HUT60497A

HUT60497A - Process for producing iminomethanodibenzo-cycloheptane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HUT60497A
Application number: HU921209A
Authority: HU
Inventors: Wayne Everett Childers; Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1989-10-10
Filing date: 1990-10-08
Publication date: 1992-09-28
Also published as: IE903616A1; CA2067351A1; PT95526A; HU9201209D0; JPH05500958A; EP0495889A1; WO1991005787A1; US4940789A; KR927003587A; AU6620290A

Description

BUDAPEST

Gyógyászati hatású imino-metándibenzo-cikloheptán-származékok és eljárás e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, New York, NY

Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

CHILDERS, Wayne, Everett, Yardley, PA

ABOU-GHARBIA Magid Abdel-Megid, Glen Mills, PA

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1990. 10. 08. U>í7

Elsőbbsége: 1989. 10. 10. ?418 591)

Amerikai Egyesült Államok

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US90/05747

A nemzetközi közzététel száma: WO 91/05787

74756-1955-FE/KmO • · ·

- 2 A találmány tárgyát képezik a gyógyászati hatású új (I) általános képletű imino-metanodibenzo[a,d]cikloheptén-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, valamint ezen vegyületeket tartalmazó, az idegrendszerre ható gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás.

Az (I) általános képletben

R¹ és r3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport,

R² jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és

X jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-csoport, abban az esetben, ha m és n együttes értéke O-tól eltérő, X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport is lehet, vagy X jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolil-, morfolinil-, furil-, tienil-, pirrolil-, tetrahidrofuril-, tetrahidro-tienil-, pirrrolidinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy perhidro-pirimidinil-csoport, ahol szubsztituensként 1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro- vagy hidroxi3 csoport szerepelhet.

Mint ismeretes, a központi idegrendszer rendellenességeinek, így az aggkori elmebaj, az Alzheimer-kór, a Huntingdon-féle chorea, a szélütés, alacsony vércukorszint, agybénulás, agyi ischemia, epilepszia, a kisagyhíd sorvadás kezelésére eredményesen alkalmazható olyan megoldás, amelynek során a központi idegrendszerre serkentőleg ható aminosavakra (EAA) antagonista hatást fejtenek ki; különösen eredményeseen alkalmaazható e módszer az N-metil-D-aspartát (NMDA) sepcifikus receptor komplexek esetében.

Az NMDA antagonizmusának két fajtáját vizsgálták az elmúlt években, így az NMDA receptor kompetitív antagonizmusát és az NMDA-val összefüggésben álló ioncsatorna nem kompetitív a nem kompetitív blokádját. Az eddigi eredmények szerint'V'ántagonizmüs hatásosabb volt és orálisan is eredményesebbnek mutatkozott az NMDA által in vivő előidézett válaszok kompetitív blokkolásánál, továbbá az agyi ischémiával összefüggő sejtpusztulások kivédésében, mint a kompetitív módszer.

A vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy fenciklidin (PCP) és az egyéb rokon disszociatív anesztetikumok nem kompetitív módon antagonizálják az NMDA által előidézhető válaszokat olymódon, hogy az NMDA-val összefüggésben álló ioncsatornához kapcsolódnak és blokkolják az ionpermeabilitást. Sajnálatosképpen a PCP nemkívánatos pszichotomimetikus mellékhatással rendelkezik és számos állatkísérletben ataxiat okozott. Az NMDA antagonista hatást mutató vegyületek gyógyászati használhatóságának értékelésénél gyakorta vizsgálják e vegyületek NMDA an- 4 tagonista hatásának és az ataxiát előidéző hatás arányát (amit hatás-aránynak is neveznek és e két hatás ED5Q értékének hányadosából számítják ki). Vizsgálati eredményeink szerint a PCP esetében az ED50/TD5Q érték aránya vagyis az NMDA által egereknél előidézett pusztulás kivédése és az előidézett ataxia mértéke (amit a húzási reflex elmaradásának segítségével mérünk), mintegy 1,4 (lásd az 1. táblázatot).

Vizsgálataink szerint a leghatásosabbb nem kompetitív NMDA antagonista jelenleg az MK-801 jelzésű vegyület. A PCP-hez hasonlóan az MK-801 jelzésű vegyület antagonizálja az NMDA által egereknél előidézett pusztulást és az agyi ischémiás modelleknél védelmet nyújt a sejtpusztulás ellen. Azonban az MK-801 szintén az NMDA-val kapcsolatban álló ioncsatornára való kötődésben vesz részt, akárcsak a PCP és a PCP-hez hasonlóan az ΜΚ-801-nél nincs különbség az NMDA antagonnizálás képessége és az ataxiát előidéző hatás között (hatásarány: 0,9; lásd az 1. táblázatot). A gyógyszer mellékhatás vizsgálatok eredményei szerint az MK-801 jelzésű termék hatása a PCP hatásához hasonló és feltételezhető, hogy az MK-801 jelzésű anyag pszichotomimetikus mellékhatást is mutat.

A köhögés-csillapítóként ismert dextrometorphan szintén nem kompetitív módon antagonizálja az NMDA által előidézett válaszokat (lásd az 1. táblázatot). Feltehetően e vegyület az ioncsatornán más helyen kötődik mint a PCP vagy az MK-801. Ámbár e vegyület nem olyan hatásos mint a PCP vagy az MK-801 az NMDA által előidézett letális hatások antagonizálása tekintetében, azonban az antagonizmus/ataxia hatásarány vonatkozásában ezeknél kedvezőbb értéket mutat (2,1). A metabolizmus vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy emberben a dextrometorphan dextrorphánná bomlik le. Ennek hatás-aránya lényegében a dextromethorphánéval azon, de a vizsgálati adatokból az olvasható ki, hogy a dextrorphan hatását valószínűleg úgy fejti ki, hogy az NMDA-hoz kapcsolódó ioncsatornán a nagy affinitású PCP kötődési helyekre kapcsolódik. Ez a tény felveti azt a kérdést, hogy a PCP-hez hasonlóan nem lépnek-e fel e vegyületeknél is pszichotomimetikus mellékhatások.

A találmány szerinti új vegyületek kedvező hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre és ezért eredményesen alkalmazhatók bizonyos neurodegeneratív betegségek kezelésére; ezek közül említjük meg az Alzheimer kórt, a Huntingdon-féle choreát, aggkori elmegyengeséget, Parkinson syndromát, a kisagyhíd-sorvadást, továbbá az epilepsziát, szélütést, az alacsony vércukorszintet és az agyi ischémiát.

A találmány szerinti vegyületek közül a hatás, továbbá az előállítás gazdaságossága szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében

R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, m értke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és

X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport és az esetben, ha m és n együttes értéke 0-tól eltérő, X jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-,

2-8 szénatomos dialkil-amino-, fenil-, piridinil-, 2-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 2-kinolinil-, 2-furil-, 2-tie6

nil- vagy 2-pirrolil is lehet.

A gyógyászatilag megfelelő sók előállításához szokásos módon szerves vagy szervetlen savakat, így ecetsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat, malonsavat, glukonsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat, salétromsavat, kénsavat, metánszulfonsavat, vagy más ismert, megfelelő savat használunk.

A találmány szerinti vegyületek többféle, ismert úton állíthatók elő, kiindulási anyagként a kereskedelemben beszerezhető anyagokat alkalmazva. így az adott esetben szubsztituált 10,ll-dihidro-5-alkil-10,5-(iminometano)-5H- dibenzo[a,d]cikloheptén-származékok a megfelelően szubsztituált 1,2-difenil-etil-amin-származékokból állíthatók elő az ismert megoldás szerint [Waigh, RR.D. és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin I 2588, (1973) és Takayama H. és munkatársai, Chem. Lett. 865 (1978)]; a művelethez a megfelelően szubsztituált propargil-halogenidet használják. A kapott, nem szubsztituált aminokat N-alkil-, Ν-aril-, vagy N-dialkil-amino-származékokká alakíthatjuk; az átalakításhoz megfelelően szubsztituált alkil-halogenidet használunk valamely bázis, így trietil-amin jelenlétében; vagy eljárhatunk Leukhart-Wallach szerint is, így megfelelően szubsztituált karbonil-származékot és egy megfelelő savat, célszerűen hangyasavat használunk. Másik lehetőségként, a nem szubsztituált amin-származékokat megfelelő savhalogenidekkel reagáltatva valamely bázis, így trietil-amin jelenlétében, amidszármazékokat kapunk.

A találmány szerinti alkil-heterociklusos-származékokat

- 7 nem-szubsztituált aminokból kiindulva állíthatjuk elő; az átalakításhoz megfelelően szubsztituált alkil-halogenideket használunk valamely bázis, így trietil-amin jelenlétében; vagy a nem szubsztituált aminokat egy megfelelő vinil-heteroaromás reagenssel kezeljük egy megfelelő sav, így például ecetsav jelenlétében.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.

1. Példa

10,ll-Dihidro-5,12-dimetil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]ciklopheptén

0,5 g (2,13 x 10“³ mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént és 37 %-os vizes formaldehidet (3,0 ml, 4,0 x 10² mól) elegyítünk, az elegyhez keverés közben 3,0 ml (8,0 x 10“² mól) 96 %-os hangyasavat adunk. A kapott oldatot 100 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot lehűtjük, majd rotációs bepárlón betöményítjük. Sárga színű szilárd anyagot kapunk, amit 10 ml dietil-éterrel eldörzsölünk, ily módon a formaldehid polimereket eltávolítjuk. A maradékot ezután 50 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, majd a lúgos elegyet háromszor 25 - 25 ml diklór-metán adagokkal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet olajos termék formájában kapjuk, amely nem kíván további tisztítást. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk, ehhez szilikagélt és oldó• · 4 44 · 4 4 • «44# • 4 4444 szerként diklór-metán/metanol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; Rf = 0,68. A kapott amin-származékot sósavas sóvá alakítjuk, ehhez izopropanolos sósavat használunk (0,48 g; 91 %-os hozam). Op.: 248-249 °C.

Elemanalízis a CigHigN-HCl·I/6H2O képletre számítva: Számított: C % = 75,34, H % - 7,07, N % = 4,88; Talált: C % = 74,95, H % = 7,09, N % = 4,66.

2. Példa

10,ll-Dihidro-5-metil-12-[2-(2-piridinil)-etil]-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]dicikloheptén

0,5 g (2,13xl0^-3 mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,26 g (2,5 x 10“³ mól)

2-vinil-piridint és 0,35 ml jégecetet 15 ml metanollal elegyítünk. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt nitrogéngáz atmoszférában 48 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a forralást leállítjuk, az elegyet lehűtjük, majd rotációs bepárlón betöményitjük. A maradékhoz 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,5-re állítjuk. Ezzután a vizes elegyet 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményitjük. A keresett terméket (vékonyrétegkromatográfiát végzünk szilkagélen, ehhez oldószerként diklór-metán/metanol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, Rf = 0,7) preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével elkülönítjük. Ehhez szilikagélt és 20 % etil-acetát tartalmú diklór-metánt - 20 % metanol tartalmú etil-acetátot alkal- • · · · · · · • · · «···· ···· ··· ···· ·· ·

- 9 mázunk. A kapott cím szerinti vegyületet dihidrogén-klorid sóvá alakítjuk (0,31 g, 35 %-os hozam), op.: 193-195 °C. Elemanalízis a C24H24N2·2HC1 képletre számítva: Számított: C % = 69,73, H % = 6,34, N % = 6,78;

Talált: C % = 69,62, H % = 6,22, N % = 6,68.

3. Példa

10, ll-Dihidro-5-metil-12-[2-(4-piridinil-etil)-10,5-

-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]dicikloheptán

0,5 g (2,13xl0~³ mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,26 g (2,5 x 10~³ mól)

4-vinil-piridint és 0,36 ml jégecetet 15 ml metanolban oldunk; az oldatot visszafolyató hűtő alatt vízmentes nitrogénatmoszférában 72 óra hosszat forraljuk. Ezután a forralást leállítjuk, az elegyet lehűtjük, rotációs bepárlón betöményítjük. A maradékhoz 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, a pH-t szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8,5-re állítjuk. A vizes elegyet ezután 100 - 100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk szilikagélen, ehhez oldószerként 5 % metanol tartalmú diklór-metánt használunk; Rf = 0,57) elkülönítjük, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiát végezve; ehhez szilikagélt és oldószerként 20 % metanol tartalmú diklór-metánt - 100 % metanolt használunk; izopropanolos sósavval a kapott vegyületet dihidrogén-klorid sóvá alakítjuk. 0,28 g (33 %-os hozam); op.: 335 - 337 °C.

• ·

- 10 Elemanalízis a C24H24N2·2HC1·3/4H2O képletre számítva: Számított: C % = 67,52, H % = 6,49, N % = 6,56; Talált: C % = 67,52, H % = 6,80, N % = 6,27.

4. Példa

10, ll-Dihidro-5-metil-12-[2-(2-pirazinil)-etil]-10,5-

-(imino-metano)-5H-dibenzo-cikloheptén

0,75 g (3,2 x 10“³ mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 34 g 2-vinil-pirazint (propilén-glikollal készült 10 térfogat%-os oldat, amely 34 g (3,2 x 10^-2 mól) 2-vinil-pirazint tartalmaz és 0,5 ml jégecetet 120 °C hőmérsékleten vízmentes nitrogénatmoszférában 72 óra hosszat hőkezelünk. Ezután a melegítést beszüntetjük, az elegyet lehűtjük és nagy vákuumban rotációs bepárlón betöményítjük. A maradékhoz 100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, az elegy pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,5-re állítjuk. A vizes elegyet ezután 150 - 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. Sötétbarna színű maradékot kapunk, amit részben szilikagéllel töltött oszlopon (200 g szilikagél) átengedve tisztítünk. E művelethez metanol/diklór-metán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiát végzünk szilikagélen, ehhez oldószerként 5 % metanol tartalmú diklór-metánt használunk, Rf = 0,6), elkülönítjük, ehhez preparatív magas nyomású folyadékkromatográfiát végzünk, etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét - 20 % metanol/etil-acetátot alkalmazva; a • · · ♦ · · · • · · ·····

- 11 kapott terméket izopropanolos sósavval dihidrogén-klorid sóvá alakítjuk. 0,31 g-ot kapunk (25 %-os hozam), op.: 134-135 °C. Elemanalízis a C23H23N3·2HC1 képletre számítva: Számított: C % = 66,67, H % = 6,08, N % = 10,14; Talált: C % = 66,46, H % = 6,14, N % = 10,33.

5. Példa

10/ 11-Dihidro-N/N,5-trimetil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-propánamin

0,5 g (2,13 x 10^-3 mól) 10,ll-dihüro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,51 g (3,2 x 10^-3 mól)

3-klór-N,N-dimetil-amino-propán-hidrogén-kloridot és 0,88 g (8,5 x 10^-3 mól) trietil-amint 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet 75 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 18 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet ezután rotációs bepárlón betöményítjük magas vákuum alkalmazásával; a maradékot 100 ml diklór-metán és 100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük és további 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A célvegyületet (vékonyrétegkromatográfiát végzünk szilikagél és metanol/diklór-metán + 1 % vizes ammónia alkalmazásával, Rf = 0,50) elkülönítjük, az elkülönítést kromatográfiás úton végezzük, ehhez szilikagélt és metanol/diklór-metán 1:1 arányú elegyét 1 % vizes ammóniával alkalmazunk, a kapott terméket izopropanolos sósavval dihidrogén-klorid sóvá alakítjuk. 0,33 g-ot kapunk, hozam: 43 %, op.: 251-252 °C.

• ·

- 12 Elemanalízis a C22^H28^N2*2HC1 képletre számítva: Számított: C % = 67,16, H % = 7,64, N % = 7,12; Talált: C % = 66,36, H % = 7,79, N % = 6,77.

6. Példa

10,ll-Dihidro-5-metil-12-(2-piridinil-metil)-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén

0,75 g (3,2 x 10^-3 mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,52 g (3,2 x 10^-3 mól)

2-pikolil-klorid-hidrogén-kloridot és 1,62 g (1,62 x 10^-2 mól) diizopropil-etil-amint 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk; az elegyet 80 °C hőmérsékleten vízmentes nitrogéngáz bevezetése közben 18 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet ezután rotációs bepárlón magas vákuumban betöményítjük, a maradékot 150 ml diklór-metán és 100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist további 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiát végzünk szilikagélen 3 % metanol tartalmú diklór-metánnal; Rf = 0,41) elkülönítjük, az elkülönítéshez kromatográfiát alkalmazunk, ehhez szilikagélt és 3 % metanol tartalmú diklór-metánt használunk; a kapott vegyületet izopropanolos sósavval dihidrogén-klorid sóvá alakítjuk. így 0,37 g (30 %-os hozam) terméket kapunk, olvadáspont: 214-217 °C. Elemanalízis a C23H22N2·2HC1 képletre számítva: Számított: C % = 69,17, H % = 6,06, N % = 7,01;

Talált:

C % = 68,13, H % = 6,18, N % = 6,40.

7. Példa

10.11- Dihidro-5-metil-12-[2-(2- kinolinil-etil)-10,5-

-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén

0,75 g (3,2 x 10^-3 mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,68 g (4,4 x 10^-3 mól)

2-vinil-kinolint és 0,25 ml jégecetet 30 ml abszolút metanollal elegyítünk; az elegyet visszafolyató hűtő alatt 80 °C hőmérsékleten száraz nitrogéngáz bevezetése közben 48 óra hosszat hőkezeljük keverés közben. Az elegyet ezután rotációs bepárlón betöményítjük; a maradékot 150 ml diklór-metán és 150 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiát végzünk szilikagélen, ehhez 5 % metanol/diklór-metánt használunk; Rf = 0,32) kromatográfiás úton elkülönítjük, ehhez szilikagélt és 5 % metanol/diklór-metánt használunk. A kapott vegyületet izopropanolos sósav segítségével dihidrogén-klorid sóvá alakítjuk. így 0,66 g terméket kapunk (45 %-os hozam), op.: 210-212 °C.

Elemanalízis a C28^H26^N2’2HC1·0,5 H2O képletre számítva: Számított: C % = 68,84, H % = 6,07, N % = 5,81; Talált: C % = 70,21, H % = 6,28, N % = 5,63.

8. Példa

10.11- Dihidro-5-metil-12-[2-(6-metil-2-piridinil-etil]-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén

0,75 g (3,2 x 10^-3 mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,57 g 6-metil-2-vinil·· 4 ·· «· · * · « W ♦· • · · «# 4 « • ··«···

-piridint (4,8 x 10^-3 mól) [a vegyületet Prasad és Raper, J. Chem. Soc. 217-19 oldal (1956) módszere szerint előállítva] és 0,27 ml jégecetet 30 ml abszolút metanollal elegyítünk; az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 36 óra hosszat vízmentes nitrogéngáz bevezetése közben 85 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután rotációs bepárlón betöményítjük, a maradékot 150 ml diklór-metán és 150 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiát végzünk, ehhez szilikagélt és 3 %-os metanol/diklór-metánt használunk, Rf = 0,37) kromatográfiás úton elkülönítjük, ehhez szilikagélt és 3 % metanol/diklór-metánt használunk. A kapott terméket izopropanolos sósavval dihiidrogén-klorid sóvá alaítjuk. így 0,57 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 40 %, olvadáspont: 173-175 °C.

Elemanalízis a C25H26N2·2HC1·1,5H2O képletre számítva: Számított: C % = 66,07, H % = 6,87, N % = 6,15; Talált: C % = 66,03, H % = 6,99, N % = 5,51.

9. Példa

10,ll-Dihidro-5-metil-12-(2-fenil-etil)-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén

0,85 g (3,6 x 10^-3 mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,51 g (3,6 x 10^-3 mól)

2-klór-etil-benzolt és 1,83 g (1,83 x 10^-2 mól) trietil-amint 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk; az elegyet keverés közben 80 °C hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat, • « · «· · · • · * · · ·♦ · 4« 0 ··· ···· 4» · miközben vízmentes nitrogéngázt áramoltatunk át az elegyen. Az elegyhez 0,51 g (3,6 χ 10^-3 mól) 2-klór-etil-benzolt adunk, majd a keverést és hőkezelést további 24 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet ezután rotációs bepárlón magas vákuumban betöményítjük, a maradékot 150 ml diklór-metán és 100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük és további 50 ml diklór-metánnal extraháljuk; az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A kapott terméket (vékonyrétegkromatográfiát végzünk szilikagélen 1 % metanol/diklór-metán segítségével, Rf = 0,51) kromatográfiás úton elkülönítjük, ehhez szilikagélt és 1 % metanol/diklór-metánt használunk; a kapott terméket izopropanolos sósavval hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. így 0,21 g anyagot kapunk. Hozam: 16 %. Op.: 228-230 °C.

Elemanalízis a C25H25N«HC1·0,5H2O képletre számítva: Számított: C % = 77,99, H % = 7,07, N % = 3,64; Talált: C % = 77,83, H % = 6,83, N % = 3,73.

10. Példa

10,ll-Dihidro-5-emtil-12-(2-propil)-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén

0,98 g (4,2 χ 10^-3 mól) 10,ll-dihidro-5-metil-l,5-imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 1,17 mól (1,25 χ 10^-2mól) 2-bróm-propánt és 2,91 g (2,1 χ 10^-2 mól) vízmentes kálium-karbonátot 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk; az elegyet keverés közben 50 °C hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszat vízmentes nitrogéngáz bevezetése közben.

• « · · · · · • « · · ·····

Ezután az elegyhez 1,17 ml (1,25 x IO^-2 mól) 2-bróm-benzolt adunk, majd a keverést és hőkezelést további 48 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet ezután rotációs bepárlón betöményítjük magas vákuumban, majd a maradékot 200 ml diklór-metán és 100 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, majd ezt újabb 50 ml diklór-metánnal extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd rotácós bepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiát végzünk szilikagélen, ehhez 5 % metanol/diklór-metánt alkalmazva; Rf = 0,41) kromatográfiás úton elkülönítjük, szilikagélt és 5 % metanol/diklór-metánt alkalmazunk; a kapott terméket izopropanolos sósavval hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. így 0,48 g (37 %-os) hozam cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 218-219 °C.

Elemanalízis a C2oH23^N*^Hcl képletre számítva:

Számított: C % = 76,53, H % = 7,71, N % = 4,46; Talált: C % = 76,67, H % = 7,61, N % = 4,55.

11. Példa

10,ll-Dihhidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-acetamid

0,5 g (2,13 x IO^-3 mól) 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént, 0,3 g (3,0 x 10“³ mól) trietil-amint és 0,3 g (3,0 x 10~³ mól ecetsav-anhidridet vízmentes dietil-éterrel elegyítünk; az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, miközben az elegyen vízmentes nitrogéngázt áramoltatunk át. Az elegyet ezután vízzel 12 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk, ehhez szilikagélt és etil-acetátot használunk, Rf = 0,80) elkülönítjük, ehhez hideg metanolból kristályosítást végzünk. így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam 76 %.

Op.: 174-175 °C.

Elemanalízis a CjgHigNO képletre számítva:

Számított: C % = 82,28, H % = 6,90, N % = 5,05; Talált: C % = 82,28, H % = 7,20, N % = 4,81.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek NMDA antagonista hatását 18 - 22 g-os Swiss albínó egereken (CD-1 törzs, Charles River) vizsgáltuk; az állatoktól 18 óra hosszat megvontuk az élelmet és 30 percre vizsgálati ketrecbe helyeztük őket. Az állatokat a vizsgálandó vegyülettel kezeltük, majd 30 perc eltelte után az állatok NMDA-t kaptak (195 mg/kg-ot intraperitoneálisan beadva, amely mennyiség az EDgo dózist jelenti a myoclonus vonatkozásában). Ezt követően az állatokat 30 percig megfigyelés alatt tartottuk, ellenőrizve, milyen késéssel jelentkezik az általános izomrángás (a hátsó lábak nem kontrollálható vakarása, a végtagok és/vagy a törzs rángása, valamint a felegyenesedési reflexek kimaradása), továbbá ellenőriztük az állatok pusztulását. Az észleletek alapján megállapítjuk az életbenmaradott állatok számát, figyelembe véve az ED50 értékeket. A vizsgálatokat standard körül• · · · · • · · · · • ·· · · • · · ·· ·· menyek között végeztük, az eredményeket az

1. táblázat foglalja össze.

1. Táblázat

NMDA által előiidézett pusztulás és ataxia (feszítő reflexek kimaradása)

Vizsgált *Az NMDA által vegyületek előidézett példaszáma pusztulás inhibitálása

Hatás-arány

ED₅₀ (mg/kg) ⁺I.P. ^&P.O. IÍP/P0 arány I.P. (mg/kg) (^ed50/^td50)

1.	3,1	13	4,2
2.	9,8 0,57	67	6,8
3.	18	83	4,6
4.	12	30	2,5
5.	#66% 100 mg/kg-nál
6.	#66% 20 mg/kg-nál
7.	>20 mg/kg
8.	13	68	5,1
9.	#17% 20 mg/kg-nál
10.	#100% 10 mg/kg-nál
11.	#10% 10 mg/kg-nál
PCP	1,9	2,7	1,4
MK-801	0,19 0,32 0,58	0,17	0,9

1. Táblázat (folytatás)

Vizsgált vegyületek példaszáma *Az NMDA által előidézett pusztulás inhibitálása §TDg0-ataxia

Hatás-arány

ED₅₀ (mg/kg) ⁺I.P. ^εΡ.Ο. IIP/PO arány I.P. (mg/kg) (ED50/TD50)

Dextromethorphan 21

Dextrorphan 13

2,1

2,2 * Egereken mérve. 50 %-os túlélést biztosító dózist beadva.

§ Egereken mérve. 50 %-ban ataxiát előidéző dózist beadva.

⁺ Intraperitoneális injekció.

^& Orális beadás.

# Az életben maradt állatok %-a az adott dózisnál.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekről megállapítható volt, hogy inhibitálják az NMDA által előidézett epinefrin kibocsátást; az inhibitort 100 μΜ koncentrációban alkalmazva csökkenthető volt a norepinefrin kibocsátás. A vizsgálatokat az alábbiak szerint végeztük:

0,5 mm vastagságú, patkányoktól levett hippocampalis metszeteket 30 percig oxigénnel átbuborékoltatott (95 % O₂/5 % ·· ·· · • · · · · • · · · · ·

CO2)^-vel végezve az átbuborékoltatást 37 °C hőmérsékletű fiziológiás oldatba helyezünk. Az oldat 117 mmól NaCl-ot, 4,7 mmól KCl-ot, 11,5 mmól glükózt, 1,2 mmól MgC12~ot, 10 μΜ pargilint, 1 mmól aszkorbinsavat, 1,2 mmól NaH2P04~ot és 25 mmól NaHC0₃-ot tartalmaz, a pH-t 7,4-re állítjuk). A metszeteket ezt követően 0,9 %-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 0,1 μηόΐ [³H]norepinefrin tartalmú, 37 °C hőmérsékletű fiziológiás oldatban 30 percig inkubáljuk. Ezután a metszeteket ismét 0,9 %-os NaCl oldattal mossuk, majd ezeket 12x75 mm méretű, boroszilikát üvegből készült epruvettákba helyezzük; az epruvettákban 0,5 ml, Mg⁺²-től mentes, kortikoszteront és dezipramint tartalmazó fiziológiás oldat van;

(a dezipramin szerepe, hogy csökkentse a norepinefrin felvételt). 5 perces időközökben vizsgáljuk a minták [³H]tartalmát; 75 perc eltelte után beadagoljuk az inhibitor hatású vegyületet; 15 perccel később 150 μπιόΐ koncentrációban NMDA-t adunk az oldatokhoz. A felszabaduló [³H]-t folyadék szcintillációs spektroszkópiával vizsgáljuk. Az inhibitor hatás értékelésére összehasonlítjuk az inhibitor vegyület jelenlétében az NMDA által felszabadított [³H]mennyiségét azzal az [³H]értékkel, amely NMDA hatására az inhibitor vegyület nélkül szabadul fel.

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek antagonizálják az NMDA által in vivő egereknél előidézett letális hatást (1. táblázat). E vegyületek nem fejtenek ki kompetitív hatást a CPP-re [3-(2-karboxi-piperazinil-4-il)propl-l-foszfonsav], amely ismert NMDA kompetitív antagonista;

a találmány szerinti vegyületek nem versenyeznek a CPP-vel a patkányok a homlok-kéreg homogenizátumában lévő kötődési helyekért. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek antagonizálják az NNMDA által a patkányok hippocampalis metszeteiből történő norepinefrin felszabadítást. Ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nem kompetitív NMDA antagonistáknak tekintjük.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatás-aránya - az NMDA letális hatásának antagonizálása) ataxia tekintetében - kedvezőbbnek mutatkozott mint az ismert PCP és az MK-801 jelzésű anyagok, továbbá a dextrometorphan és a dextrorphan (1. táblázat). Ezen túlmenően a találmány szerinti előállított vegyületek az NMDA által előidézett letális hatás antagonizálása tekintetében hatásosabbnak bizonyultak mint a dextrometorphan és a dextrorphan.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek már orálisan beadva is hatásosak az NMDA által előidézett letális hatással szemben. Ez a hatáskombináció orális hatás, nagyobb hatásintenzitás és jobb hatásarány az ismert NMDA antagonisták hatásarányához viszonyítva (ideértve a PCP, MK-801, dextromethorphan és dextrorphant) a találmány szerinti vegyületeket előnyösebbé teszi a jelenleg ismert, nem kompetitív NMDA antagonistákhoz képest. Ezzel a hatásprofillal rendelkező vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer rendellenességeinek, így az aggkori dementia, Alzheimer-kór, Huntingdon-féle chorea, szélütés, alacsony vércukorszint, agybénulás, agyi ischemia, epilepszia, továbbá a kisagyhíd sorvadás kezelésére.

- 22 A találmány tárgyához tartozik olyan neurodegeneratív rendellenességek megelőzésére szolgáló eljárás, ahol a rendellenességek az agyban és a gerincagyban lévő serkentő aminosav receptorok tulstimulálása révén lépnek fel; a kezelés során a fenti rendellenességben szenvedő emlősöknek olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit adjuk, amelyek képletében

R¹ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-, ciano-, nitro-, halogén-, trifluor-metil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-csoport, abban az esetben, ha m és n együttes értéke 0-tól eltérő, X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport is lehet, vagy X jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolil-, morfolinil-, furil-, tienil-, pirrolil-, tetrahidrofuril-, tetrahidro-tienil-, pirrrolidinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy perhidro-pirimidinil-csoport, ahol szubsztituensként 1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, haló23 • ·♦ · · • · · · · · • · · * · · génatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro- vagy hidroxicsoport szerepelhet.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adhatjuk önamgukban vagy gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal elegyítva. A vivőanyagok lehetnek szilárdak vagy folyékonyak.

A szilárd vivőanyagok tartalmazhatnak egy vagy több adalékanyagot is, amelyek ízanyagként, lubrikánsként, szolubilizálószerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatőszerként, kompresszánsként, kötőanyagként vagy tabletta szétesést elősegítő anyagként szerepelhetnek; használhatunk kapszula segédanyagokat is. A finoman elporított segédés vivőanyagokat a finoman elporított hatóanyaggal elegyítjük. Tablettakészítésnél olyan segéd- és vivőanyagokat alkalmazunk, amelyek a tabletta préselés szempontjából megfelelő tulajdonságokkal rendelkeznek. A porok és tabletták célszerűen 99 %-ig terjedő mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot. A szilárd vivőés segédanyagok közül megemlítjük a következőket: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-celulóz, nátrium-karboxicellulóz, polivinil-pirrolidin, alacsony olvadáspontú viaszok, továbbá ioncserélő gyanták.

Folyékony vivőanyagokat alkalmazunk az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek, valamint nyomás alatt álló készítmények készítéséhez. A hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő folyadékban, így vízben, szerves oldószerben, ezek elegyében vagy gyógyászatilag megfelelő olajokban vagy zsírokban oldjuk vagy szuszpendáljuk. A folyékony vivőanyagok tartalmazhatnak egyéb megfelelő gyógyászati segédanyagokat, így szolubilizálószert, emmulgeálószert, puffereket, színezőanyagot, konzerválószert, édesítőszert, ízesítőszert, szuszpendálószert, viszkozitás szabályozó anyagot, sűrítőszert, stabilizálószert vagy ozmózis szabályozó anyagot. A folyékony vivőanyagokra példaként említjük meg orális és parenterális beadásra szánt készítményekk esetében a vizet (amely tartalmazhat segédanyagokat, mint például cellulóz származékokat, célszerűen nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatot), alkoholokat (ideértve az egy hidroxi-csoportot tartalmazó alkoholokat, továbbá a polialkoholokat, mint például glikolokat), és ezek származékait. Példaként említjük meg az olajokat (például frakcionált kókuszolajat és az arachis olajat). Parenterális beadásra szánt készítmények esetében vivőanyagként alkalmazhatunk olajésztert, mint például etil-oleátot vagy izopropilmirisztátot. A steril folyékony vivőanyagokat alkalmazunk a parenterális készítményekhez. A nyomás alatt álló készítményeknél folyékony vivőanyagként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, vagy egyéb gyógyászatilag megfelelő hajtóanyagokat.

A folyékony gyógyászati készítményeket, mint például steril oldatokat vagy szuszpenziókat beadhatjuk intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután injekció formájában. Steril oldatokat intravénásán adhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk orálisan is folyékony vagy szilárd készítmény formájában.

- 25 A találmány szerinti gyógyászati készítményeke/ egységdózis formájában, például tabletta vagy kapszula alakjában állíthatjuk elő. Ez esetben a készítményeket dózisegységekként készítjük el. Készíthetünk csomagolt porokat, ampullákat, üvegcséket, előre töltött fecskendőket, folyadékot tartalmazó tasakokat. Szilárd készítmények esetében készíthetünk kapszulákat, tablettákat, továbbá olyan készítményeket, amelyek megfelelő számú tablettát illetőleg kapszulát tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületekből a beteg kezelésére beadható NMDA antagonista dózist olymódon állapítjuk meg, hogy részletekben növekvő orális dózist - 1 mg/kg-tól minegy 20 mg/kg dózisig - adunk be a kezelendő betegnek; a dózist addig növeljük, amíg a kívánt kedvező hatást el nem érjük. Ezt követően a rendszeres napi dózist a kívánt hatástól függően állítjuk be 1 - 100 mg/napi dózis között. Hasonló technikával állapítjuk meg a hatásos i.v. vagy i.m. dózis értékét. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületeket profilaktikusan kívánjuk alkalmazni az észlelési funkciók hanyatlásának megakadályozására, például az Alzheimer kór esetében, még szubjektivebb megközelítést kell alkalmazni a megfelelő dózis kiválasztásánál, így például a gyógyszer dózist a javult memória válaszok függvényében állapítjuk meg; ez az érték kapcsolatban áll az ingerlésre szánt aminosav receptorok túlstimulálásának enyhítésével.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű imino-metán-dibenzo-cikloheptén-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben

R¹ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 2-12 szénatomos dialkil-amino-csoport,

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és

X jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-csoport, abban az esetben, ha m és n együttes értéke 0-tól eltérő, X jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport is lehet, vagy X jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, kinolil-, morfolinil-, furil-, tienil-, pirrolil-, tetrahidrofuril-, tetrahidro-tienil-, pirrrolidinil-, piperidinil-, pipérazinil- vagy perhidro-pirimidinil-csoport, ahol szubsztituensként 1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro- vagy hidroxicsoport szerepelhet.

V V ♦ ί ··<

« ♦· · « «· ♦* φ «· · · • · · · ·*
2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R² jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

X jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkanoil-csoport, abban az esetben, ha m és n együttes értéke 0-tól eltérő, X jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino-, 2-8 szénatomos dialkil-amino-csoport is lehet, továbbá fenil-, piridinil-, 2-pirimidinil-, 2-pirazinil-,

2-kinolinil-, 2-furil-, 2-tienil- vagy 2-pirrolil-csoport is lehet.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartóz 10,ll-dihidro-5,12-dimetil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-[2-(2-piridinil)-etil]-10,5-(imino-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-[2-(4-piridinil)-etil]-10,5-(imino-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-[2-(2-pirazinil)-etil]-10,5-(imino-metano-5H-dibenzo-cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-N,N,5-trimetil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzofa,d]cikloheptén-12-propánamin vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-(2-piridinil-metil)-10,5-

-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-[2-(2-kinolinil)-etil]-10,5-

-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-[2-(6-metil-2-piridinil)-etil]-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-[2-fenil-etil) -10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-12-[2-propil)-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá tartozó 10,ll-dihidro-5-metil-10,5-(imino-metano)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-acetamid vagy e vegyület gyógyásza- tilag megfelelő sója.
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű iminometán-dibenzo-cikloheptén-származékot, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.