FI114474B

FI114474B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten emäksisten kvaternääristen amidien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI114474B
Application number: FI934273A
Authority: FI
Inventors: Xavier Emonds-Alt; Patrick Gueule; Vincenzo Proietto; Broeck Didier Van
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-29
Publication date: 2004-10-29
Also published as: NO933481D0; FR2696178B1; JPH10175976A; DE69323375D1; BR9303982A; IL107158A0; CZ203593A3; OA09869A; MY108881A; NO304888B1; EP0591040A1; SI9300513B; CZ287272B6; TW242625B; DK0591040T3; DE69323375T2; JPH06211850A; SG47807A1; FI934273A; CA2107432A1

Description

114474

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten emäksisten kva-ternääristen amidien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien emäk-5 sisten kvaternääristen amidien valmistamiseksi.

Tämä keksintö koskee erityisesti uutta emäksisten kvaternääristen amidien luokkaa terapeuttiseen käyttöön patologisissa tiloissa, jotka johtuvat takykiniinijärjestel-mästä, kuten esimerkiksi mitenkään rajoittamatta tai pois-10 sulkematta: kipu (D. Regoli et ai., Life Sciences, 1987, 40, 109 - 117), allergia ja inflamaatio (J.E. Morlay et ai., Life Sciences, 1987, 4_1, 527 - 544), huono verenkierto (J. Losey et ai., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed. , 287 - 293, Raven Press, New York), gastro-15 intestinaaliset häiriöt, (D. Regoli et ai., Trends Pharmacol. Sei., 1985, 6, 481 - 484), hengitysvaikeudet (J. Mizrahi et ai., Pharmacology, 1982, 25, 39 - 50).

Takykiniinien reseptoreiden endogeenisiä ligandeja on kuvattu, kuten substanssi P:tä (SP), neurokiniini A:ta 20 (NKa) (S.J. Bailey et ai., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16 - 17 Boole Press, Dublin) ja neurokiniini B:tä (NKb) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797 - 808).

·*·,, Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti : käyttökelpoisen emäksisen kvaternäärisen amidin, joka on 25 substanssi P:n NKl reseptorin antagonisti, valmistamisek-

'·^ si, jolla amidilla on kaava I

E R Q

Ar-T-CO -N-CH9-C-CH9-CH9-Am® , Αθ ’! | (i) αγ· *,,, jossa ’’y’ 30 - Ar on fenyyli, joka on mono- tai disubstituoitu substi- ·;··: tuentilla, joka valitaan ryhmästä halogeeni, hydroksi,

Cx-C4-alkoksi ja trifluorimetyyli, jolloin mainitut sub- 114474 2 stituentit ovat samanlaisia tai erilaisia; tai Ar on naf-tyyliryhmä, joka on monosubstituoitu halogeenilla; - T on suora sidos tai -CH2-ryhmä; - Ar' on fenyyli, joka on disubstituoitu halogeeniatomilla 5 tai Ar' on naftyyli; -R on vety tai Ci-CU-alkyyli, tai (C1-C4) -alkoksi- (C2-C4) -alkyyli tai co- (C2-C4) -alkanoyylioksi-(C1-C4) -alkyyli; - Q on vety; - tai Q ja R muodostavat yhdessä 1,2-etyleeni-, 1,3-propy-10 leeni- tai 1,4-butyleeniryhmän; -Am+ on radikaali, joka valitaan ryhmästä 1-atsoniabisyk-lo[2.2.2]okt-1-tyyli, 4-fenyyli-1-atsoniabisyklo[2.2.2]- okt-l-yyli, 4-bentsyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]okt-l-yyli, l-atsoniabisyklo[2.2.1]hept-l-yyli, 4-fenyyli-1-atsoniabi-15 syklo[2.2.1]hept-l-yyli ja 4-bentsyyli-l-atsoniabisyklo- [2.2.1]hept-l-yyli; ja - A" on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneita ovat ne, joita normaalisti käytetään farmaseuttiseen käyttöön tar-20 koitettujen tuotteiden kvaternääristen ammonium-ionien muuttamiseksi suoloiksi, edullisesti kloridi-, bromidi-, :*·*: jodidi-, vetysulfaatti-, metaanisulfonaatti-, paratolueeni- ·*·.. sulfonaatti-, asetaatti- ja bentseenisulfonaatti-anionit.

.·. : Kun Ar on fenyyliryhmä, tämä voi olla edullisesti 25 mono- tai disubstituoitu etenkin asemasta 2,4, mutta myös esimerkiksi asemasta 2,3, 4,5, 3,4 tai 3,5. Fenyyliryhmän substituentit voivat olla: F; Cl; Br; I; CF3; nydroksi, ’ ’ alkoksi, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, isopropoksin tai etoksin ollessa parhaita, sekä esimerkiksi n-propoksi, me-30 toksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi.

• · · ϊ,,.: Radikaali Ar voi myös esittää bisyklistä aromaattis- ;·. ta ryhmää, joka on 1- tai 2-naftyyli, joka voi sisältää • · * mahdollisesti yhden halogeenisubstituentin.

*!’ Erityisen hyviä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdis- 35 teet, joissa Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu iso-:t t: propoksiryhmällä edullisesti 3-asemasta.

3 1 1 4474

Kaavassa (I) T esittää edullisesti metyleeniryhmää. Substituentit R ja Q ovat mieluiten vastaavasti rae-tyyliryhmä ja vety; 2-metoksietyyliryhmä ja vety; 2-ase-toksietyyliryhmä ja vety tai R ja Q yhdessä muodostavat 5 1,3-propyleeniryhmän.

Substituentti Ar' on edullisesti fenyyliryhmä, joka on substituoitu edullisesti kahdella klooriatomilla, erityisesti 3- ja 4-asemista.

Radikaali X1 I© X7 - N - 10 jota esitetään Am+:llä kaavassa (I), on edullisesti atsabi-syklisen järjestelmän tähde, joka on valittu joukosta, johon kuuluvat: 15 (a) 1-atsoniabisyklo[2.2.1]heptaani (b) 1-atsoniabisyklo[2.2.2]oktaani .. . (c) 4-fenyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]oktaani; *, * ryhmät (b) ja (c) ovat erityisen hyvä.

• · *’ Keksinnön mukaisia erityisen hyviä emäksisiä kva- *.'· 20 ternäärisiä amideita ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa yhtaikaa: ] - Ar on 3-isopropoksifenyyliryhmä; : - T on metyleeniryhmä; - R ja Q ovat vastaavasti metyyliryhmä ja vety; 2-asetoksi-25 etyyliryhmä ja vety tai ne yhdessä muodostavat 1,3-propy- ,···, leeniryhmän; - Ar1 on 3,4-dikloorifenyyli; : “ - Am+ on radikaali (b) tai (c), kuten edellä määriteltiin; - A~ on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, mieluiten 30 kloridi, metaanisulfonaatti tai bentseenisulfonaatti.

114474 4 Nämä yhdisteet, joita esitetään kaavalla: jgi. r r „ iPr-0 CH2-CO-N-CH2'C-CH2-CH2-N'/'^^-Rä , A<-* a jossa iPr esittää isopropyyliä, R1 ja Q’ esittävät vastaa-5 vasti metyyliryhmää ja vetyä; 2-asetoksietyyliryhmää ja vetyä tai ne muodostavat yhdessä 1,3-propyleeniryhmän, R" on vety tai fenyyliryhmä ja A~ on sama kuin edellä, etenkin metaanisulfonaatti- tai kloridi-ioni, ovat voimakkaita substanssi P:n antagonisteja.

10 Kaavan (I1) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R’ ja Q' yhdessä muodostavat 1,3-propyleeniryhmän, ovat äärimmäisen voimakkaita ja niillä on suurempi affiniteetti neu-rokiniini l:n reseptoriin kuin itse substanssi P:llä. Ne muodostuvatkin tämän keksinnön erityiskohteeksi.

15 Näiden yhdisteiden joukosta ne kaavan (I") mukaiset • ’.· yhdisteet: ch2<:h2®P"W(^ »a0

r? (QL

a jossa kaavassa A" on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, ’!!! etenkin metaanisulfonaatti, kloridi ja bentseenisulfonaat- 20 ti, ovat kaikkein kiinnostavimpia.

• *·· Keksinnön mukaisille menetelmälle kaavan (I) mu- :’ : kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että t>‘ . saatetaan sulfonaattijohdannainen, jolla on kaava (II) • » 114474 5

R Q

I I (II)

Ar — T- CO-N-CH2-C —CH2-CH2-OY

Ar' jossa Ar, T, R, Q ja Ar' merkitsevät samaa kuin edellä ja OY on poistuva ryhmä, edullisesti metaanisulfonaatti- tai 5 bentseenisulfonaattiryhmä, reagoimaan tertiaarisen syklisen amiinin Am kanssa, jossa Am on 1-atsabisyklo[2.2.2] oktaani, 4-fenyyli-l-atsabisyk-lo[2.2.2]oktaani, 4-bentsyyli-1-atsabisyklo[2.2.2]-oktaani, 1-atsabisyklo[2.2.1]heptaani, 4-fenyyli-l-atsabisyk-10 lo[2.2.1]heptaani tai 4-bentsyyli-l-atsabisyklo-[2.2.1]-heptaani, aproottisessa, polaarisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 120 °C:n välillä, ja sitten mahdollisesti näin saadun kvaternäärisen suolan anioni 15 vaihdetaan toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi anio-niksi.

Orgaanisena liuottimena käytetään edullisesti polaarista aproottista liuotinta, esimerkiksi asetonitriiliä, : ' : N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyylifenyyliasetamidia, ·*·.. 20 mutta voidaan myös käyttää eetteriä, esimerkiksi tetrahyd- .*. { rofuraania, dioksaania, metyyli-t-butyylieetteriä tai keto- nia, esimerkiksi metyylietyyliketonia, asetonitriilin ol-lessa erityisen suositeltava.

'.1 Edellä esitetyssä lämpötila-asteikossa paras lämpö- 25 tila on 70 - 90 °C. Kun käyetään asetonitriiliä liuottimena, on edullista käyttää reaktioseoksen kiehumislämpötilaa.

• « · Näin saatu yhdiste eristetään tavanomaisilla tek-nilkoilla, esimerkiksi konsentroimalla liuottimet, pesemäl-;·. lä jäännös vedellä, puhdistamalla sitten perinteisillä tek- ,···, 30 nilkoilla, esimerkiksi kromatografiällä tai kiteyttämällä.

”· Metaanisulfonaattianioni, joka on peräisin syklisen "· · amiinin Am ja kaavan (II) mukaisen metaanisulfonyylioksi- johdannaisen välisestä reaktiosta, voidaan vaihtaa in situ 114474 6 tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen eristämisen jälkeen, jossa kaavassa A” on metaanisulfonaatti-ioni, toiseksi anioniksi A- perinteisillä menetelmillä, esimerkiksi vaihtamalla liuoksessa, kuten kloorivetyhappoliuoksessa, kun A” 5 esittää kloridianionia tai vaihtamalla anioni toiseksi anioniksi eluoimalla kaavan (I) mukainen yhdiste ioninvaih-tohartsista, esimerkiksi Amberlite IRA68R:stä tai Duolite A375r: stä.

Tämän keksinnön mukaisen menetelmän lähtöyhdisteenä 10 käytettyä kaavan (II) mukaisia metaanisulfonyylioksijohdan-naisia voidaan valmistaa jäljempänä esitetyn kaavion 1 mukaisesti, jossa esitetyissä kaavoissa:

Reitissä A : Q = H; R = H, C1-C4 -alkyyli Reitissä B : R + Q = -(CH2)n -, jossa n = 2,3,4 15 Kaaviossa 1 eri vaiheiden reaktiot on esitetty niin, että osoitetaan mainittujen reaktioiden tyyppi antamatta niiden toteuttamistapoja, jotka ovat tunnettuja.

Siten esimerkiksi reitillä A vaiheessa 2 ja reitillä B vaiheessa 6 "H2" tarkoittaa, että lähtöaineena käytet-20 ty nitriili pelkistetään esimerkiksi katalyyttisellä hydra-uksella (Raneyn nikkeli etanolissa ammonikin läsnäollessa, jolloin saadaan primääristä amiinia IV) .

:·. Samassa vaiheessa 2 reitillä A termi "alkylointi" • »» .·. : tarkoittaa, että pelkistämisen jälkeen primäärinen amiini 25 alkyloidaan joko suoraan halogenidilla tai alkyylisulfaa- tiliä tai epäsuorasti asyloimalla ja pelkistämällä karbo- • * · nyyliryhmä. Siten esimerkiksi kaavan (IV) mukaisen primää- ’·’ ‘ risen amiinin reaktiolla etyylikloroformiaatin kanssa ja pelkistämällä etoksikarbonyyliryhmä saadaan kaavan (IV) mu->(|j’ 30 kaista yhdistettä, jossa R on metyyli, kuten EP-hakemus- : : julkaisuissa nro 0 428 434 ja 0 474 561 kuvataan. Korvaa- maila etyylikloroformiaatti C2-C4~alkanoyylihapon kloridil- • · * *,,, la (tai muulla funktionaalisella johdannaisella) ja pelkis- '·; tämällä näin saadun N-asyloidun johdannaisen karbonyyliryh- » 35 mä valmistetaan kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa on C2-C4 -alkyyli. Korvaamalla etyylikloroformiaatti esimer- 114474 7 kiksi etyylioksalyylikloridilla, etyylihemimalonaatilla tai etyylihemisukkinaatilla saadaan vastaavia N-asyloituja johdannaisia. Karbonyyliryhmät pelkistetään sitten tavanomaisilla menetelmillä vastaavien w-hydroksi-(C2-C4)alkyylijoh-5 dannaisten saamiseksi, jotka O-asyloidaan tai O-alkyloidaan siten, että saadaan kaavan IV mukaisia w-alkanoyylioksi-alkyloituja tai w-alkoksialkyloituja johdannaisia, joissa R on w-(C2-C4)-alkanoyylioksi-(C2-C4)-alkyyli tai w-(Ci-C4)-alkoksi- (C2-C4) -alkyyli.

10 Samalla tavalla, korvaamalla alkyylikloroformiaatit w-(C1-C4) alkoksi-(C2-C4) alkaanihappokloridilla ja pelkistämällä edellä kuvatulla tavalla saadaan suoraan kaavan IV mukaisia w-alkoksialkyloituja johdannaisia, joissa R on w — (C1-C4) alkoksi- (C2-C4) alkyyli.

15 Etyylikloroformiaatti voidaan korvata di-t-butyy- likarbonaatilla (Boc--Boc) valmistettaessa kaavan IV mukaista yhdistettä (R = metyyli).

Samoin esimerkiksi reitin A vaiheessa _4 "H+" tarkoittaa, että tetrahydropyranyylioksiryhmälle suoritetaan 20 happohydrolyysi kirjallisuudessa hyvin tunnetuissa olosuhteissa .

t · * · * I t · • · » » » · · • t i * · * t « * > · 11»·

• · I

• t 1 · • · • · * » » » • · 114474 8

Reitti A Kaavio 1 Reitti B

/ )—OCH2-CH2-Br + Ar’-CH2-CH

'—O

/ \—o- ch2-ch2- ch-cn

Ar' \\\\ / \ Br-ccHj^cOjEi (jossa m = X Mahdollinen _i\A 2 tai 3) alkylointi. ^ ~ R (CH2)m-C02Et

^^-0-CH2-CH2-CH-CHrNH ^^^0-CH2-CH2-C-CN

° Ar' av) Ar' 6^ »2

HO-CO-T-Ar V

v - /~\ /(CH2)fflVP

V_ >-°-CHrcH2-C | '—o /y-0-CH2-CH2-CH-CH2-N-C0-T-Ar ? li /j H ^ ^-O ' ,

[V \ ^^°-CHrcH2-(j:^^^-HH

l *’ N. A1' (V) \ -—/^HO-CO-T-Ar t) ···:’ * Q R ^ H+ 2) * * ·'j Γ j (jossa Q ja R ovat

Ha-CH,-CH,-C-CH?-N-CO-T-Ar samoja kuin kaa- : : : | vassa i)

Ar’ VI

YC1 .·!· * ? Γ Y -O-CHn-CH-j-C -CH?-N-CO-T-Ar i | i (LI) Γ. Ar' .

: ·· (]ossa Y on poistuva ,···. ryhmä) t t i 114474 9

Substituentin Ar merkitys riippuu vaiheissa 3 ja 8 jonakin sen funktionaalisena johdannaisena käytetyn hapon H-C-T-Ar valinnasta. Kaikki nämä hapot tunnetaan hyvin kirjallisuudessa, niitä voidaan valmistaa halposti kirjalli-5 suuden mukaan tai niitä on saatavana kaupallisesti.

Substituentin Ar' merkitys riippuu nitriilin Ar' -CH2-CN valinnasta, josta saadaan amiinia 2-tetrahydropyra-nyylioksi-l-bromoetaanin kanssa suoritetulla reaktiolla, hydraamalla näin saatu yhdiste ja mahdollisesti N-alky-10 loimalla se (vaihe 2) .

Kaavion 1 reitti A, jossa R = H, alkyyli ja Q = H, on kuvattu kirjallisuudessa EP-hakemusjulkaisuissa nro A-0 428 434 ja A-0 474 561.

Kaavion A reitillä B suoritetaan peräkkäisiä alan 15 asiantuntijan hyvin tuntemia reaktioita, kuten nitriilin alkylointi bromatulla johdannaisella lititumdi-isopropyy-liamidin (LDA) läsnäollessa (vaihe 5), jonka jälkeen suoritetaan nitriilin pelkistys katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava amiini rengasrakenteen muodostami-20 sen aikana (vaihe j5) välituotteena syntyneen amidin pelkistyksen jälkeen (vaihe ]_) , esimerkiksi A.V. El’tsov et ai. i mukaan, Biol. Soedin., Akad. Nauk SSSR 1965, 109-12 (CA

1965, 63, 16299) .

.·. : Kaavion 1 kummallakin reitillä tiettyjen vaiheitten 25 reaktio-olosuhteet ovat samoja. Siten pelkistys vaiheissa 2 (reitti A) ja 6 (reitti B) tehdään samoissa olosuhteissa.

« · * — t * *.,! Samoin vaihe 1_ (reitti B) ja N-asyloidun johdannaisen tai ’ etoksikarbonyylin pelkistys vaiheen 2 (reitti B) epäsuoras sa alkylointireaktiossa tapahtuvat samoissa olosuhteissa.

* 30 Lopuksi asylointi vaiheissa .3 (reitti A) ja 8^ (reitti B) suoritetaan samoissa olosuhteissa.

;·. Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (I) mu- • · 1 ’...t kaisten yhdisteiden valmistamiseksi johdannainen (II) , jota ”* on valmistettu alkoholin (IV) reaktiolla Y-Cl-johdannaisen, '·*'· 35 esimerkiksi mesyylikloridin tai bentseenisulfonyylikloridin kanssa (vaihe 9), saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukai- 114474 10 sen tertiäärisen amiinin (^syklisen amiinin Am) kanssa alla olevan kaavion 2 mukaisesti.

Kaavio 2 5

Q R

I I

CH3-S02-0-CH2-CH2-C-CH2-N-CO-t -At' (H)

At* Xl X“ J (ΙΠ) X3 (I)

Raseemisten seosten erottamisella saadaan eristetyksi enantiomeerit (I*), jotka myös ovat osa keksintöä.

10 n kuitenkin suotavaa suorittaa raseemisten seosten toisiintuminen välituotteina syntyneillä aminoalkoholeilla, joista syntyy helposti suoloja optisesti aktiivisten happo-.. , jen kanssa. Aminoalkoholit vastaavat yhdisteitä (IV) ja • i » h ‘ (V), joita saadaan kaavion 1 vaiheen 2 (reitti A) ja vai- ·’ ’ 15 heen 1_ (reitti B) mukaisesti yhdisteistä happohydrolyysillä poistettujen suojaavien ryhmien poiston jälkeen: • < · * t # * / \ I /—\ /(cH2>nx\^Ln h°-CH2-CH2-CH-CHrNH ja }-0-CH2-CHr<j: l· av) 0 at· m • * · * * '··’ joissa Ar' ja R ovat samoja kuin kaavassa (I) ja m 20 on 1,2 tai 3.

Enantiomeerit erotetaan sitten klassisilla menetel-* . millä, kuten kiteyttämällä tai preparatiivisella kiraali- korkeapainekromatografiällä.

• > • » 11 114474

Optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistusta kuvataan alla olevassa kaaviossa 3, jossa "*" tarkoittaa, että näin merkitty hiiliatomi on tietyssä (+) tai (-) konfigu-raatiossa.

5 Kaaviossa 3 viimeinen vaihe on esitetty suoritetta vaksi vapaalla hapolla. Se voidaan kuitenkin suorittaa sen funktionaalisella johdannaisella, joka voi saada aikaan reaktion yhtaikaa molekyylin hydroksyyli- ja aminoryhmään.

Tässä tapauksessa on suotavaa suorittaa hydroksyyliryhmän 10 uudelleensuojaus, esimerkiksi dihydropyraanilla tetrahydro-pyranyylieetterin muodostamiseksi.

Yhdisteiden (VI*) valmistus kaavion 3 mukaisesti, jossa R on vety tai C1-C4 -alkyyliryhmä ja jossa Q on vety, kuvataan EP-hakemusjulkaisuissa nro A-0 428 434 ja 15 A-0 474 561.

Kaavio 3 /—\ 1 /—\ /(C*2Vh ( V-0-CH,-CH7-CH-CH7-NH ( y-0-CH2-CH2-C Γ“Η VV 1 . ,w 1>^·ΝΗ

Ar’ ^ (IV) T (V) H+ : ·’ v Q k . li : m ho-ch2-ch2-c-ch2-nh cm ί * ; Enantiomeerien erottaminen

V : I

l «

·;* HO-CH2-CH2-ciCH2-NH

Ar‘ (VIP) HO-CO-T-Ar

T

» · (VI*) » 12 114474

Optisesti puhtaiden kaavan (VI*) mukaisten yhdisteiden valmistus, jossa kaavassa Q ja R ovat sidottuja ja esittävät 1,2-etyleeniä, 1,3-propyleeniä tai 1,4-butylee-niä, suoritetaan samalla tavalla.

5 Etenkin yhdiste (VII*), jota valmistetaan enantio- meerien (VII) erottamisella, on konjugoitu kaavan Ar-T-CH mukaiseen happoon konjugoivan aineen läsnäollessa tavanomaisilla menetelmillä. Kuten edellä on esitetty voidaan käyttää tämän hapon funktionaalista johdannaista, kuten it-10 se happoa, joka on sopivasti aktivoitu esimerkiksi syklo-heksyylikarbodi-imidillä tai bentsotriatsolyyli-N-oksitris-dimetyyliaminofosfoniumheksafluorifosfaatilla (BP) tai jotakin funktionaalista johdannaista, joka reagoi amiinien kanssa, esimerkiksi anhydridiä, seka-anhydridiä, happoklo-15 ridia tai aktivoitua esteriä, kuten paranitrofenyylieste-riä.

Näin saatu yhdiste, jonka kaava on:

Q R

I. I

HO-CH2-CH2-C -CH2-N-CO-T-Ar I (VI*) : V At’ • · * * * , saatetaan sitten reagoimaan johdannaisen YC1 kanssa kaavion « » * ,' 20 1 vaiheen 9 mukaisesti, jolloin saadaan optisesti puhdasta * * » ··*· kaavan (II) mukaista johdannaista.

* * * I I > : Tertiäärisen amiinin (III) (=syklisen amiinin Am) V ’ reaktion avulla voidaan valmistaa keksinnön mukaista yhdis tettä (I) optisesti puhtaana.

·*· 25 Kaavan (III) mukaiset amiinit ovat kirjallisuudessa kuvattuja amiineita.

Näiden amiinien joukosta parhaita ovat sellaiset, » · • " joiden sykliset järjestelmät sisältävät 5-9 hiiliatomia '.>* ja yhden typpiatomin, kuten alla mainitaan: ·;·· 30 (a') 1-atsabisyklo [2.2.1] heptaani, jota valmiste- taan Gassmanin et ai. mukaan, J. Am. Chem. Soc., 1968, (90) , 5, 1355 - 6.

I * 13 114474

Gn (fc>*) 1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani tai kinuklidiini.

Ö* 5 (c')4-fenyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani tai 4-fe-nyylikinuklidiini, jota valmistetaan J. Perrinen mukaisesti, J. rg. Chem. , 1957, 2_2, 1484 - 1489.

10

Yllä mainittuihin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat myös ne, joissa yksi tai useampi vety- tai hiiliatomi on korvattu niiden radioaktiivisella isotoopilla, ;·,* 15 esimerkiksi tritiumilla tai hiili-14: llä. Sellaiset yhdis- t * ··, teet ovat hyödyllisiä tutkimustyössä, metabolia- tai farma- • » f . kokineettisissä töissä, biokemiallisissa kokeissa reseoto- i i < 1 * rien ligandina.

1 * * ”*· Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty biokemi- t * * ί 20 allisisa kokeita.

V * Yhdisteet (I) ovat osoittaneet antagonistisia vai kutuksia substanssi P:n sitoutumisen suhteen kokeissa, jot-·** ka on suoritettu rotan aivojen kuorikerroksen ja lymfoblas- tisten solujen IM9 membraaneilla M.A. Cascierin et ai. mu-25 kaan, J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158 - 5164, ja D.D. Paya ♦ · eta ai. mukaan, J. Immunol, 1984, 133, 3260 - 3265.

*···’ Tutkittujen yhdisteiden joukosta ( + )-1-[2-[3-(3,4- « ·,"· dikloorifenyyli) -1- [ (3-isopropoksifenyyli) asetyyli] -3-pipe- ridinyyli]etyyli]-4-fenyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]oktaani

> I J

114474 14 (Yhdiste 4) on osoittautunut voimakkaaksi antagonistiksi substanssi P:n NKi-reseptorille: se inhiboi substanssi P:n sitoutumista reseptoriinsa, sen inhibiitiovakio (Ki) on 10 - 20 pM suoritetuissa erilaisissa biokemiallisissa kokeis-5 sa.

Tämän keksinnön yhdisteet ovat etenkin vaikuttavina aineina farmaseuttisissa valmisteissa, jotka toksisuutensa puolesta sopivat käytettäviksi lääkkeinä.

Edellä olevia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voi-10 daan käyttää päivittäisinä annoksina 0,01 - 100 mg hoidettavan nisäkkään ruumiin painokiloa kohti, mieluiten päivittäisinä annoksina 0,1 - 50 mg/kg. Ihmisellä annos voi vaihdella mieluiten 0,5-4 000 mg päivässä, erityisesti 2,5 -1 000 mg päivässä hoidettavan iän ja hoitotyypin mukaan: 15 ehkäisevä vai parantava hoito.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttämiseksi lääkkeinä ne annetaan yleensä yksittäisannoksina. Mainitut yksittäisannokset on mieluiten sisällytetty farmaseuttisiin valmisteisiin, joissa vaikuttava aine on sekoitettu far-20 maseuttiseen täyteaineeseen.

Farmaseuttisissa valmisteissa niiden vaikuttavat ,·**’; aineet voidaan annostella yksittäisannoksina ja sekoittaa ♦ · I*. klassisiin farmaseuttisiin kantajiin ihmisillä ja eläimil- .·, : lä, kun annostus tapahtuu suun kautta, kielen alta, subku- .* 25 taanisesti, lihakseen, suonensisäisesti, ihon läpi, paikal- lisesti tai peräsuolen kautta. Sopiviin yksittäisannostus- * ^ muotoihin kuuluvat oraaliset muodot, kuten tabletit, gela- '·’ * tiinikapselit, jauheet, rakeet ja oraaliset liuokset tai suspensiot, suuhun tai kielen alle annosteltavat muodot, 30 subkutaanisesti, lihakseen, suonensisäisesti, nenään tai : : silmiin annosteltavat muodot ja rektaalisesti annosteltavat ;·’ muodot.

• * »

Kun valmistetaan kiinteää valmistetta tabletteina, * '·/' vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttiseen kantajaan, ku- t 35 ten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magnesiumstea-raattiin, talkkiin, arabikumiin tai vastaaviin. Tabletit 114474 15 voi päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai niitä voidaan vielä käsitellä niin, että niiden vaikutus pitkittyy tai hidastuu ja että ne vapauttavat jatkuvasti tietyn määrän vaikuttavaa ainetta.

5 Gelatiinikapselivalmiste tehdään sekoittamalla vai kuttava aine laimentimeen ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin gelatiinikapseleihin.

Siirappina tai lääkesiirappina oleva valmiste voi sisältää vaikuttavaa ainetta yhdessä mieluiten kalorittoman 10 makeutusaineen kanssa metyyliparabeenin ja propyyliparabee-nin ollessa antisepteina, sekä ainetta, joka antaa makua ja sopivan värin.

Veteen dispergoituvat jauheet tai rakeet voivat sisältää vaikuttavaa ainetta sekoitettuna dispersantteihin 15 tai vaahdottajiin tai aineisiin, jotka muodostavat suspensioita, kuten polyvinyylipyrrolidoniin, sekä makeuttajiin tai maun korjaajiin.

Rektaalisessa annostuksessa turvaudutaan supposito-reihin, joita valmistetaan sideaineiden kanssa, jotka sula-20 vat peräsuolen lämpötilassa, esimerkiksi kaakaovoin tai po-lyetyleeniglykoleiden kanssa.

jV, Parenteraaliseen, nenään tai silmiin annosteltaessa ;·, käytetään vesisuspensioita, isotonisia suolaliuoksia tai . steriileitä ja injektoitavia liuoksia, jotka sisältävät ' .1 25 dispersantteja ja/tai farmakologisesti sopivia vaahdotta- *“· jia, esimerkiksi propyleeniglykolia tai butyleeniglykolia.

* ( · ! ·’ Inhalaatioannostukseen käytetään aerosolia, joka V · sisältää sorbitaanitrioleaattia tai oleiinihappoa sekä tri- kloorifluorimetaania, dikloorifluorimetaania, diklooritet-·;· 30 rafluorietaania tai muuta biologisesti sopivaa ponnekaasua.

Vaikuttava aine voidaan myös sisällyttää mikrokap-selihin, mahdollisesti yhden tai useamman kantajan tai li- • « ” säaineen kanssa.

* 2 ( 2

» I

Kussakin yksittäisannoksessa kaavan (I) mukainen "·1· 35 vaikuttava aine on sellaisina määrinä, että ne soveltuvat 16 114474 annos säädetään sopivasti halutun annostustyypin ja annoksen mukaan, esimerkiksi tabletit, gelatiinikapselit ja muut sellaiset, pussit, ampullit, siirapit ja muut sellaiset, tipat niin, että yksi tällainen yksittäisannos sisältää 0,5 5 - 1 000 mg vaikuttavaa ainetta, mieluiten 2,5 - 250 mg, jo ka täytyy antaa yksi - neljä kertaa päivässä.

Tämä keksintö koskee toisaalta myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttöä lääkkeiden valmistukseen, jotka on tarkoitettu psykologisten häiriöiden hoitoon, joihin 10 liittyy takykiniinien, etenkin substanssi P:n ylimäärä, ja kaikkien hengityselimistön, maha-suoli-, virtsa-, immuuni-ja sydän-verisuonijärjestelmän ja keskushermosto]ärjesteinään takykiniinistä riippuvien tautitilojen sekä kivun ja migreiinin hoitoon.

15 Ei-rajoittavina esimerkkeinä näistä voidaan maini ta : - akuutit ja krooniset kivut, jotka liittyvät esimerkiksi migreiiniin, syövästä aiheutuviin kipuihin ja rintakipuihin tai kroonisiin tulehdustiloihin, kuten osteoart- 20 riittiin ja reumaan, - tulehdukset, kuten krooniset hengityselinten sai- : raudet, astma, allergiat, riniitit, yliherkkyys esim. sii- tepölyille ja punkeille, reuma, osteoartriitti, psoriasis, .·. : haavainen paksusuolentulehdus, Crohnin tauti, suolistotu- • · 25 lehdus (ärtynyt paksusuoli), prostatiitti, neurologiset tu-’.V‘. lehdukset, kystiitti, uretriitti ja nefriitti, - immuunijärjestelmän sairaudet, joihin liittyy im- > » · *’ ’ munologisten toimintojen heikkeneminen tai stimulointi, esimerkiksi reuma, psoriasis, Crohnin tauti, diabetes ja 30 ihotuberkuloosi, ·,,,·* - keskushermostojärjestelmän sairaudet, kuten tus- ;·, kaisuus, depressio, psykoosi, skitsofrenia, mania, demen- [... tia, epilepsia, Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti, huu- * » meriippuvuus, Downin syndrooma ja Huntingtonin tauti sekä 35 neurodegeneratiiviset sairaudet, i · 114474 17 - maha-suoli-systeemin sairaudet, kuten pahoinvointi, ärtynyt paksusuoli, maha- ja pohjukaissuolihaava, ripuli ja hypereritys, - sydän-verisuonijärjestelmän sairaudet, kuten mig-5 reeniin liittyvät verenkiertohäiriöt, ödeemat, tromboosi, sydänlihaskouristus ja verisuonikouristukset.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.

Yhdisteiden sulamispisteet, sp, on mitattu Koffle-10 rin kuumennuspenkillä.

Valmistukset A. Aminoalkoholit (VII) ja (VII*).

Valmistus I: Kaavio 1 - Reitti A.

(a) a-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4-dikloo-15 ribentseeniasetonitriili.

16,5 g 80 % natriumhydridiä öljyssä suspendoidaan 200 mitään kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään tipottain 20 °C:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossa on 100 g 3,4-di-kloorifenyyliasetonitriiliä 500 mltssa tetrahydrofuraania, 20 reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Seos jäähdytetään -20 °C:seen ja lisätään liuos, jossa on 118 g l-bromi-2-tetrahydropyranyylioksietaania 100 ;·. mltssa tetrahydrofuraania, seoksen annetaan lämmetä huo- * * · (.f . neenlämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua lisätään liuos, jossa t » » 25 on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä. Uutetaan 1,5 litralla eetteriä, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, : ·’ dekantoidaan, kuivataan MgS4tn päällä ja konsentroidaan va- » « · V * kuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluant- tit CH2CI2, sitten etyyliasetaatti 95-5 (v/v). Puhtaan tijj' 30 yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumissa, jolloin saa-: : daan 118 g öljyä.

· = ' (b) 2-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4-dikloo- *,,, ribentseenietaaniamiini *·;*' 118 g edellä saatua nitriiliä suspendoidaan 35 700 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 300 ml väkevää ammoniakkia, sitten typpivirran alla lisätään Raneyn nikke- 114474 18 liä (10 % lähtöaineena käytetyn nitriilin määrästä). Sitten hydrataaan vetyatmosfäärissä huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa .

16 litraa absorboituu 4 tunnissa. Katalysaattori 5 erotetaan suodattamalla celitellä, suodos konsentroidaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan kyllästettyyn NaCl-liuokseen. Eetterillä uuttamisen ja MgSiin päällä suoritetun kuivaamisen jälkeen saadaan 112 g öljyä.

(c) 2- (2-hydroksietyyli)-3,4-diklooribentseenietaa- 10 niamiini 81 g edellisen kohdan (b) mukaan saatua yhdistettä liuotetaan 38 ml:aan metanolia.

Lisätään 80 ml kloorivetyhapolla kyllästettyä eet-teriliuosta ja pidetään lämpötila 20 ja 25 °C:n välillä.

15 Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, sitten konsentroidaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä, pestään kaksi kertaa eetterillä, tehdään emäksiseksi NaH-liuoksella, uutetaan CH2Cl2:lla. MgS^n päällä suoritetun kuivauksen jälkeen konsentroidaan kuiviin, liuotetaan 20 800 ml:aan isopropyylieetteriä, liukenemataon aines erote taan suodattamalla Celitellä, konsentroidaan vakuumissa • noin 300 ml:aan, hienonnetaan aminoalkoholikiteiden kanssa, : ·,. sekoitetaan yön yli.

;*·,{ Suodatetaan, huuhdellaan isopropyylieetterillä, 25 sitten n-pentaanilla. Näin saadaan 30,2 g haluttua yhdis-,'v. tettä. Sp = 90 - 91 °C.

(d) (+)-2-(2-hydroksietyyli)-(3,4-diklooribentsee- * i nietaaniamiini 29 g:aan kiehuvaa D (-) viinihappoa 800 ml:ssa me-··.’ 30 tanolia lisätään liuos, jossa on 44,7 g edellisen vaiheen ·...’ (c) mukaisesti valmistettua yhdistettä 300 ml:ssa me- tanolia.

.···, Annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 4 tuntia. Suodatetaan, huuhdotaan etanolilla, sitten eette- * ’ 35 rillä. Näin saadaan 34,1 g tartraattia.

114474 19

Kiteytetään uudelleen 1,75 lista metanolia, jolloin saadaan 26,6 g tartraattia.

[α]ϋ5 = - 4,2° (c = 1, H2:ssa)

Tartraatti liuotetaan 120 ml:aan vettä. Tehdään 5 emäksiseksi NaH-liuoksella, uutetaan kaksi kertaa CH2CI2, kuivataan MgS^n päällä, konsentroidaan kuiviin. Liuotetaan pieneen määrään isopropyylieetteriä, lisätään n-pentaania, suodatetaan, jolloin saadaan 15,4 g yhdistettä.

Sp = 79 - 80 °C.

10 [a] d5 = + 9,4° (c = 1, CH3H: ssa) (e) (+)-N-metyyli-2-(2-hydroksietyyli)-3,4-dikloo- ribentseenietaaniamiinin hydrokloridi (el) N-(4-(2-hydroksietyyli)-2-(3,4-dikloorifenyy-li)butyyli]etyylikarbamaatti 15 15 g edellisessä vaiheesssa (d) saatua yhdistettä liuotetaan 200 ml:aan CH2C12. Lisätään 9,9 ml trietyyli-amiinia.

Jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään tipottain tässä lämpötilassa liuos, jossa on 6,3 ml etyylikloroformiaattia 20 30 ml:ssa CH2C12. 15 minuutin kuluttua pestään vedellä, sitten laimealla HCl-liuoksella, sitten kyllästetyllä ; NaHC3in vesiliuoksella. MgS4in päällä suoritetun kuivauksen jälkeen konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 20 g yhdis- » :‘-j tettä öljynä.

25 (e2) Etoksikarbonyyliryhmän pelkistäminen me tyyli- ·, ryhmäksi * 5,1 g:aan litium/alumiinihydridiä, joka on suspen- 9 doitu 60 ml:aan vedetöntä THF:a, lisätään liuos, jossa on 20 g edellisessä vaiheessa D saatua yhdistettä 150 ml:ssa 30 vedetöntä THF:a. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tun- ti. Hydrolysoidaan 20 ml:lla vettä, epäorgaaninen aines F, suodatetaan, konsentroidaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan ,··*, 100 ml: aan asetonia. Lisätään kloorivetyhapolla kyllästet- • » tyä eetteriä, kunnes pH = 1, sitten eetteriä, kunnes liuos '**’· 35 on samea. Sekoitetaan 1 tunti, kiteet suodatetaan, huuhdel- • · · laan pienellä määrällä asetonia, sitten eetteriä, jolloin 11 4474 20 saadaan 11 g N-metyyli-2(2-hydroksietyyli)-3,4-dikloori-bentsenetanamiinin hydrokloridia. Sp = 129 °C.

[a] d5 = + 8,4° (c = 1, CH3H: ssa) (f) N-metyyli-2-(2-hydroksietyyli)-3,4-dikloori- 5 bentseenietaaniamiinin hydrokloridi (-)

Tekemällä kuten edellä käyttämällä lähtöaineena L-(+)-viinihappoa, saadaan enantiomeeriä-(-). Sp = 129 °C.

[«]d0 = - 8,4° (c = 1, CH3H:ssa)

Valmistus II: Kaavio 1 - reitti B, m = 1.

10 (a) 3,4-dikloori-a-(2-tetrahydropyranyylioksietyy- li)bentseeniasetonitriili 20 g 55 - 60 % natriumhydridiä öljyssä suspendoi-daan 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään tipot-tain 20 °C:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossa on 85 g 3,4- 15 dikloorifenyyliasetonitriiliä 500 ml:ssa tetrahydrofuraa nia, sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Näin saatuun, - 20 °C:seen jäähdytettyyn seokseen lisätään liuos, jossa on 98 g 2-bromietoksitetrahydro-pyraania 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, seoksen annetaan 20 lämmetä huoneenlämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua lisätään liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa vettä. Uu- * * * ; ,· tetaan 1,5 litralla etyylieetteriä, pestään kyllästetyllä : natriumkloridiliuoksella, dekantoidaan, kuivataan MgS^n ,j päällä ja konsentroidaan vakuumissa.

25 Jäännös kromatografoidaan silikageelilla: eluantti: r ·, dikloorimetaani. Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan / vakuumissa, jolloin saadaan 83,6 g öljyä.

’ > (b) B-tetrahydropyranyylioksietyyli-B-syano-B-(3,4-dikloorifenyyli)etyylipropionaatti 30 21 g edellisen kohdan (a) mukaisesti valmistettua • « nitriiliä suspendoidaan liuokseksi 100 ml: aan tetrahydrofu-raania, sitten lisätään tipottain ja huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 0, 067 moolia litiumdi-isopropyyliamidia 100 • > ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktioseosta sekoitetaan tun- alut 35 nin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään 12 g etyyli-bromoasetaattia ja kuumennetaan 50 °C:ssa kahden tunnin 114474 21 ajan. Seos jäähdytetään ja se kaadetaan kyllästettyyn ammo-niumkloridiliuokseen ja uutetaan etyylieetterillä, pestään vedellä, eetterifaasit erotetaan dekantoimalla, kuivataan Na2S4:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös puh-5 distetaan silikageelikromatografiällä, eluantti: dikloori- metaani/etyyliasetaatti 100/1 (v/v). Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan 13 g haluttua yhdistettä.

(c) 4-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-4-(3,4-di-kloorifenyyli)-2-pyrrolidoni 10 13 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 250 ml:aan etanolia ja 40 ml:aan ammoniakkia ja se hydra-taan huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa Raneyn nikkelin läsnäollessa. Kun vedyn teoreettinen tilavuus on abor-boitunut, seos suodatetaan celitellä ja suodos konsentroi-15 daan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen, uutetaan etyylieetterillä, sitten eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan MgS4:n päällä ja konsentroidaan kuiviin, m = 8,6 g.

(d) 3-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3-(3,4-di-kloorifenyyli)pyrrolidiini 20 3,9 g edellä valmistettua 4-(2-tetrahydropyranyyli- oksietyyli)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-pyrrolidonia liuote-; taan 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos lisätään suspen- sioon, jossa on 0,9 g litiumalumiinihydridiä 5 mlrssa tet-;·. : rahydrofuraania, joka on kuumennettu 60 °C:seen. Reak- 25 tioseosta kuumennetaan tunti 60 °C.ssa, sitten se jäähdyte-tään. Lisätään 1 ml vettä, 1 ml 4N natriumhydroksidia ja 3 » # ml vettä. Epäorgaaninen aines erotetaan suodattamalla ja • i » ·’ * suodos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan etyylieetteriin, kuivataan MgS4:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa, jol-30 loin saadaan 3,4 g haluttua yhdistettä.

(e) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorif enyyli)- : ’. pyrrolidiini ♦ * t 3,4 g: aan 3-tetrahydropyranyylioksietyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidiiniä, joka liuotettu 20 ml:aan me-: 35 tanolia, lisätään kloorivetyhappoista etyylieetteriä, kun-

• t I

: ; nes pH = 1. Sekoitetaan puoli tuntia huoneen lämpötilassa, 114474 22 konsentroidaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, tehdään emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella, uutetaan dikloori-metaanilla, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S4:n päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan öljyä.

5 Liuotetaan 20 ml:aan isopropyylieetteri/eetteri- seosta 50/50 (v/v). Sekoitetaan, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa P2s:n päällä, m = 2,6 g.

Valmistus III: Kaavio 1 - Reitti B, m = 2.

(a) gamma- (2-tetrahydropyranyylioksietyyli) -gamma- 10 syano-gamma- (3,4-dikloorifenyyli) etyylibutanoaatti 21 g edellisessä vaiheessa (a) valmistettua nitrii-liä liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten lisätään tipottain huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 0,067 moolia litiumdi-isopropyyliamidia liuotettuna 100 ml:aan 15 tetrahydrofuraania ja reaktioseosta sekoitetaan tunti huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään 12 g bromietyylipropio-naattia ja kuumennetaan 50 °C:ssa kahden tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja se kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridi-liuokseen ja uutetaan eetterillä, pestään vedellä, eetteri-20 faasi erotetaan dekantoimalla, kuivataan Na2S<j:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan silikagee-; likromatografiällä, eluantti: dikloorimetaani/etyyliase- : taatti 100/1 (v/v) .

Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan 13 g •h 25 haluttua yhdistettä.

(b) 5-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-5-(3,4-dikloorif enyyli) -2-piperidinoni 13 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 250 ml:aan etanolia ja 40 ml:aan ammoniakkia ja se hydra- '·· 30 taan huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa Raneyn nikke- * * *

Iin läsnäollessa. Kun vedyn teoreettinen tilavuus on abor- • hoitunut, seos suodatetaan celitellä ja suodos konsentroi- .··*. daan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen, uutetaan eette- • _ rillä, sitten eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan * ‘ 35 MgS4:n päällä ja konsentroidaan kuiviin, m = 9 g.

» » · • * 114474 23 (c) 3-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli) piperidiini ; 3,9 g edellä valmistettua 5-(2-tetrahydropyranyy- lioksietyyli)-5-(3,4-dikloorifenyyli)piperidinonia liuote-5 taan 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos lisätään suspensioon, jossa on 0,9 g litiumalumiinihydridiä 5 ml:ssa tet-rahydrofuraania, joka on kuumennettu 60 °C:seen. Reak-tioseosta kuumennetaan tunti 60 °C:ssa, sitten se jäähdytetään. Lisätään 1 ml vettä, 1 ml 4N natriumhydroksidia ja 3 10 ml vettä. Epäorgaaninen aines erotetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan etyylieetteriin, kuivataan MgS4:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 3,4 g haluttua yhdistettä.

(d) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)- 15 piperidiini. Yhdiste (V) 55 g:aan 3-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3-j (3,4-dikloorifenyyli)piperidiiniä, joka on liuotettu 200 ml:aan metanolia, lisätään kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä, kunnes pH = 1. Sekoitetaan puoli tuntia huo-20 neenlämpötilassa, konsentroidaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, tehdään emäksiseksi NaH:lla, uutetaan : *' CH2Cl2*.lla, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuiva- .’ ” taan Na2S<j:n päällä ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan öljyä.

25 Öljy liuotetaan 200 ml: aan isopropyylieetteri/eet- terin 50/50 (v/v) seosta. Sekoitetaan, suodatetaan, pestään /E etyylieetterillä ja kuivataan vakuumissa P2s:n päällä, jol loin saadaan 45 g haluttua yhdistettä. Sp = 122 °C. t; (e) 3- (2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)- 30 piperidiini- (+) . Yhdiste (V*) ’;· 43 g:aan edellä saatua yhdistettä, joka on liuotet- *.· tu pystyjäähdyttäjän alla 250 ml: aan 100 % etanolia, lisä- tään 23,54 g L(+)-viinihappoa, joka on liuotettu 750 ml:aan 100 % etanolia. Reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttä- * » ... 35 jän alla puolentoista tunnin ajan, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, saadut kiteet suodatetaan, pestään 100 % eta- 24 114474 ! nolilla ja kuivataan vakuumissa 50 °C:ssa P2C>5:n päällä, j jolloin saadaan 31 g tartraattia, joka kiteytetään uudel leen liuottamalla se 540 ml:aan etanolia 100 °C:ssa, suodattamalla, pesemällä etyylieetterillä ja kuivaamalla va-5 kuumissa P205:n päällä, jolloin saadaan 25 g tartraattia.

[α]ϋ° = + 8,5° (c = 1, H2:ssa)

Sitten tartraatti liuotetaan veteen, neutraloidaan NaH-liuoksella, uutetaan CH2Cl2:lla, pestään vedellä, kuivataan Na2S4:n päällä ja haihdutetaan kuiviin. Öljy liuote-10 taan eetteri/isopropyylieetteri-seokseen, kiteet suodatetaan, pestään etyylieetterillä ja kuivataan vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saadaan 13,5 g emästä. Sp = 138 °C.

[o£]d° = + 8,2° (c = 1, CH3H: ssa) (f) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)- 15 piperidiini (-)

Tekemällä kuten edellä käyttämällä lähtöaineena j D(-)-viinihappoa saadaan (-) enantiomeeriä. Sp = 139 °C.

[oi] d° = - 8,4° (c = 1, CH3H)

Valmistus IV: Kaavio 1 - Reitti B, m = 3.

20 (a) δ-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-5-syano-5- (3,4-dikloorifenyyli)etyylipentanoaatti : ·* 36 g:aan edellä saatua 3,4-dikloori-a-[(2-tetra- • · hydropyranyylioksi)etyyli]bentsenasetonitriiliä (valmistet- :#’.j tu Valmistus II (a) :n mukaisesti), joka on liuotettu ’!· 25 100 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään pienissä erissä 4,6 g 60 % NaH:ä. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia huo- neenlämpötilassa, jäähdytetään 0 °C:seen, sitten lisätään 22,4 g 4-bromietyylibutyraattia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilas- *;;; 30 sa, kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, pestään kylläs- • » *·;·' tetyllä NaCl liuoksella, kuivataan Na2S4.-n päällä ja kon- : ·.. sentroidaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografi- sesti silikageelillä käyttäen eluenttina tolueenia. Näin , saadaan 24 g haluttua tuotetta.

35 114474 25 ! (b) 6-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)~6-(3,4-di- kloorifenyyli)perihydro-2-atsepinoni 8 g edellä saatua yhdistettä hydrataan normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa Raneyn nikkelin läsnäollessa, 5 joka on liuotettu 120 ml:aan etanolia.

Kun teoreettinen tilavuus vetyä on kulutettu, katalysaattori suodatetaan ja liuos konsentroidaan vakuumissa.

Saatu öljy liuotetaan sitten 20 mlraan ksyleeniä ja reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 48 tunnin 10 ajan. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä, eluantti: dikloorimetaani/metanoli 100/1 (v/v). Näin saadaan 4 g haluttua tuotetta öljyn muodossa.

(c) 3-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3-(3,4-di- kloorifenyyli)perihydroatsepiini 15 Käyttämällä lähtöaineena 2 g edellä saatua yhdis tettä, 0,49 g litiumalumiinihydridiä ja seuraamalla edellistä valmistustapaa vaiheessa (d) , saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä öljyn muodossa.

(d) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)- 20 atsepiini I Käyttämällä lähtöaineena 1,7 g edellä saatua yhdis- : : tettä ja seuraamalla edellistä valmistustapaa vaiheessa '· (e), saadaan 1,3 g haluttua yhdistettä.

: _'. I B. Substituoidut fenyylietikkahapot 25 B1. 3-isopropoksifenyylietikkahappo

Valmistus V. 1 3-isopropoksifenyylietikkahappoa ei tunneta kirjallisuudessa, mutta sitä voidaan valmistaa tunnetuilla alkok-. sifenyylietikkahappojen valmistusmenetelmillä.

3Q

(a) 3-hydroksifenyylietyyliasetaatti 55 g 3-hydroksif enyylietikkahappoa, joka on liuo-tettu 400 ml: aan 100 % etanolia, kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän alla yön yli muutamien tippojen kanssa väkevää H2S4.

• , Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan etyylieetteriin, pestään ’ ’ 35 vedellä, sitten kyllästetyllä NaHC3:n vesiliuoksella.

f » 114474 26

MgS^in päällä suoritetun kuivauksen, sitten haihduttamisen j jälkeen saadaan 58 g öljyä.

(b) 3-isopropoksifenyylietyyliasetaatti 58 g edellä saatua yhdistettä, 88 g K2C3 ja 108 g 5 2-jodipropaania liuotettuna 300 ml:aan DMF:a, kuumennetaan 80 - 100 °C:ssa 8 tunnin ajan. DMF haihdutetaan vakuumissa, etyyliasetaatti liuotetaan ja pestään 10 % K2C3tn vesiliuoksella. MgS4:n päällä suoritetun kuivauksen ja haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan silikageelikromatografi-10 alla, eluantti: CH2CI2. Näin saadaan 61 g öljyä.

(c) 3-isopropoksifenyylietikkahappo 31 g edellä saatua yhdistettä ja 20 g NaH, joka on liuotettu 400 ml:aan etanolia, kuumennetaan pystyjäähdyttä-jän alla 2 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen 15 ja tehdään emäksiseksi väkevällä HCl:llä. Uutetaan etyyli-eetterillä, pestään vedellä, kuivataan MgS4:n päällä ja ί konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 27 g haluttua yh- i distettä. Sp = 33 - 35 °C.

B2. 2-jodi-5-isopropoksifenyylietikkahappo.

20 Valmistus V.2.

2-jodi-5-isopropoksifenyylietikkahappo ei ole tun-i nettu kirjallisuudesta, mutta se voidaan valmistaa esimer- • '·. kiksi menetelmillä, jotka ovat kuvanneet R. E. Counsel et.

: ai.., J. Med. Chem. , 1973, 16, 6, 684-687 korvaamalla bent- ··· 25 syylikloridi 2-jodipropaanilla.

15 g näin valmistettua 2-jodi-5-isopropoksifenyyli- asetonitriiliä liuotetaan 160 ml:aan etanolia 18 g:n KOH:ta läsnä ollessa, ja sitten seosta kuumennetaan palautusjääh- dyttäen 2 tuntia. Konsentroidaan vakuumissa, käsitellään yy 30 jäännös vedellä, ja sen jälkeen pestään peräkkäin etyyli- '···’ eetterillä, tehdään vesifaasi happamaksi lisäämällä HCl:ää niin, että saadaan pH 1, uutetaan etyylieetterillä, pestään .·". vedellä, kuivataan Na2SCh:llä ja suodatetaan. Konsentroi- • t daan vakuumissa, ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti ***** 35 silikageelillä käyttäen eluenttina seosta CH2CI2-CH3OH (100/2, v/v) . Puhtaat fraktiot konsentroidaan, jolloin saa- 27 114474 daan 8 g haluttua happoa öljyn muodossa. NMR-spektri (200 MHz) : 1,2 ppm - 20¾; 3,5 ppm - 10¾; 4,6 ppm - 1CH; 6,6 ppm - 1H (aromaattinen); 6,9 ppm - lh (aromaattinen); 7,6 ppm - 1H (aromaattinen).

5 C. Asyylijohdannaiset (VI) ja sulfonyylioksijohdan naiset (II)

Valmistus VI: Kaavio 1 - Reitti B, m = 1.

(a) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenyyli)asetyylipyrrolidiini 10 1,9 g:aan 3-isopropoksifenyylietikkahappoa, joka on liuotettu 50 ml:aan CH2Cl2:a, lisätään 2,25 ml trietyyli-amiinia, sitten 2,6 g edellä valmistettua 3-(2-hydroksietyyli ) -3- ( 3, 4-dikloorifenyyli ) pyrrolidiiniä . Seos jäähdytetään 0 °C:seen, sitten lisätään 4,42 g BP:ta ja reak-15 tioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. 30 minuutin kuluttua seos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan j etyylieetteriin ja pestään peräkkäin vedellä, laimealla

NaH-liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksella, laimealla HCl-liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja NaHC3~ 20 liuoksella. Eetterifaasi kuivataan MgSyn päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 3,6 g • ' haluttua yhdistettä.

: (b) 3-(2-metaanisulfonyylioksietyyli)-3-(3,4-di- kloorifenyyli) -1- (3-isopropoksifenyyli) asetyylipyr-. j. 25 rolidiini ;y, 2,2 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 ml: aan CH2CI2 ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 1,5 g • t 1 trietyyliamiinia, sitten tipottain 0,57 g metaanisulfonyy-likloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä 15 minuuttia • « » • 30 0 °C:ssa, sitten se konsentroidaan vakuumissa, jäännös liu- otetaan eetteriin, pestään vedellä, eetterifaasi kuivataan j\ _ MgSyn päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa.

,···, Jäännös kromatograf oidaan silikageelillä, eluanttina hep- » a ’·’ taani/etyyliasetaatti 50/50 (v/v)-seoksesta puhtaaseen : * 35 etyyliasetaattiin.

I » » · taa 114474 28

Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumis-j sa, sitten jäännös otetaan talteen etyylieetteri/isopropyy- lieetteri-seoksesta, jolloin saadaan 2,5 g haluttua yhdistettä.

5 Valmistus VII: Kaavio 1 - Reitti B, m = 2.

(a) Optisesti puhdas 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-[(3-isopropoksifenyyli)asetyy-li]piperidiini 16 g:aan 3-isopropoksifenyylietikkahappoa, joka on 10 liuotettu 500 ml: aan CH2Cl2:a. lisätään 22,5 ml trietyyli-amiinia, sitten 22 g (-) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4- dikloorifenyyli)piperidiiniä, jota valmistettiin edellä Valmistus III (f):n mukaisesti. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, sitten lisätään 42,6 g BP:tä ja reaktioseoksen an-15 netaan lämmetä huoneenlämpötilaan. 30 minuutin kuluttua seos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan eetteriin ja pestään peräkkäin vedellä, laimealla NaH-f | liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksella, laimealla HCl- j liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja NaHC3-20 liuoksella. Eetterifaasi kuivataan MgS4:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 36 g op-: tisesti puhdasta yhdistettä.

(b) (+)-3-(2-metaanisuflonyylioksietyyli)-3-(3,4- i | dikloorifenyyli)-1-[ (3-isopropoksifenyyli) asetyy- 2 5 li]piperidiini 22 36 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 500 ml:aan CH2Cl2:iin ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään I ' · ' 11,5 ml trietyyliamiinia, sitten tipottain 6,3 ml metaani- sulfonyylikloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä 15 mi-30 nuuttia 0 °C:ssa, sitten se konsentroidaan vakuumissa, » * » i,.,* jäännös liuotetaan eetteriin, pestään vedellä, eetterifaasi ;·, kuivataan MgS4:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan va- *<· kuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluant- tina heptaani/etyyliasetaatti 50/50 (v/v)-seoksesta puhtaa-"·“· 35 seen etyyliasetaattiin.

• » 29 114474

Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumis-sa, sitten jäännös otetaan talteen etyylieetteri/isopropyy-lieetteri-seoksesta, jolloin saadaan 37,5 g haluttua yhdistettä. Sp = 72 °C.

5 [α]ο0 = + 25,7° (c = 1, CHCl3:ssa)

Valmistus VIII: Kaavio 1 - reitti B, m = 3.

(a) 3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-1- [(3-isopropoksifenyyli)asetyyli]perihydroatsepiini 0,76 g:aan 3-isopropoksifenyylietikkahappoa, joka 10 on liuotettu 50 ml:aan CH2CI2, lisätään 1,2 g trietyyli-amiinia, sitten 1,15 g edellä valmistettua 3-(2-hydroksi-etyyli)-3-(3,4-dikloorifenyyli)atsepiinia. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, sitten lisätään 1,77 g BP:tä ja reak-tioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. 30 minuutin 15 kuluttua seos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan etyylieetteriin ja pestään peräkkäin vedellä, laimealla NaH-liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksella, laimealla HCl-liuoksella, kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja NaHC3-liuoksella. Eetterifaasi kuivataan MgS4:n päällä, suodate-20 taan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 1,8 g.

(b) 3- (2-metaanisulfonyylioksietyyli-3-(3,4-dikloo- ; ·: rifenyyli)-1-[(3-isopropoksifenyyli)asetyyli]peri- • ‘ ·,, hydroatsepiini ; _ 1,8 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 25 50 ml: aan CH2Cl2:n ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 0,38 g trietyyliamiinia, sitten tipoittain 0,44 g metaani-sulf onyylikloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä 15 minuuttia 0 °C:ssa, sitten se konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan etyylieetteriin, pestään vedellä, eette-30 rifaasi kuivataan MgS^n päällä, suodatetaan ja konsentroi-;t,,: daan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluanttina heptaani/etyyliasetaatti 50/50 (v/v)-seoksesta puhtaaseen etyyliasetaattiin.

Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumis-35 sa, sitten jäännös otetaan talteen eetteri/isopropyyli-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 2 g haluttua yhdistettä.

» 1 114474 30 (c) 3-(2-bentseenisulfonyylioksietyyli)-3-(3,4-di- kloorifenyyli)-1-[(3-isopropoksifenyyli)asetyyli]-piperidiini.

11,3 g:aan edellä valmistuksessa VII(a) saatua tuo-5 tetta, joka on liuoksena 160 ml:ssa CH2Cl2:a ja jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 4,6 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen pisaroittain 4,3 ml bentseenisulfonyylikloridia. Reaktio-seosta pidetään 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, ja sitten sitä käsitellään peräkkäin 100 ml:11a HCl:ää, 100 10 ml:lla 10-% Na2CC>3:a ja 100 ml:lla vettä. Orgaaninen faasi kaadetaan erilleen, kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina seosta sykloheksaani/AcOEt (80/20, v/v) . Puhtaan tuotteen fraktiot konsentroidaan, jolloin saadaan 15 8,4 g haluttua tuotetta.

Esimerkki 1 (I) ’’ M = ~^0) : T = "CH2* : R = -CH3 ; Q = H ; Ό— iPr ;Am® = ' aq = ci© : ” a % I » ;;*j 20 0,75 g 4-fenyylikinuklidiiniä, joka on syntetisoitu • ·* T. Perrinen mukaan, J. rg. Chem., 1957, 22, 1484 - 1489, ja i * V* 1 g N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-metaanisulfonyylioksibu- tyyli]-N-metyyli-(3-isopropoksifenyyli)karboksamidia, joka ’·· on valmistettu EP-hakemusjulkaisun A-428 434 mukaisesti, 25 liuotetaan 5 ml:aan asetonitriiliä. Reaktioseosta kuumenne- taan pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia, konsentroidaan sitten * vakuumissa. Jäännös liuotetaan CH2Cl2:iin, sitten pestään t · peräkkäin 2N HCl:llä, pestään kyllästetyllä NaCl-liuok- ·;··· sella, orgaaninen faasi kuivataan MgS4: :n päällä, suodate- 30 taan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös otetaan talteen i 31 114474 etyylieetteristä. Näin saadaan 0,39 g 1-[3-(3,4-dikloori-fenyyli)-4-(N-metyyli-3-isopropoksifenyyliasetyyliamino)bu- tyyli]-4-fenyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]oktaania (Yhdiste 1). Sp = 98 - 100 °C.

5 Esimerkki 2 (OrAr»-^) : t.-CH2- ;R..CH3 ; q.h ; o— iPr

Cl

Tekemällä kuten esimerkissä 1 ja käyttämällä lähtö-10 aineena optisesti puhdasta (-)-N-[2-(3,4-dikloorifenyyli)- 4-metaanisulfonyylioksibutyyli]-N-metyyli-(3-isopropoksife-nyyli)karboksamidia, jota on valmistettu EP-hakemusjulkaisun A-428434 mukaan, saadaan (-)-1-[3-(3,4-dikloorifenyyli) -4- (N-metyyli-3-isopropoksifenyyliasetyyliamino)butyy-15 li]-4-fenyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]oktaanikloridia (Yh- • ’ diste 2) optisesti puhtaana. Sp = 97 - 99 °C.

: · [a]£° = - 47,2° (c = 1, CH3H:ssa) • I Esimerkki 3 • » Ϊ : (I):Ar=~(^^ : t='CH2- ; R =-CH3 ; Q = H ; O— iPr t ; ; Ar' = —^^ ; Am®= \ ’ A° = a° i ’ 1 20 σ • % * I 1

Tekemällä kuten esimerkissä 1 ja käyttämällä kinuk-,*·>_ lidiiniä tertiäärisenä amiinina, saadaan 1-[3-(3, 4-dikloo rifenyyli) -4- (N-metyyli-3-isopropoksifenyyliasetyyliamino)- 114474 32 butyyli]-1-atsoniabisyklo[2.2.2]oktaanikloridia (Yhdiste 3). Sp = 68 - 70 °C.

Esimerkki 4 (I) : Ar = : T = -CH2- ; R + Q = -(CH2)3- O—iPr ;Α·β·0^»-:Αβ.αθ 5 ° 2,25 g 4-fenyylikinuklidiiniä ja 3,17 g Valmistus VII (b)-kohdan mukaisesti valmistettya mesylaattia liuotetaan 30 ml:aan asetonitriiliä ja reaktioseosta kuumennetaan 10 pystyjäähdyttäjän alla 10 tuntia. Seos konsentroidaan va- kuumissa, jäännös liuotetaan CfbClaiiin ja pestään peräk- ; käin 3N HCl-liuoksella, sitten kyllästetyllä NaCl- I liuoksella, rgaaninen faasi kuivataan MgS^rn päällä, suoda- ! tetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös saostuu aseto- .. 15 ni/eetteriseoksesta, jolloin saadaan 2,8 g ( + )—1—[2 — [3 — I, (3,4-dikloorifenyyli)-1-[(3-isopropoksifenyyli)asetyyli]-3- • i • ' piperidinyyli]etyyli]-4-fenyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]ok- » taanikloridia optisesti puhtaana (Yhdiste 4). Sp = 132 °c.

[cx]d° = + 16,3° ( c = 1, CH3H:ssa) 20 Esimerkki 5 (I): Ar = -<Q> T a -ch2- ; R + Q = -<ch2)3- ;; o — ί Pr b; » e .

* Cl t < i 1 1 4474 33 2,65 g 4-fenyylikinuklidiinia ja 8,3 g valmistuksen VII(c) mukaan valmistettua bentseenisulfonaattia liuotetaan | 40 ml:aan asetonitriiliä, ja reaktioseosta kuumennetaan pa lautus jäähdyttäen 6 tuntia. Seos konsentroidaan vakuumissa, 5 jäännös käsitellään CH2Cl2:lla ja pestään peräkkäin l-% bentseenisulfonihapon vesiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös saostuu isopropyylieette-rissä, jolloin saadaan 8 g optisesti puhdasta (+)—1—[2—[3— 10 (3,4-dikloorifenyyli)-1-[(3-isopropoksifenyyli)asetyyli]-3- piperidinyyli]etyyli]-4-fenyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]ok-taani-bentseenisulfonaattia (yhdiste 5). Sp. 195,5 °C. [a]° = -50,7° (c = 1, CH3OH:ssa).

Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-5 valmis-15 tetaan taulukoissa I ja II esitetyt yhdisteet 6 - 12.

j t $ , * t 114474 34 i i

Taulukko I

R

Ar'

Cl 0

Esi- Sp. °C

merk- ja/tai Ϊγο Ar' R T Ar [<I]D* 6 föl ch3 - ρϋΐ 150 -gPl ‘57’9*

Cl F

7 1(^) CH3 - OQ) F ^

ΓΓ31 ch3 -ch3- O

: ·’ XpP ^/^OiPr

Ί F

: · f 01 ,A-^OCH3 9 ί(1(1 H - (OT I04-10« * 1 ’ xp och3 *) Kiertokyvyt, pp, mitattiin 20 °C:ssa (c = 1, CH^ssa) .

114474 35

Taulukko II

CH2)2 4^.N-CO-CH2-Ar Αθ to^ Y Cl __ Cl__

Esim.__Ar__ΑΘ_Sp.°C ia/taiMp 10 Υ Cl® 125; -16,0* O i Pr n £Q] Br© 196-198 '"oh Λ .1 12 ["( ij" Cl© 156-160 'f +12“ (0=1; MeOH) ,

j__OiPr___Y

5 Esimerkki 13 ; (I) : Ar = (jQ^ ; T=-CH2-; Q = H .

: ' -: R = -CH2-CH2-O CO CH3 . Ar’ = [(3

Cl

Vaihe 1 8,2 g etyylioksalyylikloridia lisätään pisaroittain liuokseen, jossa on 19 g 2-(2-tetrahydropyranyylioksietyy-li)-3,4-diklooribentseenietaaniamiinia (saatu valmistuksen 5 (I) vaiheen (b) mukaan) ja 7 g trietyyliamiinia. Reak- tioseosta sekoitetaan tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös käsitellään etyyli-eetterillä, pestään sen jälkeen peräkkäin vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kro-10 matografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina seosta CH2CI2/CH3OH (100/1, v/v), jolloin saadaan 16 g N-etyyliok-salyyli-2-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4-dikloori-bentseenietaaniamiinia.

Vaihe 2 15 16 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 40 ml:aan THF:ää, ja liuos lisätään pisaroittain suspensioon, jossa on 1,7 g LiAlH^iää 5 ml:ssa THF 50 °C:ssa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia, sen jälkeen j jäähdytetään, hydrolysoidaan, suodatetaan ja konsentroidaan 20 vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyt täen eluenttina seosta CH2CI2/CH3OH (100/5, v/v). Saadaan 14 • >' g N-(2-hydroksietyyli)-2-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)- : 3,4-diklooribentseenietaaniamiinia öljyn muodossa.

•, * Vaihe 3 '.** 25 3, 55 g BOP:tä lisätään 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 2,4 g edellä valmistettua tuotetta, 1,1 g trietyyliamiinia ja 1,3 g 3-isopropoksifenyylietikkahappoa 60 ml:ssa CH2CI2. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa ja sen jäl- keen konsentroidaan peräkkäin vakuumissa, käsitellään AcO- 30 Et:llä, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja konsent- roidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelil-I'.. la käyttäen eluenttina seosta CH2CI2/CH3OH (100/3, v/v), jolloin saadaan 2,2 g N-(2-hydroksietyyli)-N-3-isopropoksi-’ . fenyyliasetyyli-2-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4- 35 diklooribentseenietaaniamiinia öljyn muodossa.

114474 37

Vaihe 4 0,41 g asetyylikloridia lisätään liuokseen, jossa j on 2,2 g edellä saatua tuotetta 10 mlrssa CH2C12 0, 56 g: n trietyyliamiinia läsnä ollessa CH2Cl2:ssa. Reaktioseosta 5 sekoitetaan tunnin ajan ja sen jälkeen konsentroidaan peräkkäin vakuumissa, pestään etyylieetterillä, vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 2 g N-(2-asetoksietyyli)-N-3-iospropoksifenyyliasetyy-li-2-(2-tetrahydropyranyylioksietyyli)-3,4-diklooribentsee-10 nietaaniamiinia öljyn muodossa.

Vaihe 5 2 g edellä saatua öljyä liuotetaan 20 ml:aan meta-nolia, joka on kyllästetty HCl:llä, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Konsentroidaan tyhjös-15 sä, käsitellään jäännös AcOEtrllä, pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina seosta CH2C12/CH30H (100/3, v/v) , jol-! loin saadaan 1,2 g N-(2-asetoksietyyli)-N-(3-isopropoksife- I nyyliasetyyli)-2-hydroksietyyli-3,4-diklooribentseenietaa- 20 niamiinia öljyn muodossa.

Vaihe 6 : '/ 0,5 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 10 ml:aan CH2CI2 0,11 g:n trietyyliamiinia läsnä ollessa. Lisätään 0,125 g mesyylikloridia, ja reaktioseosta sekoitetaan 30 25 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Konsentroidaan vakuumis-sa, minkä jälkeen jäännös käsitellään peräkkäin AcOEt:llä, \,( pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan * tyhjössä, jolloin saadaan 0,5 g N-(2-asetoksietyyli)-N-(3- isopropoksifenyyliasetyyli)-2-mesyylioksietyyli-3,4-dikloo-30 ribentseenietaaniamiinia öljyn muodossa.

Vaihe 5 0,50 g edellä valmistettua tuotetta ja 0,25 g [..· 4-fenyylikinuklidiinia liuotetaan 1 ml:aan dimetyyliforma- • * midia, ja reaktioseosta kuumennetaan 80 °C:ssa 10 tuntia.

35 Reaktioseos kaadetaan veteen, ja sen jälkeen uutetaan pe-: ί räkkäin AcOEt:llä, pestään vedellä, kyllästetyllä NaCl- 114474 38 i j liuoksella, konsentroidaan vakuumissa ja jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina seosta ; CH2CI2/CH3OH (100/5, v/v) . Puhtaat fraktiot konsentroidaan vakuumissa, jäännös käsitellään CH2Cl2:lla ja saostetaan 5 lisäämällä etyylieetteriä, jolloin saadaan 0,45 g 1— [ 3— (3,4-dikloorifenyyli)-4-(N-(2-asetoksietyyli)-3-isopropok-sifenyyliasetyyliamino)butyyli]-1-atsoniabisyklo[2.2.2]oktaani-kloridia (yhdiste 13). Sp. 90 - 92 °C.

Esimerkki 14 10 Tabletti, joka sisältää:

Yhdistettä 4 250 mg

Laktoosia 80 mg

Polymeroitua polyvidonia 20 mg

Metyylihydroksipropyyliselluloosaa 10 mg 15 Hydrattua risiiniöljyä 40 mg

Esimerkki 15

Enterotabletti, joka sisältää: i Tabletti:

Yhdistettä 4 250 mg 20 Hydroksipropyyliselluloosaa 6 mg

Laktoosia 62 mg : ·’: Mikrokiteistä selluloosaa 60 mg

Karboksimetyylitärkkelystä 12 mg : Polyetyleeniglykoli 6000: a 10 mg 25 Päällyste:

Endraget L 100 1 mg t *

Dibutyyliftalaattia 1 mg • t · '·’ ’ Isopropyylialkoholia (haihdutettu) 28 mg

Esimerkki 16 30 Juotava liuos, joka sisältää: : _·* Yhdistettä 4 100 mg

Etyylialkoholia 100 mg \..t Propyleeniglykolia 50 mg • ·

Polyvidoni-täyteainetta 20 mg 35 Glyseriiniä 50 mg : : Keinotekoista aromia 2,5 mg 39 114474

Puhdistettua vettä tarvittava määrä ad. 1,0 mg! Esimerkki 17

Injektoitava suspensio, joka sisältää:

Yhdistettä 4 50 mg 5 Polysorbaatti 80:ä 1,5 mg

Polyoksietyleeniglykolia 20 mg

Metyyli- ja etyyliparahydroksibentsoaattia 1,5 mg

Sorbitolia 30 mg 10 Polyvidonia täyteaineena 10 mg

Vettä tarvittava määrä injektoitavan valmisteeseen ad. 1 mg

Esimerkki 18

Gelatiinikapseli, joka sisältää: 15 Yhdistettä 4 2,5 - 250 mg

Modifioitua maissitärkkelystä 50 mg j Talkkia 25 mg

Vedetöntä kolloidista silikaa 1 mg

Steariinihappoa 10 mg 20 Laktoosia tarvittava määrä ad. 100 mg!

Gelatiinia Esimerkki 19 , ’*· Suppositori, joka sisältää: ; Yhdistettä 4 150 mg ;* 25 Puolisynteettisiä glyseridejä tarvittava määrä.

t *

» I

Claims

40 114474

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen emäksisen kvaternäärisen amidin, joka on substanssi P:n NK1 5 reseptorin antagonisti, valmistamiseksi, jolla amidilla on kaava I F f Ar-T-CO -N-CH-j-C-CH^-CH^-Am φ , Αθ 2 | 2 2 (I) Ar' jossa

10. Ar on fenyyli, joka on mono- tai disubstituoitu substi- tuentilla, joka valitaan ryhmästä halogeeni, hydroksi, Ci-C4-alkoksi ja trifluorimetyyli, jolloin mainitut sub-stituentit ovat samanlaisia tai erilaisia; tai Ar on naf-tyyliryhmä, joka on monosubstituoitu halogeenilla;

15. T on suora sidos tai -CH2-ryhmä; - Ar' on fenyyli, joka on disubstituoitu halogeeniatomil-la, tai Ar' on naftyyli; \ -R on vety tai Ci-C4-alkyyli, tai o- (Ci-C4) -alkoksi- (C2-C4) - alkyyli tai to-(C2-C4)-alkanoyylioksi-(Ci~C4)-alkyyli; . . 20 - Q on vety; - tai Q ja R muodostavat yhdessä 1,2-etyleeni-, 1,3-propy- tl* leeni- tai 1, 4-butyleeniryhmän; : ·* -Am+ on radikaali, joka valitaan ryhmästä 1-atsoniabisyk- V* lo[2.2.2]okt-l-yyli, 4-fenyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]- 25 okt-l-yyli, 4-bentsyyli-l-atsoniabisyklo[2.2.2]okt-l-yyli, 1-atsoniabisyklo [2.2.1] hept-l-yyli, 4-fenyyli-l-atsoniabi-1 syklo[2.2.1]hept-l-yyli ja 4-bentsyyli-l-atsoniabisyklo- ;·| [2.2.1] hept-l-yyli; ja - A” on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, 30 tunnettu siitä, että saatetaan sulfonaattijohdan-nainen, jolla on kaava II 1 » 114474 ! 41 ! R Q 1 1 (ID Ar —T- CO-N-CH2-C —CH,-CH,-OY I 2 2 Ar1 jossa Ar, T, R, Q ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja OY on poistuva ryhmä, edullisesti metaanisulfonaatti- tai 5 bentseenisulfonaattiryhmä, reagoimaan tertiaarisen syklisen amiinin Am kanssa, jossa Am on 1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani, 4-fenyyli-l-atsabi-syklo[2.2.2]oktaani, 4-bentsyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]-oktaani, 1-atsabisyklo[2.2.1]heptaani, 4-fenyyli-l-atsabi-10 syklo[2.2.1]heptaani tai 4-bentsyyli-l-atsabisyklo- [2.2.1]heptaani, aproottisessa, polaarisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 120 °C:n välillä, ja sitten l mahdollisesti näin saadun kvaternäärisen suolan anioni 15 vaihdetaan toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi anio-niksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Am on 1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani tai 4-fenyyli-l-atsabi-20 syklo[2,2.2]- oktaani. I 42 114474