangsmåde til fremstilling heraf, hvilke er karakteristiske ved det i krav 8 og 9's kendetegnende dele an- 5
DK 164555 B
givne. Den farmakologiske virkning af disse forbindelser er påvist i det følgende for 1 — (4 — aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3, 4~dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-base som eksempel; forbindelsens frem-3 stilling er vist i omstående eksempel 1.
Farmakologiske undersøgelser 1.a. M2tilitetsundersøgelser_på_rnus
Med henblik på at undersøge hvorledes den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse forøger motiliteten hos hanmus blev der udført forsøg på 2 timer. For at bestemme den spontane motoriske aktivitet blev hunger-aktivitetskomponenten udelukket (musene bragtes ikke til at faste), således at den eksplorative aktivitet blev i 5 opnoteret. Forsøgsdyrene anbragtes i observationskassen umiddelbart efter intraperitoneal behandling med forbindelsen. De fundne data fremgår af tabel 1.
20 __-^-1 1_
Dosis, Forøgelse mg/kg Antal dyr af motili- i.p. tet, % 3 27 15 25 10 21 131 30 18 473 1.b. Mobilitetsundersøgelser_på_rotter
Hanrotter af stammen CFY og med en vægt på 120— 140 g blev behandlet intraperitonealt i grupper på tre med en dosis på 10, 20, 25 eller 30 mg/kg af forbindelsen ifølge eksempel 1 og blev straks efter anbragt i observationskassen. Forsøget varede i 2 timer. De fundne resultater er vist i tabel 2.
35 6
DK 164555 B
Tabel 2
Dosis Forøgelse mg/kg Antal af motili- i.p. dyr tet, % 5 10 18 21 20 18 87 25 18 106 30 18 462 10 De i tabel 1 og 2 anførte data viser at forbin delsen ifølge opfindelsen forøger motiliteten eller den spontane motoriske aktivitet af mus og rotter på dosisafhængig. måde'.
15 2. Måling af den haloperidol-antagonistiske virk- 2i22-.l225-.SH5__________________________________
Hanmus af stammen CFLP og med en vægt på 20-22 g blev behandlet intraperitonealt med en dosis på 0,5 mg/ kg 4-[4-(4-klorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4- 20 fluorfenyl)-1-butanon (haloperidol), og den spontane motoriske aktivitet (SMA) blev målt i forhold til de data der opnåedes med kontroldyr, idet målingen skete ved hjælp af et kapacitansfølsomt motimeter. En anden gruppe af forsøgsdyrene blev også behandlet med en dosis på 25 30 mg/kg af forbindelsen ifølge eksempel 1, 15 minutter efter indgiften af haloperidol. Den haloperidolinduce-rede nedgang i SMA blev signifikant modvirket af forbindelsen ifølge eksempel 1. Resultaterne fremgår af tabel 3.
30 35
Tabel 3 7
DK 164555 B
Forbindelse Dosis Antal Nedgang i mg/kg dyr SMA, % i.p.
5 Haloperidol 0,5 24 62,6
Haloperidol + 0,5 forbindelsen ifølge eksempel 1 30 24 17,1 10
Til måling af stereotypien anvendtes den af B.
Costall og R.I. Naylor (Eur. J. Pharmacol. J_8' 95 15 (1972)) angivne metode. Pointværdierne i tabel 4 er gennemsnitlige pointværdier opnået på aflæsningstidspunktet. Resultaterne fremgår af tabel 4.
Tabel 4
Dosis, Antal Tid, min.
mg/kg dyr 15 30 60 90 120 180 140 F2£bindel.se_i. f øl2e_eksemgel_ 1^ 3,125 i.p. 10 0,3 0,3 0,1 0 0 0 0 6.25 i.p. 10 1,0 1,3 0,3 0 0 0 0 25 12,5 i.p. 10 1,21,3 1,1 1,0 0 0 0 25.0 i.p. 20 1,3 1,5 1,8 1,6 1,0 0,8 0,4 50.0 i.p. 15 1,5 2,1 2,7 2,4 2,4 1,7 0,6 6.25 p.o. 10 0,7 0,7 0,6 0 0 0 0 12,5 p.o. 10 0,40,91,40,40 0 0 30 25,0 p.o. 10 0,7 1,1 1,5 0,6 0,6 0,3 0 50L2___Pi2r„12»__li.Z_li2—2i3__2i3__2,9___1i 1___0,.2___
Bromcriptin 5 i.p. 6 0,2 0,6 0,8 1,1 0,4 35 10 i.p. 6 0,5 1,0 1,8 1,9 1,5 20 i.p. 6 0,6 1,2 2,2 2,4 1,8 8
DK 164555 B
Ligesom bromcriptin bevirker forbindelsen ifølge eksempel 1 stereotypi. Denne virkning udvikler sig tidligere, men er noget svagere end den tilsvarende virkning af bromcriptin.
5 4· Inhiberin2_af_oxotremorin_hos_mus
Undersøgelserne blev udført i henhold til den af R.C. Rathbun og I.H. Slater (Psychopharm. 4^ 114 (1963)) angivne metode. En time efter at fastede hanmus af stam-^ men CFLP var blevet oralt forbehandlet med en dosis på 6,25, 12,5 eller 25,0 mg/kg af forbindelsen ifølge eksempel 1 blev de behandlet intraperitonealt med en do- ' sis på 1 mg/kg oxotremorin, dvs. 1 — [4—(1-pyrrolidinyl)- 2-butinyl]-2-pyrrolidinon.
15
Den inhibering af oxotremorininduceret rysten og spytafsondring, der blev fremkaldt af forbindelsen ifølge eksempel 1, blev målt i forhold til en kontrolgruppe der alene var blevet behandlet med oxotremorin. Styrken af inhiberingen blev udtrykt i pointværider (0, 20 0,5, 1, 2 eller 3). Resultaterne fremgår af tabel 5.
Tabel 5
Dosis, Antal Inhibering ED50 25 mg/kg dyr i forhold p.o. til kontrol- mg/kg gruppen, % p.o.
6,25 15 17 13 5 12,5 15 50 (9,5-19,1) 25,0 15 74 30 -
Forbindelsen ifølge eksempel 1 inhiberer ikke den oxotremorininducerede spytafsondring, men den nedsætter rystelserne signifikant.
35 9
DK 164555 B
5. Mi3i£B2i2!}S=§5undersøgelser Undersøgelserne blev udført ved hjælp af DAF- metoden (drug admixed food-metoden; E. Tagashira et al., Psychopharmacologia 57_, 1 37-144, 1978). Hanrotter af 5 stammen CFY i et antal på 24 blev fodret i 6 uger med et rottefoder indeholdende 0,05 vægt% af forbindelsen ifølge eksempel 1. Den gennemsnitlige dagsdosis af den virksomme forbindelse var 40 mg/kg, dvs. 5-10 gange så stor som den terapeutiske dosis. Legemsvægt, fødeindta-10 gelse, motilitet, legemstemperatur og dyrenes opførsel blev undersøgt. Disse undersøgelser fortsattes i 2 uger efter at det virksomme stof var blevet udeladt af fod ret. Der blev ikke iagttaget abstinenssymptomer eller tegn på afhængighed under undersøgelserne, i modsætning 15 til hvad der sker ved behandling med psykostimulanter af amfetamintypen.
6. T9?±2itetsdata
De akutte toxicitetsværdier, LDcn, for forbindel- 20 50 sen ifølge eksempel 1 er hos mus 260 mg/kg i.p. (intra- peritonealt) og 300 mg/kg p.o. (peroralt).
Hos rotter er de 250 mg/kg i.p. og 350 mg/kg p.o.
De fundne farmakologiske data viser tydeligt at 25 forbindelsen ifølge opfindelsen har karakter som psyko-stimulant og dopaminagonist, i modsætning til de hidtil i litteraturen beskrevne 5H-2,3-benzodiazepiner og 3,4-dihydroderivater deraf, idet de hovedsageligt er CNS-de-pressanter. Som yderligere træk skal det nævnes at for-^ bindeisen ikke har nogen af de kendte psykostimulanters ugunstige bivirkninger (virkning som emetikum, tilbøjelighed til at fremkalde afhængighed).
På basis af resultaterne af de farmakologiske undersøgelser kan det siges at forbindelsen med formel I ifølge opfindelsen og dens syreadditionssalte deraf har terapeutisk betydning til behandling af sygdomme som 10
DK 164555 B
har relation til funktionelle forstyrrelser i det dopa-minerge system (fx Parkinsons syge og galactorré). De værdifulde farmakologiske egenskaber og den lave toxi-citet bevirker samtidig fordelagtig terapeutisk sikker-5 hed og virkningsområde.
Til terapeutiske formål er dagsdosis af den aktive forbindelse ifølge opfindelsen i almindelighed 0,5- 4,0 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis 1,0-2,0 mg/kg legemsvægt; forbindelsen indgives dagligt, eventuelt opdelt i 10 et antal deldoser under hensyn til absorptionsbetingelserne.
Til terapeutisk anvendelse oparbejdes de virksomme forbindelser ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt til farmaceutiske præparater ved at man blander dem med de 15 almindeligt anvendte ugiftige, inerte, faste eller flydende farmaceutiske bærestoffer og/eller hjælpestoffer som er nyttige til enteral eller parenteral indgift.
Som bærestoffer kan der fx bruges vand, gelatine, lak-tose, stivelse, cellulose, pektin, magnesiumstearat, 20 stearinsyre, talkum eller vegetabilske olier. Som hjælpematerialer kan der fx bruges konserveringsmidler og befugtningsmidler så vel som emulgeringsmidler, disper-geringsmidler og aromatiseringsmidler samt pufferstoffer.
25 Ved anvendelse af de ovennævnte bærestoffer i hjælpematerialer kan de virksomme forbindelser ifølge opfindelsen omdannes til nyttige farmaceutiske præparater, fx til faste præparater såsom tabletter, kapsler, piller eller suppositorier, eller flydende præparater 30 såsom vandige eller olieopløsninger, suspensioner, emulsioner eller saft, så vel som til injicerbare opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses udførligt ved hjælp af de følgende eksempler. De frem-35 stillede forbindelser blev identificeret ved elementæranalyse, IR, 1H-NMR og/eller massespektrometri.
DK 164555 B
1 i
Eksempel 1 1 - (4-Aminof enyl) -4-metyl-7,8-metylendioxy- 3,4-dihydro- 5H-2,3-benzodiazepin_
En blanding af 8,80 g (0,03 mol) 1-(4-aminofe-5 nyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin, 5,675 g (0,15 mol) natriumborhydrid og 80 ml pyridin omrøres på et vandbad som er opvarmet til kogning i 5 timer. Når reaktionsblandingen er afkølet sættes der 90 ml vand til den, hvorpå der under isafkøling tilsættes 10 260 ml vandig saltsyreopløsning indeholdende 110 ml kon centreret saltsyre, hvorefter der tildryppes 115 ml 40%s vandig natriumhydroxidopløsning til reaktionsblandingen.
Ved tilsætning af vandet indtræder der hydrogenudvikling, ved tilsætning af basen udskiller den ønskede for-15 bindelse sig i form af en olie indeholdende pyridin.
Blandingen ekstraheres derefter med benzen, benzenfasen rystes med vand, tørres, klares med aktiveret kul og inddampes under nedsat tryk. Remanensen optages i 50 ml vand, det rå produkt frafiltreres, vaskes 5 gange med 20 10 ml vand, tørres ved 50-60°C og omkrystalliseres fra 16 ml 50%s vandig ætanol, hvorpå krystalvand sluttelig fjernes ved 100-105°C under nedsat tryk. Udbytte 6,3 g (71,1%), smp. 118-120°C.
Beregnet for (290,347): C 69,13 H 5,80 N 14,23 25 Fundet: C 68,98 H 5,96 N 14,15
Eksempel 2 1 -(4-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro- 2g 5H-2,3-benzodiazepin-dihydroklorid_ 2,95 g (0,01 mol) 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin opløses i 50 ml 99,5%s ætanol som er opvarmet til kogning, hvorpå der tilsættes 1,77 ml (0,022 mol) koncentreret saltsyre 25 og 50 ml benzen og den gule reaktionsblandings opløsningsmiddel afdampes under nedsat tryk. Remanensen optages i 20 ml isopropanol, frafiltreres og tørres ved
DK 164555B
12 60-80°C. Råproduktet (3,7 g; sønderdeles og bliver forkullet ved over 223°C) suspenderes i 30 ml isopropanol opvarmet til kogning (en del af produktet opløses), og efter afkøling frafiltreres de fine krystaller, vaskes 5 og tørres ved 100-120°C. Udbytte 3,4 g (92,3%), smp.: sønderdeles og bliver forkullet ved over 227°C. Massespektrum: m/z = 295 (M+, 100%), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5).
Beregnet for C.j· 2HC1 (368,277): 10 C 19,26 N 11,41
Fundet: C 19,09 N 11,33%
Eksempel 3 11-(4-Aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro- 5H-2,3-benzodiazepin-metansulfonat_
Denne forbindelse blev fremstillet ved en tilsvarende fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 2, men med anvendelse af metansulfonsyre. Smp. 215-217°C (søn-2q derdeling).
I henhold til IR og NMR-spektra er protonen bundet til N-atomet i stilling 3 i den 7-leddede ring.
Beregnet for C17H17N302.CH3S03H (392,464): C 55,09 H 5,39 S 8,17 25 Fundet: C 55,22 H 5,64 S 8,29%
Eksempel 4
Fremstilling af farmaceutiske præparater A. Tabletter indeholdende 25 mg 1-(4-aminofenyl)-4- ^ metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ifølge eksempel 1 er fremstillet på i og for sig kendt måde. Sammensætningen af én tablet er som følger: 35 13
DK 164555 B
Virksom bestanddel 25,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Stearin 0,5 mg
Talkum 1,0 mg 5 Gelatine 1,7 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 5,0 mg
Majsstivelse 10,3 mg
Laktose 46,0 mg 90.0 mg 10 B. Dragéer indeholdende 25 mg 1-(4-aminometyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin ifølge eksempel 1 er fremstillet på i og for sig kendt måde. Sammensætning af én dragéekerne er som følger: 15
Virksom bestanddel 25,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Majsstivelse 16,0 mg 20 Laktose 38,0 mg 85.0 mg
Dragéekernerne overtrækkes på sædvanlig måde med et lag indeholdende sukker og talkum og poleres til 25 slut ved hjælp af bivoks. Vægten af en færdig dragée er ca. 120 mg.
30 35
Claims (6)
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(4-åminofe- nyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin med formel I H0C I l| NH I
- 20 Q NH2 eller optisk aktiveisomere deraf eller syreadditionssalte af disse forbindelser, kendetegnet ved at 25 man reducerer 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylen-dioxy-5H-2,3-benzodiazepin med formel II CH3 /°v^VcV< 30 2C\)Cic=N/N 11 ό nh2 35 15 DK 164555 B i et passende opløsningsmiddel med et uorganisk eller organisk-uorganisk og/eller komplekst metalhydrid og derpå om ønsket adskiller de optisk aktive former af den således vundne forbindelse med formel I og om øn-5 sket omdanner basen eller baserne til syreadditionssalte, eller omdanner sådanne salte til den eller de fri baser.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved at man som hydrid anvender natriumhydrid, 10 litiumhydrid, kalciumhydrid, diboran, silan eller di- ætylsilan, som komplekst metalhydrid litiumaluminiumhy-drid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumborhy-drid-aluminiumklorid, natriumdihydro-bis-(2-metoxyæto-xy)-aluminat, natriumcyanborhydrid, litiumtrimetoxyalu- 15 miniumhydrid eller natriumborhydrid-triætyloxonium- fluorborat.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved at man udfører reduktionen i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding som ikke 20 reagerer eller reagerer meget langsomt med det anvendte hydrid eller komplekse metalhydrid, fortrinsvis pyri-din.
- 8. Farmaceutisk præparat med CNS-stimulerende virkning, kendetegnet ved at det som virksom be- 25 standdel indeholder forbindelsen med den i krav 5 angivne formel I eller en optisk aktiv form deraf eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, sammen med et konventionelt inert, ugiftigt, fast eller flydende bærestof og/eller additiv.
- 9. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge krav 8, kendetegnet ved, at man blander forbindesen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med konventionelle inerte, ugiftige, faste eller flydende bærestoffer 35 og/eller additiver.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863594A HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU359486 | 1986-08-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK424887D0 DK424887D0 (da) | 1987-08-14 |
| DK424887A DK424887A (da) | 1988-02-16 |
| DK164555B true DK164555B (da) | 1992-07-13 |
| DK164555C DK164555C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=10964707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK424887A DK164555C (da) | 1986-08-15 | 1987-08-14 | 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835152A (da) |
| JP (1) | JPS6399073A (da) |
| AT (1) | ATA202187A (da) |
| AU (1) | AU596206B2 (da) |
| BE (1) | BE1002415A4 (da) |
| CA (1) | CA1284322C (da) |
| CH (1) | CH673652A5 (da) |
| CS (1) | CS264150B2 (da) |
| DD (1) | DD265627A5 (da) |
| DE (1) | DE3727226A1 (da) |
| DK (1) | DK164555C (da) |
| ES (1) | ES2004985A6 (da) |
| FI (1) | FI85706C (da) |
| FR (1) | FR2602773B1 (da) |
| GB (1) | GB2194236B (da) |
| HU (1) | HU198494B (da) |
| IT (1) | IT1222508B (da) |
| NL (1) | NL8701909A (da) |
| NO (1) | NO164656C (da) |
| PL (1) | PL148535B1 (da) |
| RU (1) | RU1779251C (da) |
| SE (1) | SE467357B (da) |
| YU (1) | YU46223B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU206719B (en) * | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| US5665878A (en) * | 1994-08-31 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | Stereoselective process for producing dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| JP2006514084A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-04-27 | ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040229867A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Kucharik Robert F. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (R) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| US20050096464A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Heikki Heikkila | Separation process |
| EP4197536A1 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-21 | Universitat de València | Haloperidol for use in the treatment of spinal muscular atrophy |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| DE3319491A1 (de) * | 1982-06-19 | 1983-10-13 | Alps Electric Co., Ltd., Tokyo | Papierfuehrungsmechanismus fuer schreibgeraete |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-08-15 HU HU863594A patent/HU198494B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-08-11 AT AT0202187A patent/ATA202187A/de not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 CH CH3115/87A patent/CH673652A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-13 YU YU151487A patent/YU46223B/sh unknown
- 1987-08-14 SE SE8703169A patent/SE467357B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 AU AU76880/87A patent/AU596206B2/en not_active Ceased
- 1987-08-14 JP JP62201967A patent/JPS6399073A/ja active Pending
- 1987-08-14 DE DE19873727226 patent/DE3727226A1/de not_active Withdrawn
- 1987-08-14 IT IT21667/87A patent/IT1222508B/it active
- 1987-08-14 NO NO873426A patent/NO164656C/no unknown
- 1987-08-14 DK DK424887A patent/DK164555C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 RU SU874203196A patent/RU1779251C/ru active
- 1987-08-14 CS CS876007A patent/CS264150B2/cs unknown
- 1987-08-14 GB GB8719265A patent/GB2194236B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 PL PL1987267326A patent/PL148535B1/pl unknown
- 1987-08-14 FI FI873525A patent/FI85706C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 FR FR878711578A patent/FR2602773B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 BE BE8700909A patent/BE1002415A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 CA CA000544626A patent/CA1284322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 ES ES8702415A patent/ES2004985A6/es not_active Expired
- 1987-08-14 DD DD87306060A patent/DD265627A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 NL NL8701909A patent/NL8701909A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-08-20 US US07/087,341 patent/US4835152A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164555B (da) | 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser | |
| Kukla et al. | Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-methylimidazo [4, 5, 1-jk][1, 4] benzodiazepin-2 (1H)-one (TIBO) derivatives | |
| DE69800896T2 (de) | 8-substituierte-1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-onderivate | |
| CZ289487B6 (cs) | Pyrazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro tento způsob a farmaceutický prostředek obsahující uvedený pyrazolový derivát | |
| HUT61719A (en) | Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| IE58073B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CZ281676B6 (cs) | 1-piperazin-1,2-dihydroindenové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků | |
| NO172934B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzo-kondenserte cyklo-alkan-(og oxacykloalkan)trans-1,2-diaminderivater | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| CA2354606C (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| KR20220004174A (ko) | GlyT1 억제제의 고체 형태 | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| BE1009852A3 (fr) | Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine. | |
| JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
| NO312069B1 (no) | Spiro(piperidin-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrroler, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdendedisse | |
| JPH06228112A (ja) | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 | |
| BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| PL94151B1 (da) | ||
| NO763062L (da) | ||
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| WO2022212296A1 (en) | ARYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS | |
| IE61133B1 (en) | New compounds | |
| WO2021071812A1 (en) | Arylmethylene heterocyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |