JPH05500958A

JPH05500958A - 神経保護剤用イミノメタノジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプテン誘導体

Info

Publication number: JPH05500958A
Application number: JP2515001A
Authority: JP
Inventors: チルダース，ウェイン・エヴァレット，ジュニア; アボウ―ガルビア，マジッド・アブデル―メジッド
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1989-10-10
Filing date: 1990-10-08
Publication date: 1993-02-25
Also published as: EP0495889A1; AU6620290A; HU9201209D0; WO1991005787A1; PT95526A; US4940789A; IE903616A1; HUT60497A; KR927003587A; CA2067351A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】神経保護剤用イミノメタノジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン誘導体中枢系に作用する興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の、特にＮ−メチル−Ｄ−アスパルテー）　（ＮＭＤＡ）−特異的受容体複合体での拮抗作用が、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、発作、低血糖症、脳性麻痺、脳性虚血、振温およびオリーブ橋小脳萎縮を包含する数種のＣＮＳ疾患を治療する有用な解決手段を提供すると考えられている。近年、ＮＭＤＡ−拮抗作用についての２つの解決手段、すなわち、ＮＭＤＡ受容体の競合的拮抗作用およびＮＭＤＡ− 関連イオン溝の非競合的遮断が研究されている。現在までのところ、非競合的拮抗剤が、イン・ビボにおけるＮＭＤＡ−誘発応答を遮断するにおいて、および誘発脳性虚血に付随する細胞死に対する保護において、その競合的対照剤よりもより強力であり、より経口的に活性であることが証明されている。

データは、フェンシフリジン（ｐｃｐ）および他の関連する“分離麻酔剤”が、ＮＭＤＡ−関連イオン溝に結合し、イオン透過性を遮断することにより、非競合的にＮＭＤＡ−誘発応答に拮抗することを示唆している。しかしながら、残念なことに、ＰＣＰは望ましくない精神異常発現性副作用を有し、数種の動物モデルにおいて運動失調を引き起こす。事実、化合物のＮＭＤＡ−拮抗剤活性と運動失調活性の間の仕切り（しばしば、これら２つの活性のＥＤ、。の“効能比”として示される）が、その治療有用性ＶＳ、その不利な点を評価するのに広く用いられている。本発明者らの研究において、約１．４の効能比（ＥＤ、。／ＴＤ、。

）（後記の表１）を示す牽引反射欠乏実験によって測定されるように、ＰＣＰは、マウスにおけるＮＭＤＡ−誘発致死に拮抗し、運動失調を発現する能力にてほぼ同等の効力を有している。

データに報告されている最も強力な非競プロＮＭＤＡ−拮抗剤はＭＫ−８０１である。ＰＣＰと同様、ＭＫ−８０１はＮＭＤＡ−誘える。しかしながら、ＭＫ− ８０１はＮＭＤＡ−関連イオン溝における高親和性ＰＣＰ結合部位を競合する。

さらに、ＰＣＰと同様、ＭＫ−８０１のＮＭＤＡ−誘発致死の拮抗能と運動失調発現能の間には仕切りがない（効能比＝０９、後記の表１）。事実、薬剤識別実験は、ＭＫ−８０１はＰＣＰを一般化し、ＰＣＰ一様精神異常発現性副作用を有するかもしれないことを示唆している。

医師の処方不要の鎮咳薬であるデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）もまた、非競合的にＮＭＤＡ−誘発応答を拮抗する（後記、表１）。その提案されているイオン溝中の結合部位は、ＰＣＰおよびＭＫ−８０１によって共有される部位と異なるかもしれない。ＮＭＤＡ−誘発致死を拮抗することにおいて、ＰＣＰおよびＭＫ−８０１程の効力はないが、デキストロメトルファンは優れた拮抗作用／運動失調効能比（２，１）を示す。しかしながら、デキストロメトルファンは体内にてデ牛ストロルファン（ｄｅ＋＋：ｔｒｏｒｐｈ　ａｎ）　ニ代謝する。デキストロルファンの効能比は、実質的にデキストロメトルファンの効能比と同一であるが、データはデキストロルファンがＮＭＤＡ−関連イオン溝の高親和性ＰＣＰ結合部位との相互作用によりその効果を発揮するかもしれないと示唆している。これにより、また、ＰＣＰ一様精神異常発現性副作用の問題が提起される。

発明の記載本発明によれば、そのＣＮＳ活性のため、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、老人性痴呆症、パーキンソン症候群およびオリーブ橋小脳萎縮のような神経変性疾患、ならびに振温、発作、低血糖症および脳性虚血の治療において有用であると考えられる一群の新規化合物が得られる。

本発明は、式：［式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、）１口、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノまたは炭素数２〜１２のジアルキルアミノ；Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル；Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジル；ｎはＯまたは１：ｍは０，１．２．３．４．５または６のうちの１の整数；およびＸは炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルカノイル、およびｍとｎの合計がＯ以外の場合、Ｘはまた、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、または置換もしくは非置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、モルホリニル、フリル、チェニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはパーヒドロピリミジニルであって、その置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シア／、ニトロまたはヒドロキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

製造における経済性および活性の見地から好ましい神経保護剤は、式：［式中、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル：ｍは０，１．２．３または４のうちの１の整数：およびＸは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルカノイル、およびｍとｎの合計がＯ以外の場合、Ｘはまた、炭素数１〜４のアルキルアミ／、炭素数２〜８のジアルキルアミノ、フェニル、ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−キノリニル、２−フリル、２−チェニルまたは２−ピロリルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明の化合物の医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酒、コノ、１り酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および類似する公知の許容される酸のような有機または無機酸から常法にて製造される。

本発明の化合物は、常法および商業上入手しうる出発物質を用いる種々の経路を介して製造することができる。したがって、望ましい置換または非置換の１０．１１−ジヒドロ−５−アルキル−１０゜５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロヘプテンは、適当に置換したハロゲン化プロパルギルを用い、アール・ディー・ワイプ（Ｒ，Ｄ、　Ｗａｉｇｈ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、パーキ７Ｉ　（Ｊ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、　、ＰｅｒｋｉｎＩ）（１９７３）、２５８８およびエッチ・タカヤ？　（Ｈ，Ｔａｋａｙａｍａ）ら、ケム・レット（Ｃｈｅｗ、Ｌｅｔｔ、）（１９７８）、８６５の方法に従って、適宜置換した１、２−ジフェニルエチルアミンから製造することができる。これらの非置換アミンは、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、適宜置換したハロゲン化アルキルで処理するか、または適当なカルボニル化合物とギ酸のような適当な酸を用いるＬｅｕｋｈａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ反応を介するかのいずれかで、順次、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アラルキル化およびＮ−ジアルキルアミノアルキル化類似体に変えることができる。また、非置換アミンは、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、適当な酸ハロゲン化物で処理することにより所望のアミンに変えることができる。

所望のアルキル複素環式類似体は、非置換アミンを、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、適宜置換したハロゲン化アルキルで処理するか、または酢酸のような適当な酸の存在下、非置換アミンを適当なビニルへテロ芳香族試薬と反応させるかのいずれかにより得ることができる。

以下の実施例は、本発明の代表的化合物の製造を説明するものであるが、何ら限定するものではない。

実施例１１０．１１−ジヒドロ−５，１２−ジメチル−１０＋５〜イミノメタノ）−５Ｈ −ジベンゾ　ａ、ｄ］シクロヘプテン１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄコシクロヘプテン（０，５ｇ、　２．　１３ＸＩＯ”モル）および３７％水性ホルムアルデヒド（３，０ｍｌ。

４．０×１０−２モル）の撹拌混合物に、９６％ギ酸（３，０ｍｌ、８．０ＸＩＯ−”モル）を加えた。得られた溶液を１００’Ｃにて２時間撹拌した。ついで、冷却した溶液をロータリーエバポレーターヲ用いて濃縮した。得られた黄色固体を３×１０ｍ１部のジエチルエーテルでトリチュレートし、ホルムアルデヒドポリマーを除去した。

ついで、残渣を２．５Ｎ水性水酸化ナトリウム５０ｍ１に溶かし、該塩基性混合物を３×２５ｍ１部のジクロロメタンで抽出した。合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、さらに精製を要しない油として標記化合物を得た（ジクロロメタン／メタノール１：１の溶媒系を用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６８）。該アミンをインプロパツール性塩酸で塩酸塩に変えた（０．　４８　ｇ、収率９１％）。融点２４８〜２４９℃。

元素分析　：Ｃ，ｓＨ，、Ｎ−ＨＣｌ・１／１６Ｈ，○として計算値（％＞　：Ｃ，’７！５．　３４．Ｈ，７，０７；Ｎ、４．　ａｓ測定値（％）　：Ｃ，７４，９５；Ｈ，７，０９，Ｎ、４．　６６メタノール１５ｍ１中、１０．１１− ジヒドロ−５−メチル−ＩＯ，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロヘプテン（０，５ｇ、２．１３Ｘ１０−１モル）、２−ビニルピリジン（０，２６ｇ、２．５ＸＩＯ−３モル）および氷酢酸（０，３５ｍ１）の撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下にて４８時間還流した。ついで、還流を停止し、冷却した混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム５０ｍ１で処理し、ｐＨを固形炭酸水素ナトリウムを加えることで８．５に調整した。

ついで、該水性混合物をクロロホルム３Ｘ１００ｍ１部で抽出した。

合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（ジクロロメタン／メタノール１：１の溶媒系を用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．　７）を、２０％酢酸二チル／ジクロロメタン〜２０％メタノール／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上の分取用ＨＰＬＣにより単離して標記化合物を得、それをジ塩酸塩に変えた（０．３１ｇ、収率３５％）。融点１９３〜１９５℃。

元素分析　：Ｃｚ４Ｈ−Ｎｔ・２ＨＣＩとして計算値（％）　：Ｃ，６９，７３，Ｈ，６，３４；Ｎ、＋３．　’７ｓ測定値（％）　：Ｃ，６９，６２；Ｈ，６，２２；Ｎ、６．　６８（４−ピリジニル）エチル］ｌｏ、５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロヘプテンメタノール１５ｍ１中、１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロヘプテン（０，５ｇ、２．１３Ｘ１０−’モル）、４−ビニルピリジン（０゜２６ｇ、２．５Ｘ１０−’モル）および氷酢酸（０，３６ｍ１）の撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下にて７２時間還流した。ついで、還流を停止し、冷却した混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム５０ｍ１で処理し、ｐＨを固形炭酸水素ナトリウムを加えることで８．５に調整した。

ついで、水性混合物をクロロホルム３Ｘ１００ｍ１部で抽出した。

合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。標記化合物（５％メタノール／ジクロロメタン溶媒系を用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０゜５７）を、２０％メタノール／ジクロロメタン〜１００％メタノールの勾配を用いるシリカゲル上の分取用ＨＰＬＣにより単離し、インプロパツール性塩酸でジ塩酸塩に変えた（０．　２８　ｇ、収率３３％）。融点３３５〜３３７°Ｃ０元素分析　：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、・２ＨＣＩ・３／４Ｈ，Ｏとして計算値（％）　：（：、６７、　５２．Ｈ，６，４９，Ｎ、６．　５６測定値（％）　：Ｃ，６７、５２，Ｈ，６，８０；Ｎ、６．　２７実施例４１０．１１〜ジヒドロ−５−メチル−１２−［２−１０，１１−ジヒドロ−５− メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロヘプテン（０，７５ｇ、３．２ＸＩＯ”モル）、２−ビニルピラジン（２−ビニルピラジン３．４ｇ　（３，２ｘｌＯ−１モル）を含有するプロピレングリコールの１゜％ｗ／ｗｆＩ液を３４ｇ）および氷酢酸（０，５ｍ１）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１２０℃にて７２時間加熱した。ついで、加熱を停止し、冷却した混合物を、高真空下、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣を５％水性炭酸水素ナトリウム１゜Ｏｍｌで処理し、混合物のｐＨを固形炭酸水素ナトリウムを加えることで８．５に調整した。ついで、該水性混合物をりｏａホルム３Ｘ１５０ｍ１部で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。暗褐色残渣を、溶出液としてメタノール／ジクロロメタン１：１を用いるシリカゲルカラム（２００ｇのシリカゲル）を通して部分的に精製した。標記化合物（５％メタノール／ジクロロメタン溶媒系を用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６）を、得られた残渣がら酢酸エチル／ヘキサント１〜２０％メタノール／酢酸エチルの勾配を用いる分取用ＨＰＬＣにより単離し、インプロパツール性塩酸でジ塩酸塩に変えた（０．３１ｇ、収率２５％）。融点１３４〜元素分析　：Ｃ，、Ｈ，Ｎ、・２ＨＣＩとして計算値（％）　：Ｃ，６６、６７、Ｈ，６，０８；Ｎ、１０．　１４測定値（％）：Ｃ，６６，４６；Ｈ，８，１４；Ｎ、１０．３３実施例５１０、１１−シヒＩ’ｏ−Ｎ、Ｎ、　５−　ｈリメチ／１ｚ−１０，５−（イミノメタノ）−５８−ジベンゾ［ａ、ｄコシクロへブテン−１２−プロパンアミン乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍ１中、１０１１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄつシクロヘプテン（０，５ｇ、２．１３８１０−３モル）、３−クロロ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノプロパン塩酸塩（０，５１ｇ、３．２Ｘ１０−３モル）およびトリエチルアミン（０，８８ｇ、８．５ｘｌＯ−’モル）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、７５°Ｃにて１８時間加熱した。ついで、該混合物を、高真空下、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残渣をジクロロメタン１００ｍ１と５％水性炭酸水素ナトリウムＬＯＯｍｌの間に分配した。水層をさらにジクロロメタン５０ｍ１部で抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（１％濃度の水性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン１：１を用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５０）を、１％濃度の水性アンモニアを含むメタノール／ジクロロメタン１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単離し、イソプロパツール性塩酸でジ塩酸塩に変えた（０．３３ｇ１収率４３％）。融点２５１〜２５２°Ｃ０元素分析　：Ｃ□ＨｚｓＮｔ・２ＨＣＩとして計算値（％’）　：Ｃ，６７、１６；Ｈ，７，６４；Ｎ、７．　１２１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１２− （２−ピリジニルメチル）−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンＶ’　［ａ、ｄ］　シクロヘプテン乾燥ジメチルホルムアミド３５ｍ１中、１０．１１ −ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シクロヘプ＋７　（０，７５ｇ、３．２ｘｌＯ−＠モル）　、塩化２−ピコリル塩酸塩（０，５２ｇ、３．２Ｘ１０−”モル）およびジインプロピルエチルアミン（１，６２ｇ、１．６２Ｘ１０−”モル）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、８０°Ｃにて１８時間加熱した。ついで、該混合物を、高真空下、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残渣をジクロロメタン１５０ｍ１と５％水性炭酸水素ナトリウム１００ｍ１の間に分配した。水層をさらにジクロロメタン５０ｍ１部で抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４１）を、３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単離し、インプロパツール性塩酸でジ塩酸塩に変えた（０．３７ｇ、収率３ｏ％）。融点２１４〜２１７℃。

元素分析　：Ｃ！、ＨｌｔＮ、−２８ＣＩとシテ計算値（％）　：Ｃ，６９，１７：Ｈ，６，０６；Ｎ、７．　０１測定値（％）：Ｃ，８８，１３；Ｈ，６，１８：Ｎ、ｅ、４０実施例７１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−［２−無水メタノール３０ｍ１中、１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄコシクロヘプテン（０，７５ｇ、３．２ＸＩＯ−’モル）、２−ビニルキノリン（０，６８ｇ、４．　４Ｘ　１０−３モル）および氷酢酸（０，２５ｍ１）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、８０°Ｃにて４８時間還流した。

ついで、該混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、ジクロロメタン１５０ｍ１と５％水性炭酸水素ナトリウム１５０ｍ１の間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０゜３２）を、５％メタ／−ル／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単離し、インプロパツール性塩酸でジ塩酸塩に変えた（０．６６ｇ、収率４５％）。融点２１０〜２１２℃。

元素分析　：Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、−２ＨＣＩ　・０．５Ｈ，Ｏとして計算値（％” ）　：Ｃ，６９，８４；Ｈ，６，０７，Ｎ、５．　８１測定値（％）　：Ｃ，７０，２１；Ｈ，６，２８；Ｎ、５．　６３叉施然１無水メタ／−ル３０ｍ１中、１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミハタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロヘプテン（０，７５ｇ、３．２ＸＩＯリモル）、プラサドおよびラバー　（Ｐ　ｒａｓａｄおよびＲａｐｅｒ）　、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　（１９５８）　２１７〜１９の方法に従って製造した６−メチル−２−ビニルピリジン（０，５７ｇ、４゜８Ｘ１０−３モル）および氷酢酸（０，２７ｍ１）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、８５°Ｃにて３６時間還流した。ついで、該混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残渣をジクロロメタン１５０ｍ１と５％水性炭酸水素ナトリウム１５０ｍ１の間ニ分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３７）を、３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単離し、インプロパツール性塩酸でジ塩酸塩に変えた（０．５７ｇ、収率４ｏ％）。融点１７３〜１７５°ｃ０元素分析　：Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、’２ＨＣＩ”１．５Ｈ，ＯとＬ７計算値（％）　：Ｃ，６ｓ、０７：Ｈ，６，８７；Ｎ、６．　１５測定値（％）　：Ｃ，６６，０３，Ｈ，６，９９；Ｎ、ｓ、５１大皇搭旦１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１２〜（２−フェニルエチル）−１０，５ −（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン乾燥ジメチルホルムアミド３５ｍ１中、１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄｌシクロヘプテン（０，８５ｇ、３．６ｘｌＯ−’モル）、２−クロロエチルベンゼン（０，５１ｇ、３．６Ｘ１０−’モル）およびトリエチルアミン（１，８３ｇ、１．８３Ｘ１０− ”モル）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、８０°Ｃにて１８時間加熱した。

ついで、さらに２〜クロロエチルベンゼン（０，５１ｇ、３．６Ｘ１０−’モル）部を加え、さらに２４時間加熱を続けた。ついで、該混合物を、高真空下、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残虐をジクロロメタン１５０ｍ１と５％水性炭酸水素ナトリウム１００ｍ１の間に分配した。水層をさらにジクロロメタン５０ｍ１部で抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（１％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１）を、１％メタ／ −ル／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単離し、イソプロパツール性塩酸で塩酸塩に変えた（０．２１ｇ、収率１６％）。融点２２８〜２３０’Ｃ。

元素分析　：　Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ　−ＨＣｌ　−０，５Ｈ，○として計算値（％” ）　：Ｃ，７７、９９，Ｈ，７，０７：Ｎ、３．　６’４測定値（％）：Ｃ，７７，８３：Ｈ，６，８３；Ｎ、３．７３実施例１゜１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−（２−プロビルンー乾燥ジメチルホルムアミド３５ｍ１中、ｉｏ、１ｔ−ジヒドロ−５−メチル−ｉｏ、５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン（０，９８ｇ、４．２Ｘ１０−’モル）、２−ブロモプロパン（１，１７ｍ１．１．２５ＸＩＯ−’モル）および無水炭酸カリウム（２，９１ｇ、２．１ＸＩＯ−”モル）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、５０’Ｃにて２４時間加熱した。ついで、さらに２−ブロモプロパン（１，１７ｍ１，１．２５Ｘ１０−”モル）部を加え、加熱を４８時間続けた。ついで、該混合物を、高真空下、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍ１と５％水性炭酸水素ナトリウム１００ｍ１の間に分配した。

水層をさらにジクロロメタン５０ｍ１部で抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４１）を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単離し、インプロパツール性塩酸で塩酸塩に変えた（０４８ｇ、収率３７％）。融点２１８〜２１９℃。

元素分析　：　Ｃ−ＯＨ１３Ｎ　”　ＨＣｌとして計算値（％）　：Ｃ，７６、５３；Ｈ，７，７１、Ｎ、４．　４６測定値（％’）　：Ｃ，７６、６７；Ｈ，７，６１、Ｎ、４．　５５実施例１１１０、１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−１２−アセトアミド無水ジエチルエーテル中、１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロヘプテン（０，５ｇ、２．１３ｘｌＯ−’モル）、トリエチルアミン（０゜３ｇ、３．０ＸＩＯ−’モル）および無水酢酸（０，３ｇ、３．０Ｘ１０−’モル）の撹拌混合物を、乾燥窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。ついで、該混合物を、水、２Ｎ水性塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム、および水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。所望の生成物（酢酸エチルを用いるシリカゲル上のＴＬＣ，Ｒｆ＝０゜８０）を、冷メタノールからの結晶化により単離した（０．４５ｇ、収率７６％）。融点１７４〜１７５°Ｃ０元素分析　：　Ｃ、、Ｈ，６Ｎｏ　トＬｒ計算値（％）　：Ｃ，８２，２８；Ｈ，６，９０；Ｎ、５．　０５測定値（％）　：Ｃ，８２，２８；Ｈ，７，２０；Ｎ、４．　８１これらの化合物の特性は、観察チャンバーに３０分間慣らした、食物奪取の１８時間後で体重が１８〜２２ｇである雄のスイス−アルピノ（Ｓｗｉｓｓ−ａｌｂｉｎｏ）マウス（チャールス・リバー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）　、　ＣＤ　−１系）において、代表的化合物のＮＭＤＡ拮抗特性を立証することにより直接的に確立した。該マウスを代表的な試験化合物で予め処理し、つづいて３０分後にＮ　Ｍ　Ｄ　Ａで処理した（１９５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、全身性ミオクローヌスでのＥＤ、。用ｊｌ）。ついで、該マウスを、３０分間、全身性ミオクローヌスの罹患（立直り反射を欠く、制御不能な後脚の引っ掻きまたは手足および／または胴の筋肉の痙＊）の潜在期および死亡を注意して観察した。死亡から生き残るためのＥＤｓｏを測定した。この標準実験的試験操作において、個々の化合物を試験し、その活性を以下の表１に示すコ化合物の　ＮＭＤＡ〜誘発致死の　ＴＤ、。ト　効能比実施例　抑制Ｅ　Ｄ　ｓｏ＊　（ｍ８７ｋｇ）　牽引反射欠乏　（ＥＤ、Ｏ／ＴＤｓＯ）番号　ｔ、ｐ＋　ｐ、ｏ、＝　ＩＰ／ＰＯ比　１．　Ｐ、　（ｍ８７ｋｇ）１　３．１　１３　４．２２　９．８　０．５７　６７　６．１１３　１８　８３　４．６４　１２　３０　２．５５　１（１（１ｍｇ／ｋｇで６６％＃ ”　６　２０ａ＋ｇ／ｋｇｔ’６６％＃Ｊ′７　＞２０ｍｇ／ｋｇＪ８　１３　’６８　５．１（９２０ｍｇ／ｋｇで１７％＃１０　１０ｍｇ／ｋｇで１００％＃１１　１０ｍｇ／ｋｇで１０％かＰＣＰｌ、９　２．７　１・４ＭＫ−８０１０，１９０，３２０，５８０，１７０，９テキストロルーファン　１３　２９　２．２＊　マウスにおいて測定。５０％の生存率を得るに要する用量と定義＠　マウスにおいて測定。試験動物の５０％にて欠乏をもたらす用量と定義＋　腹腔内注射 ≠　経口投与＃　指示用量で生き残った動物のパーセント加えて、本発明に包含される化合物は、以下の標準試験操作にて、抑制剤１００μＭの濃度でＮＭＤＡ−誘発のノルエピネフリン放出を減少させることを証明することで、ＮＭＤＡ−誘発の神経性ノルエピネフリン放出の抑制剤であることが確立された。

ラットの海鳥スライス（０，５ｍｍ厚）を、酸素処理（９５％０２１５％ＣＯ，を泡立たせた）した、生理学的培地（１１７ｍＭの塩化ナトリウム、４．７ｍＭの塩化カリウム、１１．５ｍＭのグルコース、１．２ｍＭの塩化マグネシウム、１０μＭのパルギリン、１ｍＭのアスコルベート、１．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ２および２５ｍＭのＮａＨＣＯ，を含有し、ｐＨ７，４に調整した）にて３０分間インキュベート（３７°Ｃ）シた。ついで、該スライスを０．９％塩化ナトリウムで洗浄し、０．１μＭの［’Ｈ］　／ルエビネフリンを含む生理学的培地にてインキュベートした（３０分間、３７℃）。該スライスを０．９％塩化ナトリウムで再洗浄し、ついでノルエピネフリン再摂取を最小限にするために加えられたコルチコステロンおよびデシプラミンを含む、Ｍｇ″を一不含の生理学的培地０．５ｍｌを含む試験管（ホウ珪酸塩ガラス、１２Ｘ７５ｍｍ）に入れた。試料を５分間隔にて［３Ｈ］含量について分析した。７５分後、抑制剤を加えた。１５分後、ＮＭＤＡを１５０μＭの濃度まで加えた。放出された「３Ｈ］の量を液体シンテレ−２１２分光器を使用して測定した。抑制剤の存在下、ＮＭＤＡ−誘発の［３Ｈ］放出の量を、抑制剤不在下におけるＮＭＤＡ−誘発の［’Ｈ］放出の量と比較し、抑制％を算定する比較データを得た。

すなわち、本発明の化合物は、マウスにおけるイン・ビボでのＮＭＤＡ−誘発致死に対して拮抗能を示す（表１）。該化合物は、う。

トの前頭皮質ホモジネートにてその結合部位での公知の競合的ＮＭＤＡ−ＦｔＪＩである３−（２−カルボキシピペラジニル−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸（ｃｐｐ）と競合しなかった。本発明ノ化合物は、ＮＭＤＡ−誘発のラットの海馬スライスからのノルエピネフリン放出を拮抗した。したがって、本発明の化合物は、非競合性ＮＭＤＡ拮抗剤である。

本発明の化合物は、ＰＣＰ、ＭＫ−８０１、デキストロメトルファンおよびテキストロルファンで見られる効能よりも優れた、運動失調に対するＮＭＤＡ−誘発の致死に拮抗する効能比を示した（表１）。

加えて、該化合物は、ＮＭＤＡ−誘発の致死を拮抗することにおいて、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンよりも強力であった。

本発明の化合物は、ＮＭＤＡ−誘発の致死に対して経口的に活性である。経口活性である、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンに関するよりも大きな効能がある、およびＰＣＰ、ＭＫ−８０１、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンを包含する標準ＮＭＤＡ拮抗剤に関するよりも優れた効能比である、この組合せにより、本発明の化合物は、現在入手可能な非競プロＮＭＤＡ拮抗剤よりも優れているものとなる。このような特性を有する化合物は、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、発作、低血糖症、脳性麻痺、脳性虚血症、癲痴およびオＩ７−ブ橋小脳萎縮のようなＣＮＳ疾患の治療に有用である。

したがって、本発明は、前記の新規化合物に加えて、式：［式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミ／または炭素数２〜１２のジアルキルアミノ；Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル；Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジル：ｎはＯまたは１；ｍはｏ、ｉ、２．３．４．５または６のうちの１の整数；およびＸは炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルカノイル、およびｍとｎの合計がＯ以外の場合、Ｘはまた、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、または置換もしくは非置換フェニル、？リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、モルホリニル、フリル、チェニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはパーヒドロピリミジニルであって、その置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアン、ニトロまたはヒドロキシを意味する］で示されるＮＭＤＡ拮抗剤またはその医薬上許容される塩を、神経変性疾患を患っている哺乳動物に投与することからなる、脳およびを髄における興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激によって誘発される神経変性疾患を予防する方法を提供する。

このように、本発明の化合物は、単独でまたは医薬担体と一緒にそれを必要とする患者に投与してもよい。該医薬担体は固体または液体であってもよい。

固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤として作用しうる１以上の物質を包含し、さらにはカプセル化物質とすることもできる。粉末の場合、担体は、微細化した活性成分との混合物中にある微細化固体である。錠剤の場合、活性成分を適当な割合にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。

液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に用いられる。活性成分は水、有機溶媒、その混合物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に溶解させるかまたは懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例は、水（前記添加剤、例エバ、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（−価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、および油類（例えば、分別コフナノツ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体はまたオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。

滅菌溶液または＄＆濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射を介して利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもできる。該化合物は、液体または固体組成物形のいずれにおいても経口投与することができる。

好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態において、組成物を適量の活性成分を含有する単位用量に細分割し、単位投与形は、パッケージ組成物、例えば、包装した粉末、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジまたは液体含有サシニー剤とすることができる。

単位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形における適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。

ＣＮＳ変性機能障害を緩和するのに投与すべき化合物の有効量を決定するのに医者が要することは、所望の症状軽減レベルに達するまで、経口投与量を約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまで増加させることにより、患者において得られたＮＭＤＡ拮抗剤の効果を評価することだけである。ついで、約１〜１００ｍｇ／日の範囲で持続的投与方法を修飾し、所望の結果を得てもよい。静脈内または筋肉内投与における有効量を決定するにも、同様の方法を行なう。

アルツハイマー痴呆症におけるような認識機能の減退を阻止するのに本発明の化合物を予防的に用いる場合、薬剤用量を、改善された記憶応答にまたは興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激の軽減に関連させることのできる類似の所望の応答に関連させることによるような、さらに主観的な方法が取られる。

国際調査報告国際調査報告ＵＳ　９００５７４７Ｓ＾　４１３２２

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノまたは炭素数２〜１２のジアルキルアミノ；Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル；Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジル；ｎは０または１；ｍは０、１、２、３、４、５または６のうちの１の整数；およびＸは炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルカノイル、およびｍとｎの合計が０以外の場合、Ｘはまた、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、または置換もしくは非置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、モルホリニル、フリル、チェニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはパーヒドロピリミジニルであって、その際の置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたはヒドロキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル；ｍは０、１、２、３または４のうちの１の整数；およびＸは炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルカノイル、およびｍとｎの合計が０以外の場合、Ｘはまた、炭素数１〜４のアルキルアミノ、炭素数２〜８のジアルキルアミノ、フェニル、ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−キノリニル、２−フリル、２−チェニルまたは２−ピロリルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
３．１０，１１−ジヒドロ−５，１２−ジメチル−１０，５−（イミノメタノ） −５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
４．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−［２−（２−ピリジニル）エチル］１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
５．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−［２−（４−ピリジニル）エチル］１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
６．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−［２−（２−ピラジニル）エチル］−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾーシクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
７．１０，１１−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１２−プロパンアミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
８．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−（２−ピリジニルメチル）−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジペンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
９．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−［２−（２−キノリニル）エチル］−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
１０．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−［２−（６−メチル−２−ピリジニル）エチル］−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
１１．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−（２−フェニルエチル）−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
１２．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１２−（２−プロピル）−１０，５ −（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
１３．１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１２−アセトアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。