RU2677268C1 - Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения - Google Patents
Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677268C1 RU2677268C1 RU2018121940A RU2018121940A RU2677268C1 RU 2677268 C1 RU2677268 C1 RU 2677268C1 RU 2018121940 A RU2018121940 A RU 2018121940A RU 2018121940 A RU2018121940 A RU 2018121940A RU 2677268 C1 RU2677268 C1 RU 2677268C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- piperazin
- pharmaceutical composition
- receptors
- Prior art date
Links
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 31
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- LFRAFFZGOKOAFN-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)N1CCC(CC1)CCN1CCN(CC1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl Chemical compound CNC(=O)N1CCC(CC1)CCN1CCN(CC1)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl LFRAFFZGOKOAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- PABUGJAOMLROPV-UHFFFAOYSA-N CN.OC(N1CCC(CCN(CC2)CCN2C(C=CC=C2Cl)=C2Cl)CC1)=O Chemical compound CN.OC(N1CCC(CCN(CC2)CCN2C(C=CC=C2Cl)=C2Cl)CC1)=O PABUGJAOMLROPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 claims 2
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- -1 grinders Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PLCMNTIYNKRHRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)-4-(2-piperidin-4-ylethyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCC3CCNCC3)CC2)=C1Cl PLCMNTIYNKRHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1Cl CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 4
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCO)CC1 YBNJZIDYXCGAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007265 Dopamine D2-Like Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical class C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- QHJLPOSPWKZACG-UHFFFAOYSA-N N-Methylspiperone Chemical compound C1CN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 QHJLPOSPWKZACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001210 brexpiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000028981 regulation of cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WSNYPQZNUKSYBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methylsulfonyloxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCOS(C)(=O)=O)CC1 WSNYPQZNUKSYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому метиламиду 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1, который обладает свойствами частичного агониста допаминовых D2/D3 рецепторов. Соединение может найти применение в качестве активного компонента для фармацевтической композиции и лекарственного средства для лечения психотического расстройства, например биполярного расстройства или некоторых нейродегенеративных заболеваний. Метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты соответствует формуле 1Фармацевтическая композиция может, например, содержать от 1 до 2,5 мас.% соединения I, от 31 до 31,5 мас.% крахмала картофельного и лактозы моногидрата – остальное. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 7 пр.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к новым физиологически активным веществам, новым частичным агонистам допаминовых D2/D3 рецепторов, активным компонентам для фармацевтических композиций, к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащим метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в качестве частичного агониста допаминовых D2/D3 рецепторов, который может применяться при лечении биполярного аффективного расстройства.
Биполярное расстройство - это психическое заболевание, характеризующееся частой сменой настроения, перепадами энергии, которые могут приводить к серьезным последствиям. Это хроническое заболевание влияет у взрослых людей на качество работы, у детей - на ухудшение учебы в школе, в крайних случаях, влечет за собой суицидальные наклонности. Биполярное аффективное расстройство присуще почти 1,5% населения.
Данное заболевание имеет два противоположных полюса нарушения эмоционального поведения, и патологические перепады настроения доходят до крайних пределов депрессивного или маниакального состояния, длясь иногда годами. Психическая нестабильность, резкая смена настроения - серьезные признаки биполярного расстройства. У больного происходит частая смена поведения: от симптомов мании, проявляющихся во взвинченности, эйфории, до тяжелой депрессии с явными признаками заторможенности. Между этими состояниями больной спокоен и здоров, ведет себя как человек с уравновешенной психикой. Мания может выражаться в чрезмерной возбужденности человека, переизбытком энергии, при которой он находится в эйфорическом состоянии, бездумно тратит деньги, решает «глобальные проблемы». У больного нарушается сон, замечается рассеянность, речь становится отрывистой, ускоренной, перебить его практически невозможно. Строгой очередности проявления этих фаз заболеваемости нет.
В основе данной патологии, как и в широком ряде других нейрологических и психических расстройств, отмечается изменение допаминергической функции, а сами допаминовые рецепторы являются мишенями для множества лекарственных препаратов. Поэтому главной проблемой в поиске препаратов для лечения биполярного расстройства, является не активность потенциального лекарства, а его специфичность.
Допаминовые рецепторы - класс трансмембранных метаботропных G-белок-связанных клеточных рецепторов, играющих важную роль в функционировании центральной нервной системы позвоночных. Основной эндогенный лиганд-агонист этих рецепторов - допамин. Допаминовые рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. Этот класс включает пять типов рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5. По структурным, биохимическим и фармакологическим характеристикам все эти рецепторы подразделяют на D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4).
К D2-подобным рецепторам относятся рецепторы D2, D3 и D4. Эти рецепторы связываются с G-белками семейства Gαi/o и поэтому ингибируют аденилатциклазу. В отличие от D1-подобных, рецепторы D2 и D3 присутствуют не только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к допамину, но и на пресинаптических мембранах допаминергических нейронов, поэтому именно D2-подобные рецепторы являются на данный момент «мишенью выбора» для терапии биполярных расстройств.
Важным свойством, крайне желательным для терапевтических агентов биполярных расстройств, является их ЧАСТИЧНОЕ связывание с рецепторами - способность стабилизировать дофаминовую систему. Понятие «частичный агонист» подчеркивает, что эффект препарата зависит от первоначального состояния функциональной активности сети дофамина - такой препарат усиливает активность дофамина в тех областях мозга, где она снижена (мезокортикальные структуры), и понижает активность дофамина в тех структурах мозга, где она, напротив, усилена (мезолимбические структуры). В первом случае клинический эффект проявляется редукцией негативной, во втором - купированием позитивной симптоматики.
Среди агонистов/частичных агонистов допаминовых D2/D3 рецепторов известны различные классы соединений. В том числе, препараты из бензотиофендиазепинового ряда (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (JP)), 1,8-нафтиридиноны, разработанные Pfizer (US), а также арилпиперазины - Брекспипразол и Арипипразол (оба - Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (JP)) и Карипразин (Gedeon Richter (HU)).
Именно последний препарат можно рассматривать в качестве ближайшего уровня техники (прототипа) представленного изобретения.
Было неожиданно обнаружено, что метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты - соединение формулы 1
- является эффективным частичным агонистом допаминовых D2/D3 рецепторов и может быть использовано для разработки лекарственных средств для лечения биполярного расстройства.
Для заявленного соединения формулы 1 неожиданно наблюдали одинаковое его связывание соединения с D2S и D3 рецепторами, вовлеченными в механизм развития биполярного расстройства, в то время как для Карипразина, который можно рассматривать в качестве ближайшего аналога к заявленному соединению, связывание с D2S и D3 рецепторами отличается на два порядка. Это позволяет предположить более высокую активность соединения формулы 1 по сравнению с Карипразином.
Более того, получение соединения формулы 1 является более простым для специалиста, чем получение сравнимого соединения Карипразина, формула которого содержит сразу два центра асимметрии. Специалисту очевидна простота и доступность, а также дешевизна соединения формулы 1 по сравнению с его аналогом - Карипразином, при этом биологическая активность соединения формулы 1 не только не уступает известному аналогу, но и превосходит ее.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Агонисты» означают соединения, которые, связываясь с рецепторами определенного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Действующее вещество» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного средства.
«Лекарственное комбинированное средство (препарат)» - комбинация нескольких лекарственных веществ для одновременного использования в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей и др. готовых форм, предназначенный для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лекарственные вещества в одном комплекте могут быть представлены в виде различных готовых форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например перорально и ректально.
«Нейродегенеративное заболевание» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; биполярное расстройство; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Сигнальный каскад» (сигнальная система, каскад передачи сигнала) означает совокупность взаимосвязанных последовательных и параллельных молекулярных процессов регуляции клеточного метаболизма внешними (первичными) сигналами, несущими в клетку информацию, что принципиально отличает их от других поступающих в клетку химических соединений, служащих для нее источником материи и энергии. Молекулярные механизмы передачи (трансдукции) внешних сигналов в клетку подразумевают не только передачу сигналов как таковую, но и весь комплекс событий, с ней сопряженных, в том числе усиление, ослабление и подавление (или выключение) сигналов.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых добавок, которые выбирают из группы состоящей из наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем. Для изготовления суппозиториев помимо активных компонентов используют также масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином и другие основы, разрешенные для медицинского применения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фармацевтически приемлемые добавки» под фармацевтически приемлемыми добавками подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители.
«Частичный агонист» означает вещество, которое способно активировать рецептор, но с меньшим максимально возможным эффектом, чем природный агонист рецептора. Хотя они и являются агонистами, их фармакологический профиль, фактически, соответствует такому конкурентных антагонистов в присутствии полного агониста. В фармакологии используются для активации некоторого нужного процесса, но с предупреждением слишком активно его течения. Применение частичных агонистов в клинической практике способно предотвращать развитие адаптивных регуляторных механизмов ("привыкание") при его хроническом использовании.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых частичных агонистов допаминовых D2/D3 рецепторов как потенциальных препаратов для лечения биполярного расстройства.
Поставленная цель достигается метиламидом 4-{2-[4-(2,3-Дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1.
Предметом настоящего изобретения является метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1
Соединение формулы 1 проявляет свойства частичного агониста допаминовых D2/D3 рецепторов.
Предметом данного изобретения также является способ получения метиламида 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1 исходя из трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата 2 и гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина 3 (схема 1). Первичный спирт 2 активируется превращением в эфир сульфокислоты 4, полученный алкилирующий агент 4 при кипячении в ацетонитриле реагирует с моно-арилзамещенным пиперазином 3. С образовавшегося в результате каплинга вос-эфира 5 удаляется защитная группа в кислых условиях с образованием замещенного пиперидина 6, и при охлаждении последнего до 0°С в ацетонитриле под воздействием N-метилкарбамоилхлорида в присутствии триэтиламина образуется структура 1.
Схема 1
Более конкретно заявленный способ получения соединения формулы 1, включает следующие стадии:
A) взаимодействие трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата формулы 2 с метансульфонилхлоридом с образованием трет-бутил-4-[{(2-метилсульфонил)окси}этил]пиперидин-1-карбоксилата формулы 4;
B) взаимодействие полученного на стадии (А) эфира сульфокислоты формулы 4 с гидрохлоридом 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина с образованием трет-бутил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилата формулы 5;
С) кипячение эфира формулы 5 в растворе соляной кислоты с получением 1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперазина формулы 6;
F) обработку замещенного пиперидина формулы 6 с помощью N-метилкарбамоилхлорида с получением соединения формулы 1.
Предпочтительный вариант способа получения предусматривает следующие этапы:
а) к смеси трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил) пиперидин-1-карбоксилата и триэтиламина в хлористом метилене прибавляют при охлаждении метансульфонилхлорид, реакционную смесь промывают водой и концентрируют с образованием трет-бутил-4-[{(2-метилсульфонил)окси}этил]пиперидин-1-карбоксилата;
б) трет-бутил 4-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пиперидин-1-карбоксилат, гидрохлорид 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и карбонат калия кипятят в ацетонитриле, выпавший по окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают и высушивают с образованием трет-бутил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилата в виде бежевых кристаллов;
в) трет-бутил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилат растворют в водно-метанольном растворе соляной кислоты при кипении, по окончании реакции метанол отгоняют, а остаток при охлаждении льдом подщелачивают до рН=10. После длительного перемешивания отделяют осадок 1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперазина в виде бежевого порошка;
г) 1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперазин растворяют в ацетонитриле и в присутствии триэтиламина при охлаждении и перемешивании обрабатывают N-метилкарбамоилхлоридом, при этом выпавший осадок отфильтровывают, промывают, сушат, растворяют в этаноле и пропускают через слой целлита. Объединенные этанольные фильтраты слегка упаривают и наблюдают кристаллизацию продукта 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-N-метилпиперидин-1-карбоксамида в виде белого порошка, который отфильтровывают и сушат.
Конкретные режимы/условия осуществления способа получения могут быть подобраны специалистом экспериментальным путем.
Предметом настоящего изобретения является активный компонент, обладающий свойством частичного агониста допаминовых D2/D3 рецепторов, представляющий собой метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1 в терапевтически эффективном количестве.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения биполярного расстройства, содержащая в эффективном количестве активный компонент, обладающий свойством частичного агониста допаминовых D2/D3 рецепторов.
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме таблеток, капсул и инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые добавки. Под фармацевтически приемлемыми добавками подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтически приемлемые добавки выбирают предпочтительно из крахмала картофельного и лактозы моногидрата. Крахмал картофельный может содержаться в количестве 30,5-32 мг, а лактозы моногидрат - в количестве около 67 мг.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, для лечения биполярного расстройства содержит:
- от 1 до 2,5 вес. % соединения формулы 1,
- от 31 до 31,5 вес. % крахмала картофельного и
- от 66 до 68 вес. % лактозы моногидрата.
Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Новая фармацевтическая композиции может быть получена смешением с инертным наполнителем и/или растворителем активного компонента, представляющего собой,, соединение формулы 1.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство, содержащее метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1 в качестве активного компонента.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно, местно или ректально). Клиническая дозировка активного компонента (субстанции), фармацевтической композиции или лекарственного комбинированного средства, включающих фармацевтически эффективное количество активного компонента, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента. Суточная доза активного компонента у взрослых обычно составляет 1-30 мг, предпочтительно 1-2,5 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 1-2,5 мг, предпочтительно - 1 мг активного компонента. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Предметом данного изобретения является способ лечения биполярного расстройства и связанных с ней нейродегенеративных заболеваний путем введения в эффективном количестве активного компонента, представляющего собой соединение формулы 1 или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 в качестве активного компонента.
Предметом данного изобретения является применение соединения формулы 1 для получения лекарственного средства для лечения биполярного расстройства или для лечения других нейро-дегенеративных заболеваний.
Также заявленное изобретение относится к соединению формулы 1 для применения в способе лечения биполярного расстройства и/или других нейродегенеративных заболеваний.
Изобретение иллюстрируется следующими чертежами:
Фиг. 1. Система водородных связей в соединении формулы 1.
Фиг. 2. Общий вид молекулы соединения формулы 1 (элипсоиды тепловых колебаний приведены с вероятностью 50%). Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического, рентгено-структурного и спектрального анализа.
Пример 1. Получение трет-бутил-4-[{(2-метилсульфонил)окси}этил]пиперидин-1-карбоксилата (4).
К смеси трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0.50 г, 2.18 ммоль) и триэтиламина (0.23 г, 2.29 ммоль) в хлористом метилене (100 мл), охлажденной до -10°С прибавляют по каплям метансульфонилхлорид (0.26 г, 2.29 ммоль), скорость прибавления должна быть такой, чтобы температура реакционной смеси не превышала -10°С. По окончании прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Окончание прохождения реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат 2/1). Реакционную смесь промывают водой, органический слой сушат над сульфатом натрия (безводным). Растворитель упаривают в вакууме, остаток представляет собой технический трет-бутил-4-[{(2-метилсульфонил)окси}этил]пиперидин-1-карбоксилат. Выход составляет 92% (0.58 г).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДСМО-д6, δ, м.д., J/Гц): 4,24 (т, 2Н, J=6,5 Гц), 3,90 (д, 2Н, J=12.0 Гц), 2,94 (с, 3Н), 2,78-2,61 (м, 2Н), 1.70-1.52 (м, 5Н), 1.38 (с, 9Н), 1.09-0.94 (м, 2Н).
ВЭЖХ-МС, [М+Н] 288.2.
Пример 2 Получение трет-бутил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилата (5).
Смесь трет-бутил 4-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (0.50 г, 1.74 ммоль), гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина (0.46 г, 1.74 ммоль) и карбоната калия (0.50 г, 3.62 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) перемешивают при кипячении (81.6°С) в течение 72 часов. Полноту прохождения реакции контролируют методом ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре последовательно водой, затем диэтиловым эфиром и сушат 6 ч при 100°С. Получают 0.50 г трет-бутил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилата в виде бежевого кристаллического вещества, выход 65%.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., J/Гц): 7.34-7.26 (м, 2Н), 7.14 (дд, 1Н, J1=2.6 Гц, J2=6.7 Гц), 3.92 (д, 2Н, J=12.5 Гц), 3.04-2.92 (м, 4Н), 2.78-2.61 (м, 2Н), 2.57-2.51 (м, 4Н), 2.37 (т, 2Н, J=7.0 Гц), 1.64 (д, 2Н, J=12.1 Гц), 1.53-1.41 (м, 3Н), 1.39 (с, 9Н), 1.07-0.92 (м, 2Н).
ВЭЖХ-МС, [М+Н] 443,4.
Пример 3. Получение 1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-пиперидин-4-ил)этил пиперазина (6).
К смеси метанола (10 мл), воды (10 мл) и концентрированной соляной кислоты (10 мл) прибавляют небольшими порциями трет-бутил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}пиперидин-1-карбоксилат (0.50 г, 1.13 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при кипячении в течение 0.5 часов. Степень прохождения реакции контролируют методом ВЭЖХ. После окончания реакции метанол отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 10 г льда, затем подщелачивают 3М NaOH (16 мл) до рН=10. Продукт выпадает в виде светло-коричневого масла, которое через 15 мин начинает кристаллизоваться. Перемешивание продолжают 4 ч, осадок фильтруют, сушат на фильтре 12 ч. Получают 0.38 г (95%) 1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперазина в виде бежевого порошка.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., J/Гц): 7.37-7.24 (м, 2Н), 7.21-7.08 (м, 1Н), 3.06-2.81 (м, 8Н), 2.45-2.28 (м, 6Н), 1.65-1.51 (м, 2Н), 1.44-1.27 (м, 3Н), 1.09-0.91 (м, 2Н).
ВЭЖХ-МС, [М+Н] 343,3.
Пример 4. Получение 4-(2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N-метилпиперидин-1-карбоксамида (1).
К смеси 1-(2,3-дихлорфенил)-4-(2-пиперидин-4-илэтил)пиперазина (0.38 г, 1.12 ммоль) и триэтиламина (0.12 г, 1.23 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), охлажденной до 0°С, при перемешивании прибавляют по каплям N-метилкарбамоилхлорид (0.12 г, 1.23 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой (20 мл), гексаном (20 мл), сушат на фильтре 1 час. Полученный осадок растворяют в 10 мл этанола и пропускают через слой целита (1 см), целит промывают 5 мл этанола. Объединенные этанольные фильтраты упаривают при пониженном давлении до объема 50 мл. Через 5 мин начинает кристаллизоваться продукт. Перемешивание продолжают еще 1 ч, выпавший осадок фильтруют, сушат при 70°С 24 часа. Получают 0.24 г (53%) 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-N-метилпиперидин-1-карбоксамида в виде белого порошка.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-д6, δ, м.д., J/Гц): 7.33-7.27 (м, 2Н), 7.14 (дд, 1Н, J1=3.1 Гц, J2=6.7 Гц), 6.30 (дд, 1Н, J1=4.5 Гц, J2=8.8 Гц), 3.89 (д, 2Н, J=13.0 Гц), 3.01-2.94 (м, 4Н), 2.65-2.56 (м, 6Н), 2.54 (д, 3Н, J=4.3 Гц), 2.36 (т, 2Н, J=7.2 Гц), 1.62 (д, 2Н, J=11.9 Гц), 1.50-1.34 (м, 3Н), 1.05-0.92 (м, 2Н).
ВЭЖХ-МС, [М+Н] 399,2/403,4.
Пример 5. Рентгенодифракционное исследование соединения формулы 1
Рентгенодифракционное исследование соединения 1 провели на дифрактометре Bruker APEX II (MoKa-излучение, графитовый монохроматор, ω-сканирование. Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены МНК в анизотропном полноматричном приближении по F2 hkl. Атомы водорода рассчитаны геометрически и уточнены с наложением ограничений на длины связей С-Н и их изотропные параметры смещений. Основные кристаллографические данные и параметры уточнения представлены в табл. 1. Все расчеты проведены с использованием программ SHELXL1, SHELXT2 и OLEX-23. Общий вид молекулы показан на фиг. 1-2.
Пример 6. Исследование активности in vitro.
Соединение формулы 1 протестировано на связывание с D2S (h) рецептором и D3 (h) рецептором в присутствии лигандов - [3H]7-OH-DPAT (1 нМ, Kd 0.68 нМ) и [3Н]-метилспиперон (0.3 нМ, Kd 0.085 нМ), соответственно, и ингибитора неспецифического связывания - бутакламола (10 мкМ) в диапазоне концентраций от 0,1 нМ до 1 мкМ в сравнении с Карипразином. Значения IC50 для соединения формулы 1 составили 6,2 и 7,2 нМ по отношению к рецепторам D2S и D3 соответственно, а для Карипразина - 110 и 3 нМ, соответственно. Таким образом, наблюдалось одинаковое связывание соединения формулы 1 с обоими типами рецепторов, вовлеченных в механизм развития биполярного расстройства, по порядку совпадающее с наименьшей ингибирующей концентрацией для Карипразина, в то время, как для Карипразина IC50 для двух типов рецепторов отличались на два порядка, что позволяет предположить более высокую активность соединения формулы 1 по сравнению с Карипразином.
Пример 7. Исследование антипсихотической активности соединения формулы 1 in vivo
Исследование проведено на моделях 1) апоморфин-индуцированной стереотипии (самцы крыс Sprague Dawley), 2) апоморфин-индуцированной гиперлокомоции (самцы мышей С57В1/6), 3) предстимульного торможения (ПСТ) акустического стартл-рефлекса (самцы мышей С57В1/6), 4) условного рефлекса пассивного избегания (самцы крыс Sprague Dawley) и 5) каталептогенных свойств (самцы крыс Sprague Dawley) в сравнении с типичным - Галоперидол - и атипичным - Оланзапин - антипсихотическими препаратами.
Результаты исследования
На модели апоморфин-индуцированной стереотипии у крыс было показано, что соединение 1 в дозах 0,3 и 3 мг/кг уменьшало степень выраженности стереотипии через 10 и 60 мин после введения апоморфина. В дозе 10 мг/кг соединение формулы 1 вызывало уменьшение степени выраженности и на протяжении всего периода наблюдения, удлинение периода развития и укорочение длительности стереотипии. Причем действие соединения формулы 1 в дозе 10 мг/кг на апоморфин-инудцированную стереотипию было сопоставимо с действием препарата оланзапин в дозе 10 мг/кг.
На модели апоморфин-индуцированной гиперактивности и гиперлокомоции было обнаружено, что соединение формулы 1 во всех изученных дозах (0,3, 1, 3 и 10 мг/кг), как и препараты олназапин в дозе 10 мг/кг и галоперидол в дозе 1 мг/кг, вызывали уменьшение показателей гиперлокомоции и гиперактивности.
В тесте горизонтального стержня на крысах были выявлены каталептогенные свойства соединения формулы 1 в дозах 5, 20 и 40 мг/кг.
В условном рефлексе пассивного избегания (УРПИ) нарушения процессов обучения и памяти после введения крысам соединения формулы 1 в дозах 0,3, 1, 3, 10 мг/кг не выявлено. Препараты сравнения оланзапин в дозе 10 мг/кг и галоперидол в дозе 5 мг/кг вызывали у крыс ухудшение запоминания, о чем свидетельствовало уменьшение латентного периода захода в темный отсек при тестировании через 22 ч после обучения.
Таким образом, в исследовании была показана антипсихотическая активность соединение формулы 1 в моделях in vivo, имитирующих позитивную симптоматику (аопомрфин-индуцированная гиперактивность у мышей и стереотипия у крыс. Также, были выявлены каталептогенные свойства, свидетельствующие об экстрапирамидном влиянии, характерном для типичных нейролептиков. При этом соединение формулы 1 в изученных дозах не оказывало ухудшающего воздействия на условно-рефлекторную память у крыс.
Claims (14)
1. Метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1
2. Метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1 по п. 1, обладающий свойствами частичного агониста допаминовых D1/D2 рецепторов.
3. Метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты формулы 1 по п. 1 или 2 в качестве активного компонента в эффективном количестве для получения лекарственного средства для лечения психотического расстройства.
4. Фармацевтическая композиция для лечения психотического расстройства, обладающая свойствами частичного агониста допаминовых D1/D2 рецепторов, содержащая в терапевтически эффективном количестве соединение формулы 1 по п. 1 и фармацевтически приемлемые добавки.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой соединение формулы 1 содержится в количестве от 1 до 30 мг, предпочтительно от 1 до 2,5 мг.
6. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой фармацевтически приемлемые добавки выбирают из применяемых в сфере фармацевтики разбавителей, вспомогательных агентов и носителей.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой фармацевтически приемлемые добавки выбирают из крахмала картофельного, лактозы моногидрата.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что содержит крахмал картофельный в количестве 30,5-32 мг, лактозы моногидрат в количестве 67 мг.
9. Фармацевтическая композиция по п. 4 для лечения психотического расстройства, содержащая:
- от 1 до 2,5 мас. % соединения формулы 1,
- от 31 до 31,5 мас. % крахмала картофельного,
- остальное лактозы моногидрата.
10. Способ лечения психотического расстройства посредством введения в терапевтически эффективном количестве соединения формулы 1 по п. 1 или фармацевтической композиции по любому из пп. 4-9 нуждающемуся в этом реципиенту.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018121940A RU2677268C9 (ru) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения |
| PCT/RU2019/000014 WO2019240615A1 (ru) | 2018-06-15 | 2019-01-15 | Частичный агонист дофаминовых d2/d3 рецепторов - метиламид 4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1- ил]-этил }-пиперидин-1-карбоновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018121940A RU2677268C9 (ru) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2677268C1 true RU2677268C1 (ru) | 2019-01-16 |
| RU2677268C9 RU2677268C9 (ru) | 2019-07-23 |
Family
ID=65025148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018121940A RU2677268C9 (ru) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2677268C9 (ru) |
| WO (1) | WO2019240615A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024072930A1 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100075979A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-03-25 | Luca Gobbi | Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors |
| RU2644761C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2018-02-14 | Идорсиа Фармасьютиклз Лтд | Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1870405A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-26 | Bioprojet | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands |
-
2018
- 2018-06-15 RU RU2018121940A patent/RU2677268C9/ru active
-
2019
- 2019-01-15 WO PCT/RU2019/000014 patent/WO2019240615A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100075979A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-03-25 | Luca Gobbi | Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors |
| RU2644761C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2018-02-14 | Идорсиа Фармасьютиклз Лтд | Производные 1-[м-карбоксамидо(гетеро)арил-метил]-гетероциклил-карбоксамида |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019240615A1 (ru) | 2019-12-19 |
| RU2677268C9 (ru) | 2019-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5852611B2 (ja) | （２ｓ，３ｒ）−ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、その新規塩形態およびその使用方法 | |
| AU2013291617B2 (en) | Carbamate/urea derivatives | |
| TW201329050A (zh) | Ｔｒｐｖ１拮抗劑 | |
| JP6580598B2 (ja) | Ｃｘｃｒ２阻害剤としての１−（シクロペント−２−エン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−３−（アリールスルホニル）フェニル）尿素誘導体 | |
| US20220340573A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as liver x receptor agonists | |
| AU2016217461A1 (en) | Amide compounds as 5-HT4 receptor agonists | |
| JPS6399073A (ja) | １−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、その光学活性体およびラセミ体、および前記化合物の酸付加塩、その製造方法、並びに前記化合物を含む薬剤、その製造方法、およびそれによる治療方法 | |
| CA3214066A1 (en) | 1,3-substituted cyclobutyl derivatives and uses thereof | |
| RU2677268C1 (ru) | Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения | |
| TW201200129A (en) | Nicotinic receptor non-competitive modulators | |
| US11465963B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives useful as Nrf2 activators | |
| WO2006014968A2 (en) | Propargyl nitroxydes and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders | |
| UA113876C2 (xx) | Похідні карбамат/сечовини | |
| JPH0474B2 (ru) | ||
| CA2459407A1 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| JPWO2013058361A1 (ja) | アンドロゲン受容体拮抗化合物の結晶 |