JPS6399073A - 1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5h−2,3−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体、および前記化合物の酸付加塩、その製造方法、並びに前記化合物を含む薬剤、その製造方法、およびそれによる治療方法 - Google Patents
1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5h−2,3−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体、および前記化合物の酸付加塩、その製造方法、並びに前記化合物を含む薬剤、その製造方法、およびそれによる治療方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規の治療的に有用な一般式で示される1−
(4−アミノフェニル)−4−メチル−7゜8−メチレ
ンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾ
ジアゼピン、およびその光学活性異性体、および前記化
合物の酸付加塩、ならびに前記化合物を含む薬剤に関す
る。更に1本発明は、前記新規化合物、およびそれを含
む薬剤の製造方法、並びに薬剤による治療方法に関する
。
(4−アミノフェニル)−4−メチル−7゜8−メチレ
ンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾ
ジアゼピン、およびその光学活性異性体、および前記化
合物の酸付加塩、ならびに前記化合物を含む薬剤に関す
る。更に1本発明は、前記新規化合物、およびそれを含
む薬剤の製造方法、並びに薬剤による治療方法に関する
。
本発明による一般式(1)で示される化合物、およびそ
の酸付加塩は、有用な薬理学的効果を発揮し、かつ中枢
神経系(CN S )の刺激作用がある。
の酸付加塩は、有用な薬理学的効果を発揮し、かつ中枢
神経系(CN S )の刺激作用がある。
稙造が本発明の化合物と異なり、かつ7,8の位置にア
ルコキシ八を含むとともに、ベンゾジアゼピン核の1の
位置に巴換基を有していない幾つかの3,4−ジヒドロ
−5H−2,3−ベンゾジアゼピンが、文献に報告され
ている(例えば、ケム、ベル(Chem、Bar。
ルコキシ八を含むとともに、ベンゾジアゼピン核の1の
位置に巴換基を有していない幾つかの3,4−ジヒドロ
−5H−2,3−ベンゾジアゼピンが、文献に報告され
ている(例えば、ケム、ベル(Chem、Bar。
)95.2012ページ(1962年):シンセシス(
Synthesis)1973.159ページ、および
1977.1ページ;ヘルヴ、キム、アツタ(tlel
v、chim、Acta)59.2786ページ(19
76年)を参照)。
Synthesis)1973.159ページ、および
1977.1ページ;ヘルヴ、キム、アツタ(tlel
v、chim、Acta)59.2786ページ(19
76年)を参照)。
これらの物質の生物学的作用に関することは。
どこにも触れられていない。
その他、1の位置に、アルキル基、シクロアルキル基、
フェニル基、または置換フェニル基を有し、かつベンゾ
ジアゼピン核の7,8の位置にアルコキシ基を有してい
る3、4−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン
が、文献に報告されている。これらの化合物は、自発運
動活動低下作用、麻酔相乗作用、および弱いCNS抑制
作用を有している(西ドイツ国特許公開公報第3,20
9,100号参照)。
フェニル基、または置換フェニル基を有し、かつベンゾ
ジアゼピン核の7,8の位置にアルコキシ基を有してい
る3、4−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン
が、文献に報告されている。これらの化合物は、自発運
動活動低下作用、麻酔相乗作用、および弱いCNS抑制
作用を有している(西ドイツ国特許公開公報第3,20
9,100号参照)。
(9!明の要約)
本発明は、公知の3,4−ジヒドロ−5H−2,3−ベ
ンゾジアゼピン誘導体、およびこれまで公知となってい
るあらゆる5H−2、3−ベンゾジアゼピンとは異なり
、ベンゾジアゼピンの中でも全く新規なCNS刺激特性
を発揮しうる一般式(りで示される化合物およびその酸
付加塩を発見したことに基づくものである。
ンゾジアゼピン誘導体、およびこれまで公知となってい
るあらゆる5H−2、3−ベンゾジアゼピンとは異なり
、ベンゾジアゼピンの中でも全く新規なCNS刺激特性
を発揮しうる一般式(りで示される化合物およびその酸
付加塩を発見したことに基づくものである。
この化合物の薬理学的作用範囲は、ドーパミン。
アゴニストの作用範囲と成る程度似ており、自発的運動
活動を増大させ、常同症をひき起こし、かつ1ζ−パミ
ンレセプターをブロックする神経遮断剤(クロルプロマ
ジン、ハロペリドールなど)の作用を中和させる。しか
し、公知のドーパミンアゴニスト(アポモルフイン、ブ
ロモクリプチン)と違って、この化合物には、催吐的な
副作用がない。
活動を増大させ、常同症をひき起こし、かつ1ζ−パミ
ンレセプターをブロックする神経遮断剤(クロルプロマ
ジン、ハロペリドールなど)の作用を中和させる。しか
し、公知のドーパミンアゴニスト(アポモルフイン、ブ
ロモクリプチン)と違って、この化合物には、催吐的な
副作用がない。
また、化合物は、オキソトレモリンによ−って引き起こ
される振荀(に対し、強力な抑制作用を発揮する。
される振荀(に対し、強力な抑制作用を発揮する。
ドーパミン系メカニズムが、神経系のいくつかの機能(
共同作用式筋肉収縮、学習過程、血圧の調節、および内
分泌系)に変異をもたらすという事実を考えると1本発
明による化合物は、これらの機能に関連する病気(例え
ば、パーキンソン病)に対する治療に有効である。
共同作用式筋肉収縮、学習過程、血圧の調節、および内
分泌系)に変異をもたらすという事実を考えると1本発
明による化合物は、これらの機能に関連する病気(例え
ば、パーキンソン病)に対する治療に有効である。
本発明によれば、一般式(1)で示される化合物、およ
びその酸付加塩は、適当な溶媒中で、一般式 で示される1−(4−7ミノフエニル)−4−メチル−
7゜8−メチレンジオキシ−5H−2,3−ベンゾジア
ゼピンを。
びその酸付加塩は、適当な溶媒中で、一般式 で示される1−(4−7ミノフエニル)−4−メチル−
7゜8−メチレンジオキシ−5H−2,3−ベンゾジア
ゼピンを。
無機若しくは無機−有機の水素化物、または金属ヒドリ
ド錯体により還元し、必要に応じ、このようにして得ら
れた一般式(1)で示される化合物の光学活性異性体を
分離し、また、必要に応じ、塩基を酸付加塩に変換する
か、あるいは塩を遊離塩基に変換することによって調整
される。
ド錯体により還元し、必要に応じ、このようにして得ら
れた一般式(1)で示される化合物の光学活性異性体を
分離し、また、必要に応じ、塩基を酸付加塩に変換する
か、あるいは塩を遊離塩基に変換することによって調整
される。
一般式(n)で示される化合物の選択還元は、次に挙げ
る公知の水素化物、および金属ヒドリド錯体を用いて行
なうのが好ましい。
る公知の水素化物、および金属ヒドリド錯体を用いて行
なうのが好ましい。
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム
、ジボラン、シラン、ジエチルシラン、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム
、ジヒドロ−ビス−(2−メ1−キシエトキシ)アルミ
ン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリ
メトキシリチウム−水素化アルミニウム、または水素化
ホウ素ナトリウム−フルオロホウ酸トリエチルオキソニ
ウム。
、ジボラン、シラン、ジエチルシラン、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム
、ジヒドロ−ビス−(2−メ1−キシエトキシ)アルミ
ン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリ
メトキシリチウム−水素化アルミニウム、または水素化
ホウ素ナトリウム−フルオロホウ酸トリエチルオキソニ
ウム。
還元は、次に挙げる溶媒、または混合媒体中で行なうの
が好ましい。
が好ましい。
水、エーテル、アルコール、第一アミン、芳香族炭化水
、+3、塩素化脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸、お
よびピリジン。
、+3、塩素化脂肪族炭化水素、脂肪族カルボン酸、お
よびピリジン。
実際に使用される反応媒体は、用いられる還元剤によっ
て決められる。還元は、使用される還元剤と反応しない
(または、極めて緩役にしか反応しない)混合溶媒中で
行なうのが好ましい。本発明による方法を実施する際の
好適な溶媒は、ピリジンである。
て決められる。還元は、使用される還元剤と反応しない
(または、極めて緩役にしか反応しない)混合溶媒中で
行なうのが好ましい。本発明による方法を実施する際の
好適な溶媒は、ピリジンである。
還元は、50〜110℃の温度で行なうのが好ましい。
研究の結果、還元剤は、一般式(■)で示される化合物
を完全に還元させるため、300〜500%の量を用い
る。過剰に加える理由は、還元されるべき化合物が、還
元剤と結合するアミノ基を有しているためである。
を完全に還元させるため、300〜500%の量を用い
る。過剰に加える理由は、還元されるべき化合物が、還
元剤と結合するアミノ基を有しているためである。
本発明の方法によれば、目的とする化合物は、遊離塩基
の形で得られる。製薬的に使用しうる一般式(1)で示
される塩基の酸付加塩は、公知の方法で生成される。塩
基を、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノー
ル、インプロパツール、または酢酸エチルに溶解若しく
は@濁させ、次に。
の形で得られる。製薬的に使用しうる一般式(1)で示
される塩基の酸付加塩は、公知の方法で生成される。塩
基を、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノー
ル、インプロパツール、または酢酸エチルに溶解若しく
は@濁させ、次に。
適当な酸、または適当な酸溶液を加える。塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸のような無毒性の無機酸、または酢
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸
などのような無毒性の有機酸を用いるのが好ましい。
素酸、硫酸、リン酸のような無毒性の無機酸、または酢
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸
などのような無毒性の有機酸を用いるのが好ましい。
塩は、′a過か、溶媒を蒸発させることによって分離さ
れる。必要に応じ、このようにして得られた生成物を、
懸濁させ、再結晶させ、または減圧状態で乾燥させる。
れる。必要に応じ、このようにして得られた生成物を、
懸濁させ、再結晶させ、または減圧状態で乾燥させる。
一般式(1)で示される1−(4−アミノフェニル)−
4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒ
ドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの4の位置にお
ける炭素原子は、不斉炭素原子である。従って、必要に
応じ、この化合物を処理し、個々の異性体を、従来の方
法1例えばジアステレオマー塩を生成させることによっ
て、それぞれから分離することができる。これを行なう
ため、光学活性酸、例えば、 D−10−カンファース
ルホン酸が使用される。
4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒ
ドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンの4の位置にお
ける炭素原子は、不斉炭素原子である。従って、必要に
応じ、この化合物を処理し、個々の異性体を、従来の方
法1例えばジアステレオマー塩を生成させることによっ
て、それぞれから分離することができる。これを行なう
ため、光学活性酸、例えば、 D−10−カンファース
ルホン酸が使用される。
本発明による化合物を製造するための出発物質(一般式
(U)で示される1−(4−アミノフェニル)−4−メ
チル−7,8−メチレンジオキシ−3tl−2,3−ベ
ンゾジアゼピン)の調整方法は、文献に記載の方法を用
いる(西ドイツ国特許公開公報第3,527,117号
参照)。
(U)で示される1−(4−アミノフェニル)−4−メ
チル−7,8−メチレンジオキシ−3tl−2,3−ベ
ンゾジアゼピン)の調整方法は、文献に記載の方法を用
いる(西ドイツ国特許公開公報第3,527,117号
参照)。
上で述べたように、本発明による一般式(夏)で示され
る化合物、およびその酸付加塩は、有用なCN S刺戟
作用を発揮する。化合物の薬学的作用は、実施例1に記
載の1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,8
−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,3
−ベンゾジアゼピンによって示される。
る化合物、およびその酸付加塩は、有用なCN S刺戟
作用を発揮する。化合物の薬学的作用は、実施例1に記
載の1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,8
−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,3
−ベンゾジアゼピンによって示される。
1−a、マウスに対する’MiUJU性の研六実施例1
により調製される化合物が、どのようにして、雄のマウ
スの固有運動性を高めるかを調べるため、2時間の実験
を行った。自然の運動活動度を決定するため、マウスが
断食させられていなくても空腹状態の活動を呈するもの
を除外し、試験にかかる活動を呈するものに限って記録
した。
により調製される化合物が、どのようにして、雄のマウ
スの固有運動性を高めるかを調べるため、2時間の実験
を行った。自然の運動活動度を決定するため、マウスが
断食させられていなくても空腹状態の活動を呈するもの
を除外し、試験にかかる活動を呈するものに限って記録
した。
テスト動物に腹腔内注射(i、p、)を施した後、直ち
にkn 察ボックスに入れた。得られたデータを、表1
に示す。
にkn 察ボックスに入れた。得られたデータを、表1
に示す。
表 1
■/kg 増加(幻10 2
1’ 131 体重が220−140gの雄のCFYラットを3つにグ
ループ分けし、実施例1による化合物の投与量を、10
.20.25.30■/kgというようにして、腹腔内
注射による処置を行ってから、直ちに、観察ボックスの
中へ入れた。実験を2時間続けた。得られた結果を表2
に示す。
1’ 131 体重が220−140gの雄のCFYラットを3つにグ
ループ分けし、実施例1による化合物の投与量を、10
.20.25.30■/kgというようにして、腹腔内
注射による処置を行ってから、直ちに、観察ボックスの
中へ入れた。実験を2時間続けた。得られた結果を表2
に示す。
表 2
表1および表2から明らかなように、本発明による化合
物は、投与量に応じて、マウスおよびラソ1〜の固有運
動性、即ち自然の運動活動度を富めている。
物は、投与量に応じて、マウスおよびラソ1〜の固有運
動性、即ち自然の運動活動度を富めている。
体重が20〜22gの雄のCI” L Pマウスに対し
、4−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ
−1−ピペリジニル]−1−(4−フルオロフェニル)
−1−ブタノン(ハロペリドール)を0.5mg/−の
割合で、腹腔内注射による処置を行い、静電容量感知型
モチメータを用いて、自発的運動活動度(SMAと略、
配する)をal!I定し、得られたデータを対照とした
。
、4−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ
−1−ピペリジニル]−1−(4−フルオロフェニル)
−1−ブタノン(ハロペリドール)を0.5mg/−の
割合で、腹腔内注射による処置を行い、静電容量感知型
モチメータを用いて、自発的運動活動度(SMAと略、
配する)をal!I定し、得られたデータを対照とした
。
別のナス1〜用動物のグループは、ハロペリドールを投
与してから15分後に、実施例1による化合物を、30
■/kgの分量で投与した。
与してから15分後に、実施例1による化合物を、30
■/kgの分量で投与した。
ハロペリドールにより引き起こされるS ’M Aの低
下程度は、実施例1による化合物によって相当に中和さ
れる。その結果をまとめて1表3に示す。
下程度は、実施例1による化合物によって相当に中和さ
れる。その結果をまとめて1表3に示す。
表 3
雷同症を調べるためビー・コスタル(B、Co5tal
l)およびテール・アイ・ネイラー(Rol、Nayl
or)(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジ−(Eur、J、Pharmacol、)18.9
5ページ、(1972年))による方法を用いた。
l)およびテール・アイ・ネイラー(Rol、Nayl
or)(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジ−(Eur、J、Pharmacol、)18.9
5ページ、(1972年))による方法を用いた。
表4に示す数値は、読み取り時に得られた平均スコアで
ある。結果を表4に示す。
ある。結果を表4に示す。
表 4
投与量 動物の数 嘲1ll(分)m
g/kg 15 30 60 9
0 120 180 240実施例1の化合物 3.125 i、ρ、 10 0.30.3 0.1
0 0 0 06.25i、p、
10 ]、01.3 0.3 0 0 0
012.5 i、p、 10 1.2 1.
3 1.1 1.0 0 0 025、O
i、p、 20 1.3 1.5 1.8 1.6
1.0 0.8 0.450.0 i、p、
15 1.5 2.1 2.7 2.4 2.’4
+、7 0.66.25p、o、 10 0
.70.7 0.6 0’ OOO12,5p、
o、 10 0.40.9 1.4 0.4 0
0 025.0 p、o、 10 0.
7 1.1 1.5 0.6 0.6 0.3
05 i、p、 6 0.2 0.6
0.8 1.1 0.410 i、
p、 6 0.5 1.0 1.2
1.8 1.520 i、p、 6
0.6 1.2 2.2 2.2 1
.8ブロモクリプチンと同じように、実施例1による化
合物は、雷同症をひき起す。この作用は、雫期に現われ
るが、ブロモクリプチンの作用よりも若干弱い。
g/kg 15 30 60 9
0 120 180 240実施例1の化合物 3.125 i、ρ、 10 0.30.3 0.1
0 0 0 06.25i、p、
10 ]、01.3 0.3 0 0 0
012.5 i、p、 10 1.2 1.
3 1.1 1.0 0 0 025、O
i、p、 20 1.3 1.5 1.8 1.6
1.0 0.8 0.450.0 i、p、
15 1.5 2.1 2.7 2.4 2.’4
+、7 0.66.25p、o、 10 0
.70.7 0.6 0’ OOO12,5p、
o、 10 0.40.9 1.4 0.4 0
0 025.0 p、o、 10 0.
7 1.1 1.5 0.6 0.6 0.3
05 i、p、 6 0.2 0.6
0.8 1.1 0.410 i、
p、 6 0.5 1.0 1.2
1.8 1.520 i、p、 6
0.6 1.2 2.2 2.2 1
.8ブロモクリプチンと同じように、実施例1による化
合物は、雷同症をひき起す。この作用は、雫期に現われ
るが、ブロモクリプチンの作用よりも若干弱い。
4、マウスにおけるオキソトレモリンの1囚アール・シ
ー・ラスパン(R,C,Rathbun)およびアイ・
エイチ・スレイター(1,Il、5later)による
方法(サイコツアーマコロジー(Psychophar
m、 )4.114ページ、 (1963年)参照)に
基づいて、実験を行った。
ー・ラスパン(R,C,Rathbun)およびアイ・
エイチ・スレイター(1,Il、5later)による
方法(サイコツアーマコロジー(Psychophar
m、 )4.114ページ、 (1963年)参照)に
基づいて、実験を行った。
絶食状態の雄のCFLPマウスに対し、実施例1による
化合物を、それぞれ、6.25.12.5.25.0■
/kgの分1【で、予め経口投与による処置を行ってお
いてから1時間後に、1−[4−(1−ピロリジニル)
−2−ブチニル]−2−ピロリジノン(オキソトレモリ
ン)を1■/)cgの分量で、腹腔内注射による処置を
行った・ オキソトレモリンにより引き起こされる振頼、および実
施例1による化合物によってもたらされる唾液分泌の抑
制を、オキソトレモリンのみで処理された対照グループ
と対比して調べた。
化合物を、それぞれ、6.25.12.5.25.0■
/kgの分1【で、予め経口投与による処置を行ってお
いてから1時間後に、1−[4−(1−ピロリジニル)
−2−ブチニル]−2−ピロリジノン(オキソトレモリ
ン)を1■/)cgの分量で、腹腔内注射による処置を
行った・ オキソトレモリンにより引き起こされる振頼、および実
施例1による化合物によってもたらされる唾液分泌の抑
制を、オキソトレモリンのみで処理された対照グループ
と対比して調べた。
抑制の強さを、評点(o、o5,1,2,3)により表
わした。結果を、表5に示す。
わした。結果を、表5に示す。
表 5
実施例1ばよる化合物は、オキソトレモリン誘発性唾液
分泌を抑制しない。ところが、振5゛ざfについては、
相当に低下させる。
分泌を抑制しない。ところが、振5゛ざfについては、
相当に低下させる。
5、健症の卵六
薬混入食物法(dru(Hadmixed food、
D A F法)(イー・タガシラ(E 、 l’ag
ashira)等、サイコフ7−マコロジア((’sy
chopharmacoLogia)57.137〜1
44ページ、(1978年))を用いて、試験を行った
。
D A F法)(イー・タガシラ(E 、 l’ag
ashira)等、サイコフ7−マコロジア((’sy
chopharmacoLogia)57.137〜1
44ページ、(1978年))を用いて、試験を行った
。
雄のCFYラット(その数、24匹)に、実施例1によ
る化合物を0.05重量%含んだラットチュー(cha
%I)を6週間与えた。有効剤の1日の平均投与量は、
40■/kgとした。これは、治療投与量の5〜10倍
である。
る化合物を0.05重量%含んだラットチュー(cha
%I)を6週間与えた。有効剤の1日の平均投与量は、
40■/kgとした。これは、治療投与量の5〜10倍
である。
体重、食物摂取量、固有運動性1体温、および動物の行
動を調べた。有効剤を中止してから、これらの検査を2
週間続けた。検査中、アンフェタミン型の精神*活剤と
は対照的に、禁断症状、即ち従属症の兆候は、観察され
なかった。
動を調べた。有効剤を中止してから、これらの検査を2
週間続けた。検査中、アンフェタミン型の精神*活剤と
は対照的に、禁断症状、即ち従属症の兆候は、観察され
なかった。
6、剥−性データ
実施例1による化合物の急性毒性指m(L Ds+、)
は、次の通りであった。
は、次の通りであった。
マウスの場合 260■/kg i、p。
300m(/kg p、o。
ラットの場合 250■/kg i、p。
350 +ng / kg P −0−得られた薬学
的データから明らかなように、本発明による化合物は、
従来の文献に紹介されている5+1−2.3−ベンゾジ
アゼピン、およびその3,4−ジヒドロ誘導体が、主と
してCNS抑制剤であるのとは対照的に、精神興奮剤お
よびドーパミンアゴニストの特性を備えている。
的データから明らかなように、本発明による化合物は、
従来の文献に紹介されている5+1−2.3−ベンゾジ
アゼピン、およびその3,4−ジヒドロ誘導体が、主と
してCNS抑制剤であるのとは対照的に、精神興奮剤お
よびドーパミンアゴニストの特性を備えている。
そのほかの特徴として、この化合物には、従来の精神興
奮剤にみられる催吐作用や従属症傾向と言った望ましく
ない副作用がない。
奮剤にみられる催吐作用や従属症傾向と言った望ましく
ない副作用がない。
薬理学的研究の結果から1本発明による一般式(りで示
される化合物およびその酸付加塩は、ドーパミン系の機
能障害、例えば、パーキンソン病゛や乳汁漏出症などに
関連する病気に対し、優れた治療効果を発揮する。
される化合物およびその酸付加塩は、ドーパミン系の機
能障害、例えば、パーキンソン病゛や乳汁漏出症などに
関連する病気に対し、優れた治療効果を発揮する。
この優れた薬理学的特性と低毒性とにより、治療的安全
性および効能性が確保される。
性および効能性が確保される。
治療に際し、本発明による有効剤の1日の投与くは1体
重1kg当たり1.0〜2.0■である。それを一度に
投与するか、場合によっては、吸収状態を考慮して、数
回に分けて投与する。
重1kg当たり1.0〜2.0■である。それを一度に
投与するか、場合によっては、吸収状態を考慮して、数
回に分けて投与する。
治療に使用する場合1本発明による含有化合物は1通常
使用される無毒性でかつ不活性の固体若しくは液体の製
薬的キャリヤ、または経腸投与若しくは非経口投与に有
用な補助剤と混ぜて、調剤される。
使用される無毒性でかつ不活性の固体若しくは液体の製
薬的キャリヤ、または経腸投与若しくは非経口投与に有
用な補助剤と混ぜて、調剤される。
使用しうるキャリヤの例としては、水、ゼラチン、ラク
トース、澱粉、セルロース、ペクチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク、または植物油が挙
げられる。
トース、澱粉、セルロース、ペクチン、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク、または植物油が挙
げられる。
補助剤として、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤1着香剤、および緩衝剤が用いられる。
剤1着香剤、および緩衝剤が用いられる。
上記のキャリヤおよび補助剤を用いることによって、本
発明による有効剤を、有用な薬剤、例えば、錠剤、カプ
セル、ピル若しくは生薬のような固形剤とか、油状液、
懸濁液、乳濁液若しくはシロッゾのような液剤あほか、
注射用の溶液、懸濁液若しくは乳濁液にすることができ
る。
発明による有効剤を、有用な薬剤、例えば、錠剤、カプ
セル、ピル若しくは生薬のような固形剤とか、油状液、
懸濁液、乳濁液若しくはシロッゾのような液剤あほか、
注射用の溶液、懸濁液若しくは乳濁液にすることができ
る。
以下、本発明を、好適実施例に基づき、詳細に説明する
。ただし、この実施例は1本発明を制約するものではな
い。
。ただし、この実施例は1本発明を制約するものではな
い。
調製した化合物は、元素分析、IR,”H−NMRlま
たは質量分析法により同定した。
たは質量分析法により同定した。
ン」
8.80 g (0,03mol)の1−(4−アミノ
フェニル)−4−メ ′チル−7,8−メチレンジオキ
シ−5ト2.3−ベンゾジアゼピン、5.675 g
(0,15mol)の水素化ホウ素ナトリウム、および
80m1のピリジンからなる混合物を、沸騰させた水浴
を用いて、5時間攪拌した。反応混合物が冷えた時点で
、それに、90m1の水を加え、更に、氷で冷やしなが
ら、110m1の濃塩酸からなる260m1の塩酸溶液
を加えてから、その反応混合液に、 115m1の40
%水酸化す1−ワウ11溶液を4加した。
フェニル)−4−メ ′チル−7,8−メチレンジオキ
シ−5ト2.3−ベンゾジアゼピン、5.675 g
(0,15mol)の水素化ホウ素ナトリウム、および
80m1のピリジンからなる混合物を、沸騰させた水浴
を用いて、5時間攪拌した。反応混合物が冷えた時点で
、それに、90m1の水を加え、更に、氷で冷やしなが
ら、110m1の濃塩酸からなる260m1の塩酸溶液
を加えてから、その反応混合液に、 115m1の40
%水酸化す1−ワウ11溶液を4加した。
水を加えるとたちまち、水素の発生が起こり、また、塩
基を加えると直ちに、目的とする化合物がピリミジを含
んだ油状物の状態で分離した。
基を加えると直ちに、目的とする化合物がピリミジを含
んだ油状物の状態で分離した。
ベンゼンを用いて、混合物の抽出を行い、そのベンゼン
相を水と一緒に振り混ぜ、乾燥させ、活性炭を用いて清
浄化してから、減圧状態の下で蒸発させた。
相を水と一緒に振り混ぜ、乾燥させ、活性炭を用いて清
浄化してから、減圧状態の下で蒸発させた。
残分を、 50m1の水に取り、粗生成物を濾過してか
ら、1回につき10m1の水を用いて、5回洗浄を行い
、50〜60℃にて乾燥させた後、 16m1の50%
エタノール液を用いて再結晶を行い、最後に、減圧状態
の下で、100〜105℃の温度にて、結晶水を取り除
いた。
ら、1回につき10m1の水を用いて、5回洗浄を行い
、50〜60℃にて乾燥させた後、 16m1の50%
エタノール液を用いて再結晶を行い、最後に、減圧状態
の下で、100〜105℃の温度にて、結晶水を取り除
いた。
収量: 6,3 g (71,1%)、融点=118〜
1200c 。
1200c 。
分子式を決めるための元素分析
分子式Cエフ11□v N、Oz、 分子量 295.
347実験値: C68,9%、 H5,96%、N
14.15%、計算値: ’ C69,13%、 8
5.80%、N 14.23%。
347実験値: C68,9%、 H5,96%、N
14.15%、計算値: ’ C69,13%、 8
5.80%、N 14.23%。
ヌJ(生乳
2.95 g (0,01mol)の1−(4−アミノ
フェニル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−
3,4−ジヒドロ−5H−2゜3−ベンゾジアゼピンを
、沸騰させた50m1の99.5%エタノール中に溶解
してから、 1.77m1(0,022mol)の濃塩
酸および50m1のベンゼンを加え、黄色の反応混合物
の溶媒を減圧状態の下で蒸発させた。
フェニル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−
3,4−ジヒドロ−5H−2゜3−ベンゾジアゼピンを
、沸騰させた50m1の99.5%エタノール中に溶解
してから、 1.77m1(0,022mol)の濃塩
酸および50m1のベンゼンを加え、黄色の反応混合物
の溶媒を減圧状態の下で蒸発させた。
残分を、20m1のインプロパツールにとり、濾過して
から、60〜80℃の温度で乾燥させた。
から、60〜80℃の温度で乾燥させた。
粗生成物(3,7g、223℃を趙えると、分解しかつ
黒点げになった。)を、沸騰させた30m1のイソプロ
パツールに懸濁させ(生成物の一部は溶解した)、冷却
後、微細な結晶を濾過し、洗浄してから、100〜12
0℃にて乾燥させた。
黒点げになった。)を、沸騰させた30m1のイソプロ
パツールに懸濁させ(生成物の一部は溶解した)、冷却
後、微細な結晶を濾過し、洗浄してから、100〜12
0℃にて乾燥させた。
収量: 3,4 g (92,3%)、融点=227℃
を越えると、分解と同時に黒く焦げた。
を越えると、分解と同時に黒く焦げた。
質量スペクトル: m/z=295(Mt、100%)
t 252(90) 。
t 252(90) 。
253(37) 、 280(32,7) 、 160
(31)。
(31)。
294(16)、118(10,5)
分子式を決めるための元素分析
分子式0□711□7N、0□・211C1,分子量3
68.277実験値: C19,09%、N 11.3
3%計算値: C19,26%、N 11.41%実施
例2に記載の方法に基づき、かつメタンスルホン酸を用
いて、標記化合物を調製した。
68.277実験値: C19,09%、N 11.3
3%計算値: C19,26%、N 11.41%実施
例2に記載の方法に基づき、かつメタンスルホン酸を用
いて、標記化合物を調製した。
融点:215〜217℃(分解)。
1、 RおよびNMRスペクトル分析によると、陽子は
、7負環の3つの位置における窒素原子に結合していた
。
、7負環の3つの位置における窒素原子に結合していた
。
分子式を決めるための元素分析
分子式〇1711□7N302・CH,So、H,分子
i 392.464実験値: C55,22%、H5,
64%、5H.2!]%計算値: C55,09%、8
5.39%、5H.17%矢JIt先 (A)実施例1による25■の1−(4−7ミノフエニ
ル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−3,4
−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを含有す
る錠剤を、公知の方法を用いて調製した。
i 392.464実験値: C55,22%、H5,
64%、5H.2!]%計算値: C55,09%、8
5.39%、5H.17%矢JIt先 (A)実施例1による25■の1−(4−7ミノフエニ
ル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−3,4
−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを含有す
る錠剤を、公知の方法を用いて調製した。
1錠中の組成は、以下の通りとした。
有効成分 25■ステアリン
酸マグネシウム 0.5■ステアリン
0.5ffIgタルク
1.0■ゼラチン
1.7■セルロース(微結晶)5.0■ トウモロコシ澱粉 10.3mgラクト
−ス 並刊亙90.0■ (n)実施例1による25IIIgの1−(4−アミノ
フェニル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−
3,4−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを
含有する糖衣錠を、公知の方法を用いて調製した。
酸マグネシウム 0.5■ステアリン
0.5ffIgタルク
1.0■ゼラチン
1.7■セルロース(微結晶)5.0■ トウモロコシ澱粉 10.3mgラクト
−ス 並刊亙90.0■ (n)実施例1による25IIIgの1−(4−アミノ
フェニル)−4−メチル−7,8−メチレンジオキシ−
3,4−ジヒドロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンを
含有する糖衣錠を、公知の方法を用いて調製した。
1個の糖衣錠の核の組成は、以下の通りであった。
有効成分 25■ステアリン
酸マグネシウム 1.0■ポリビニルピロリドン
5 、0 mgトウモロコシ赦粉
16.0mgラクトース
用凶!85.0mg この核を1通常の方法により、砂糖およびタルクからな
る層で包み、みつろうを使って艶出しを行った。完成品
としての糖衣錠の重量は、約120mgであった・
酸マグネシウム 1.0■ポリビニルピロリドン
5 、0 mgトウモロコシ赦粉
16.0mgラクトース
用凶!85.0mg この核を1通常の方法により、砂糖およびタルクからな
る層で包み、みつろうを使って艶出しを行った。完成品
としての糖衣錠の重量は、約120mgであった・
Claims (11)
- (1)1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,
8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,
3−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体
、ならびに前記化合物の酸付加塩。 - (2)1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,
8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,
3−ベンゾジアゼピン。 - (3)1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,
8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,
3−ベンゾジアゼピンジヒドロクロリド。 - (4)1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−7,
8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−2,
3−ベンゾジアゼピンメタンスルホナート。 - (5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で示される1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−
7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5H−
2,3−ベンゾジアゼピンおよびその光学活性異性体、
ならびに前記化合物の酸付加塩を製造する方法において
、適当な溶媒中で、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で示される1−(4−アミノフェニル)−4−メチル−
7,8−メチレンジオキシ−5H−2,3−ベンゾジア
ゼピンを、無機若しくは有機−無機の水素化物、または
金属ヒドリド錯体により還元し、必要に応じ、このよう
にして得られた一般式( I )で示される化合物の光学
活性異性体を分離し、また、必要に応じ、塩基を酸付加
塩に変換するか、あるいはその塩を遊離塩基に変換する
ことを特徴とする1−(4−アミノフェニル)−4−メ
チル−7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−
5H−2,3−ベンゾジアゼピンおよびその光学活性異
性体、ならびに前記化合物の酸付加塩の製造方法。 - (6)水素化物として、水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム、水素化カルシウム、ジボラン、シラン、またはジ
エチルシランを、金属ヒドリド錯体として、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニ
ウム、ジヒドロ−ビス−(2−メトキシエトキシ)アル
ミン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ト
リメトキシリチウム−水素化アルミニウム、または水素
化ホウ素ナトリウム−フルオロホウ酸トリエチルオキソ
ニウムを使用することを特徴とする特許請求の範囲第(
5)項に記載の1−(4−アミノフェニル)−4−メチ
ル−7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒドロ−5
H−2,3−ベンゾジアゼピンおよびその光学活性異性
体、ならびに前記化合物の酸付加塩の製造方法。 - (7)使用される水素化物若しくは金属ヒドリド錯体、
好ましくはピリジンと反応しないか、あるいは極めて緩
慢にしか反応しない溶媒若しくは混合溶媒中で、還元を
行なうことを特徴とする特許請求の範囲第(5)項まは
た第(6)項に記載の1−(4−アミノフェニル)−4
−メチル−7,8−メチレンジオキシ−3,4−ジヒド
ロ−5H−2,3−ベンゾジアゼピンおよびその光学活
性異性体、ならびに前記化合物の酸付加塩の製造方法。 - (8)有効成分として、少なくとも一つの一般式▲数式
、化学式、表等があります▼( I ) で示される化合物、または製薬的に使用しうるその酸付
加塩、ならびに通常の不活性でかつ無毒性の固体若しく
は液体のキャリヤ、または添加剤からなる中枢神経刺激
作用を有することを特徴とする薬剤。 - (9)有効成分として、少なくとも一つの一般式▲数式
、化学式、表等があります▼( I ) で示される化合物、または製薬的に使用しうるその酸付
加塩、ならびに通常の不活性でかつ無毒性の固体若しく
は液体のキャリヤ、または添加剤からなる中枢神経刺激
作用を有する薬剤の製造方法において、 一般式( I )で示される化合物、または製薬的に使用
しうるその酸付加塩を、通常の不活性でかつ無毒性の固
体若しくは液体のキャリヤ、または添加剤と混合するこ
とを特徴とする薬剤の製造方法。 - (10)有効成分として、少なくとも一つの一般式▲数
式、化学式、表等があります▼( I ) で示される化合物、または製薬的に使用しうるその酸付
加塩、ならびに通常の不活性でかつ無毒性の固体若しく
は液体のキャリヤ、または添加剤からなる中枢神経刺激
作用を有する薬剤の有効量を、患者に対し経腸的若しく
は非経口的に投与することを特徴とするドーパミン系の
障害を治療するための方法。 - (11)薬剤の1日分投与量が、体重1kg当り、1〜
2mgであることを特徴とする特許請求の範囲第(10
)項に記載のドーパミン系障害の治療方法。
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