JP2001524960A - 摂食障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、摂食障害の治療または予防のための薬剤の製造のための、ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用、ＮＫ−１受容体拮抗薬および医薬組成物を使用する治療方法、及びそれらを含んだ薬品を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 摂食障害を治療するためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用 本発明は、任意に食欲低下剤と組み合わせたＮＫ−１受容体拮抗薬の投与によ る摂食障害の治療または予防に関する。 摂食障害は患者本人の食欲、即ち食べようとする願望の不均衡を介して生じる 場合が多い。食欲は中枢および末梢の神経系の相互作用により影響され、脳の視 床下部におけるいわゆる摂食中枢および満腹中枢に対するニューロペプチドの作 用を介して機能する可能性が最も高いとされている。例えば、食物に応答して腸 内で放出されるニューロペプチドは、それ以降の食物の摂取を調節する働きを有 する。 食欲の変動は肥満、神経性飢餓、および強迫摂食障害を含む摂食障害をもたら しうる。 肥満は現代社会において高度に蔓延している慢性疾患であり、社会的不名誉の みならず、短命化および種々の医療上の問題点、例えば心理学的発達の退行、生 殖障害、例えば多嚢胞性卵巣疾患、皮膚疾患、例えば感染症、静脈拡張、黒色表 皮症、および湿疹、運動非耐容性、真性糖尿病、インシュリン耐性、高血圧、 高コレステロール血症、朋石症、骨関節炎、整形外科的傷害、血栓塞栓症、癌お よび冠動脈心疾患も伴う。Ｒｉｓｓａｎｅｎ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａ ｌ Ｊｏｕｒｎａｌ,３０１：８３５−８３７（１９９０）。 神経性飢餓は、過食とその後の重度の食餌制限とそれに伴うことが多い自発的 嘔吐、下剤または利尿剤の乱用、または体重増加を回避するための過剰の運動を 繰り返すという特徴を有する。頻繁な嘔吐と下痢は、電解質の混乱と歯牙エナメ ル質の侵食をもたらす。 強迫摂食障害は他の神経疾患を伴う場合と伴わない場合がある。明確な特徴を 有する強迫摂食障害の一例はＰｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、即ち、小児緊張 減退症、生殖機能低下症および顔面異形症とこれに続く過食症および挙動と知能 の異常を特徴とする遺伝的疾患である。 摂食障害の治療法には典型的にはアンフェタミン誘導体のような食欲低下剤が 使用される。ｐ−クロロアンフェタミンおよび他のハロゲン化アンフェタミン類 は血小板およびニューロンからのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５ −ＨＴ）の放出を促進する。セロトニンの急速な放出に引き続き、脳内 セロトニンの長期的および選択的枯渇が起こる。この種の化合物で最も広範に使 用されている一例としてフェンフルラミンとそのＳ型異性体であるデキスフェン フルラミンがある。これらの化合物の作用機序は厳密には不明であるが、フェン フルラミンとデキスフェンフルラミンはともに神経性飢餓と肥満の治療において 有用であり、そして、フェンフルラミンはまたＰｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群 の治療において確実な成果をあげている。 ニューロキニン１（ＮＫ−１；サブスタンスＰ）受容体拮抗薬はタキキニン類 、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関わる多くの生理学的疾患の治療の ために開発されている。このような症状の例には、中枢神経系の疾患、例えば不 安、抑鬱および精神病が含まれる（例えば国際特許出願（ＰＣＴ）ＷＯ９５／１ ６６７９、ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８号を参照）。 今回我々は、食餌誘発性肥満モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏの活性から明らか にされる通り、ＮＫ−１受容体拮抗薬が摂食障害の治療において有効であること を発見した。 更にまた、食欲低下剤とＮＫ−１との組み合わせが食欲低下作用を増強させる 場合がある。これらはまた摂食障害を治療す る作用の急速な顕在化をもたらし、これにより「必要量」を基本とする処方が可 能となる。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の特に好ましいクラスは、ＣＮＳ−ま たは脳通過性化合物としても知られている血液脳関門を通過することのできるも のである。 従って本発明は、摂食障害の治療または予防のための薬剤の製造のためのＮＫ −１受容体拮抗薬の使用を提供する。 本発明はまた摂食障害の治療または予防のための方法も提供し、その方法はＮ Ｋ−１受容体拮抗薬の有効量を上記治療の必要な患者に投与することを包含する 。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤少なくと も１種とともにＮＫ−１受容体拮抗薬を含有する、摂食障害の治療または予防の ための医薬組成物が提供される。 本発明の更に別の実施態様において、肥満の治療または予防のための薬剤の製 造のためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用が提供される。 本発明はまた、肥満の治療または予防のための方法を提供し、その方法はＮＫ −１受容体拮抗薬の有効量を上記治療の必要な 患者に投与することを包含する。 本発明の別の実施態様において、神経性飢餓の治療または予防のための薬剤の 製造におけるＮＫ−１受容体拮抗薬の使用が提供される。 本発明はまた、神経性飢餓の治療または予防のための方法を提供し、その方法 はＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を上記治療の必要な患者に投与することを包含 する。 本発明の更に別の実施態様において、強迫摂食障害の治療または予防のための 薬剤の製造におけるＮＫ−１受容体拮抗薬の使用が提供される。 本発明はまた、強迫摂食障害の治療または予防のための方法を提供し、その方 法はＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を上記治療の必要な患者に投与することを包 含する。 本発明の更に別の実施態様において、肥満哺乳類、特にヒトの総体脂肪量を低 減するための薬剤の製造におけるＮＫ−１受容体拮抗薬の使用が提供される。 本発明はまた肥満哺乳類、特にヒトにおける総体脂肪量を低減するための方法 を提供し、その方法はＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を上記治療の必要な患者に 投与することを包含する。 本発明は更に、摂食障害の治療または予防のための薬剤の製造のためのＮＫ− １受容体拮抗薬と食欲低下剤の使用を提供する。 本発明は更に、摂食障害の治療または予防のための方法を提供し、その方法は ＮＫ−１受容体拮抗薬のある量および食欲低下剤のある量を、これらがともに有 効な症状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者に投与することを包含す る。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤少なくと も１種とともにＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤を含有する医薬組成物が 提供される。 ＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤は、摂食障害の治療または予防のため の同時、個別または逐次使用のための複合製剤として存在してよい。このような 複合製剤は例えばツインパック型であってよい。 従って、本発明の更に別の局面において、摂食障害の治療または予防における 同時、個別または逐次使用のための複合製剤としてのＮＫ−１受容体拮抗薬およ び食欲低下剤を含有する薬品が提供される。 本発明の更に別の実施態様において、肥満の治療または予防 のための薬剤の製造のためのＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤の使用が提 供される。 本発明は更にまた、肥満の治療または予防のための方法を提供し、その方法は ＮＫ−１受容体拮抗薬のある量および食欲低下剤のある量を、これらがともに有 効な症状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者に投与することを包含す る。 ＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤は肥満の治療または予防のための同時 、個別または逐次使用のための複合製剤として存在してよい。このような複合製 剤は例えばツインパック型であってよい。 従って本発明の更に別の局面において、肥満の治療または予防のための同時、 個別または逐次使用のための複合製剤としてのＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲 低下剤を含有する薬品が提供される。 本発明の別の実施態様において、神経性飢餓の治療または予防のための薬剤の 製造のためのＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤の使用が提供される。 本発明はまた、神経性飢餓の治療または予防のための方法を提供し、その方法 はＮＫ−１受容体拮抗薬のある量および食欲 低下剤のある量を、これらがともに有効な症状緩解をもたらすように、上記治療 の必要な患者に投与することを包含する。 ＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤は、神経性飢餓の治療または予防のた めの同時、個別または逐次使用のための複合製剤として存在してよい。このよう な複合製剤は例えばツインパック型であってよい。 従って本発明の更に別の局面において、神経性飢餓の治療または予防のための 同時、個別または逐次使用のための複合製剤としてのＮＫ−１受容体拮抗薬およ び食欲低下剤を含有する薬品が提供される。 本発明の別の実施態様において、強迫摂食障害の治療または予防のための薬剤 の製造のためのＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤の使用が提供される。 本発明はまた、強迫摂食障害の治療または予防のための方法を提供し、その方 法はＮＫ−１受容体拮抗薬のある量および食欲低下剤のある量を、これらがとも に有効な症状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者に投与することを包 含する。 ＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤は、強迫摂食障害の治療または予防の ための同時、個別または逐次使用のための複 合製剤として存在してよい。このような複合製剤は例えばツインパック型であっ てよい。 従って本発明の更に別の局面において、強迫摂食障害の治療または予防のため の同時、個別または逐次使用のための複合製剤としてのＮＫ−１受容体拮抗薬お よび食欲低下剤を含有する薬品が提供される。 本発明の別の実施態様において、肥満哺乳類、特にヒトにおける総体脂肋量を 低減するための薬剤の製造のためのＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤の使 用が提供される。 本発明はまた、肥満哺乳類、特にヒトにおける総体脂肪量を低減するための方 法を提供し、その方法はＮＫ−１受容体拮抗薬のある量および食欲低下剤のある 量を、これらがともに有効な症状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者 に投与することを包含する。 ＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤は、肥満哺乳類、特にヒトにおける総 体脂肪量を低減するための同時、個別または逐次使用のための複合製剤として存 在してよいことが認められる。このような複合製剤は例えばツインパック型であ ってよい。 従って本発明の更に別の局面において、肥満哺乳類、特にヒ トにおける総体脂肪量を低減するための同時、個別または逐次使用のための複合 製剤としてのＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤を含有する薬品が提供され る。 本発明の組み合わせを使用する場合は、ＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下 剤は、合理的な期間患者に投与することが認められる。化合物は同じ製薬上許容 しうる担体内にあってよく、従って、同時に投与してよい。これらは同時に服用 する従来の経口用剤型のように個別の製薬上許容しうる担体内にあってもよい。 「組み合わせ」という用語は化合物を個別の剤型として投与し、逐次投与するよ うな場合もさすものとする。従って、例えば、食欲低下剤を錠剤として投与し、 その後、合理的な時間内に、ＮＫ−１受容体拮抗薬を錠剤のような経口用剤型と して、あるいは、即時溶解経口剤型として投与してよい。「即時溶解経口製剤」 とは患者の舌上に置いた後約１０秒以内に溶解するような経口用送達形態を指す 。 「合理的な時間」とは約１時間を超えない時間を指す。即ち、例えば、食欲低 下剤を錠剤として与える場合は、１時間以内に同じ剤型か、または、薬剤の効果 的なデリバリーをもたらす別の剤型でＮＫ−１受容体拮抗薬を投与する必要があ る。 本発明の組成物は、摂食障害の治療または予防のために有用である。本明細書 では「摂食障害」という用語は、肥満、神経性飢餓および強迫摂食障害を含むも のとする。 本明細書で「肥満」とは身長の二乗（ｋｇ／ｍ²）当たりの体重として計算さ れるＢｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ）が２５．９以上の哺乳類の症状 を指す。従来、正常体重者はＢＭＩが１９．９から２５．９未満とされている。 本明細書では肥満とは遺伝的か環境的かを問わず、如何なる原因によるものも 指す。肥満の結果生じる、あるいは、肥満の原因となる疾患の例には、過剰摂食 および飢餓、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、 Ｆｒｏｈｌｉｃｈ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ−欠乏性患者、正常変異種低身長 、ターナー症候群、および代謝活性低下または総非脂肪体積の％としての休息時 エネルギー消費の低下を示す病理学的症状、例えば、小児の急性リンパ芽性白血 病が包含される。 「治療」とは哺乳類のＢＭＩを約２５．９未満にまで低減し、その体重を少な くとも６ヶ月間維持することを指す。治療には適宜、哺乳類による食物即ちカロ リーの摂取の低下が伴う。 「予防」とは、肥満症状の発症に先立って治療を行う場合の 肥満の発生の予防を指す。更に、すでに肥満である患者において治療を開始する 場合は、その治療は肥満の医学的後続症、例えば、アテローム性動脈硬化症、Ｉ Ｉ型肩糖尿病、多嚢胞性卵巣障害、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚疾患、高血圧 、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆 石症を予防ないしはこれらの進行を予防することが期待される。 即ち、１つの局面において、本発明は肥満哺乳類における脂質生成、即ち、ヒ トおよび動物の肥満の主な特徴のひとつである脂肪細胞内の脂質の過剰蓄積の阻 害および／または完全な抑制、並びに、総体重の減少に関する。別の局面におい ては、本発明は疾患の結果である症状を緩解し、例えば、多嚢胞性卵巣疾患の進 行を予防または停止させることにより患者に生殖能力を与えたり、糖尿病患者、 例えば成人発症型の糖尿病やＩＩ型糖尿病の患者においてインシュリン感受性を 付与したり、そして／または、インシュリン使用の必要性の低下させるかこれを なくすことができる。 「哺乳類」には商業的価値を有する動物、例えば、ウシ、ヒツジおよびブタ類 の動物、特に食肉用動物、並びに家畜、競技 用動物、動物園用動物、およびヒトを包含し、後者が好ましい。 本発明の組成物は、食欲低下剤の使用が一般的に処方されるような摂食障害の 治療または予防のために特に有用である。本発明のＮＫ−１受容体拮抗薬と食欲 低下剤の組み合わせの使用により、従来の食欲低下剤療法が不充分であったり、 あるいは、食欲低下剤療法への依存性が明らかであった患者における摂食障害の 治療も今日可能である。 本発明の組み合わせにおいて使用する適当な食欲低下剤の例としては、限定さ れないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェ タミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロ ミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、 デキストロアンフェタンミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ− エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレッ クス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリル メチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レホファセトペラン、マジンドール 、メフォノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエ フェドリン、ペントレック ス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパ ノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；および製薬上許容しうるそ の塩が挙げられる。 特に好ましい食欲低下剤は、アンフェタミンとその誘導体、例えばアンフェタ ミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフ ォレックス、クロテルミン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミ ン、ジエチルプロピオン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンフルラミン、フェ ンプロポレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、メフ ェノレックス、メタンフェプラモン、メタアンフェタミン、ノルプソイドエフェ ドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンンメトラジン、フェンテ ルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；お よび製薬上許容しうるその塩が挙げられる。 特に適しているクラスの食欲低下剤は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例 えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェ ンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；および 製薬上許容しうるその塩である。 本発明で用いる特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体はフェンフルラ ミンおよびデキスフェンフルラミンおよび製薬上許容しうるその塩を包含する。 別の特に好ましい食欲低下剤剤はフェンテルミンである。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許公開番号０３６０３９０ 号、０３９４９８９号、０４２９３６６号、０４４３１３２号、０４８２５３９ 号、０５１２９０１号、０５１２９０２号、０５１４２７３号、０５１４２７５ 号、０５１７５８９号、０５２０５５５号、０５２２８０８号、０５２８４９５ 号、０５３２４５６号、０５３３２８０号、０５３６８１７号、０５４５４７８ 号、０５７７３９４号、０５９０１５２号、０５９９５３８号、０６１０７９３ 号、０６３４４０２号、０６８６６２９号、０６９８４８９号、０６９４５３５ 号、０６９９６５５号、０６９９６７４号、０７０７００６号、０７０８１０１ 号、０７１４８９１号、０７２３９５９号、０７３３６３２号および０７７６８ ９３号；および、国際特許出願番号９０／０５５２５号、９０／０５７２９号、 ９１／０９８４４号、９１／１８８９９号、９２／０１６８８号、９２／０６０ ７９号、９２／１２１５１号、 ９２／１５５８５号、９２／１７４４９号、９２／２０６６１号、９２／２０６ ７６号、９２／２１６７７号、９３／００３３０号、９３／００３３１号、９３ ／０１１５９号、９３／０１１６５号、９３／０１１６９号、９３／０１１７０ 号、９３／０６０９９号、９３／０９１１６号、９３／１００７３号、９３／１ ４１１３号、９３／１８０２３号、９３／１９０６４号、９３／２１１５５号、 ９３２１１８１号、９３／２３３８０号、９３／２４４６５号、９４／０１４０ ２号、９４／０２４６１号、９４／０３４２９号、９４／０３４４５号、９４／ ０４４９４号、９４／０４４９６号、９４／０５６２５号、９４／０７８４３号 、９４／１０１６５号、９４／１０１６７号、９４／１０１６８号、９４／１０ １７０号、９４／１１３６８号、９４／１３６３９号、９４／１３６６３号、９ ４／１４７６７号、９４／１５９０３号、９４／１９３２０号、９４／１９３２ ３号、９４／２０５００号、９４／２６７３５号、９４／２６７４０号、９４／ ２９３０９号、９５／０２５９５号、９５／０４０４０号、９５／０４０４２号 、９５／０６６４５号、９５／０７８８６号、９５／０７９０８号、９５／０８ ５４９号、９５／１１８８０号、９５／１４０１７号、９５／１５３１１号、９ ５／１６６７９号、９５／１７３８２号、９５／１８１２４ 号、９５／１８１２９号、９５／１９３４４号、９５／２０５７５号、９５／２ １８１９号、９５／２２５２５号、９５／２３７９８号、９５／２６３３８号、 ９５／２８４１８号、９５／３０６７４号、９５／３０６８７号、９６／０５１ ９３号、９６／０５２０３号、９６／０６０９４号、９６／０７６４９号、９６ ／１０５６２号、９６／１６９３９号、９６／１８６４３号、９６／２０１９７ 号、９６／２１６６１号、９６／２９３０４号、９６／２９３１７号、９６／２ ９３２６号、９６／２９３２８号、９６／３１２１４号、９６／３２３８５号、 ９６／３７４８９号、９７／０１５５３号、９７／０１５５４号、９７／０３０ ６６号、９７／０８１４４号、９７／１４６７１号、９７／１７３６２号、９７ ／１８２０６号、９７／１９０８４号、９７／１９９４２号、および９７／２１ ７０２号；および、英国特許出願２２６６５２９号、２２６８９３１号、２２６ ９１７０号、２２６９５９０号、２２７１７７４号、２２９２１４４号、２２９ ３１６８号、２２９３１６９号および２３０２６８９号に記載されている。 特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０５７７３９４号に記載さ れている化合物、例えば、下記式（Ｉ）：［式中、 Ｒ¹は下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるかまたは下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は独立して下記： （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、および、 （ｉｖ）フェニル、 から選択されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｎ）ヘテロ環、ただしヘテロ環は下記： （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）ベンゾフラニル、 （Ｃ）ベンズチオフェニル、 （Ｄ）ベンゾキサゾリル、 （Ｅ）フラニル、 （Ｆ）イミダゾリル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）イソキサゾリル、 （Ｉ）イソチアゾリル、 （Ｊ）オキサジアゾリル、 （Ｋ）オキサゾリル、 （Ｌ）ピラジニル、 （Ｍ）ピラゾリル、 （Ｎ）ピリジル、 （Ｏ）ピリミジニル、 （Ｐ）ピロリル、 （Ｑ）キノリル、 （Ｒ）テトラゾリル、 （Ｓ）チアジアゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）チエニル、 （Ｖ）トリアゾリル、 （Ｗ）アゼチジニル、 （Ｘ）１，４−ジオキサニル、 （Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、 （Ｚ）オキサニル、 （ＡＡ）ピペラジニル、 （ＡＢ）ピペリジニル、 （ＡＣ）ピロリジニル、 （ＡＤ）テトラヒドロフラニル、および、 （ＡＥ）テトラヒドロチエニル、 よりなる群から選択されるものであり、ここでヘテロ環は非置換であるかまたは 、下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）ヒドロキシ、 （ｖ）チオキソ、 （ｖｉ）−ＳＲ⁹、ただしＲ⁹は前述の通り定義されるもの、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）シアノ、 （ｉｘ）フェニル、 （ｘ）トリフルオロメチル、 （ｘｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹ とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義される もの、 （ｘｉｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｖ）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹、ただしｍとＲ⁹は前述のとおり定義されるも の、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）ヘテロ環、ただしヘテロ環は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； よりなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は独立して下記： （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしｍ、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前述のとおり定義さ れるもの、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義される もの、 から選択されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの、 （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のと おり定義されるもの、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； よりなる群から選択され； そして、基Ｒ¹とＲ²は一緒になって下記： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）オキサゾリル、および、 （ｇ）チアゾリル、 よりなる群から選択されるヘテロ環を形成してもよく、そして、ヘテロ環は非置 換であるか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｖ）ハロ、および、 （ｖｉ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）シクロペンチル、 （ｂ）シクロヘキシル、 （ｃ）フェニル、 よりなる群から選択される炭素環を形成してもよく、そして炭素環は非置換であ るか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉｖ）ハロ、および、 （ｖ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）オキサゾリル、 （ｈ）チエニル、および、 （ｇ）チアゾリル、 よりなる群から選択されるヘテロ環を形成してもよく、そして、ヘテロ環は非置 換であるか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｖ）ハロ、および、 （ｖｉ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 Ｘは下記： （１）−Ｏ−、 （２）−Ｓ−、 （３）−ＳＯ−、および、 （４）−ＳＯ₂−、 よりなる群から選択され； Ｒ⁴は下記： （１） （２）−Ｙ−Ｃ_1-8アルキル、ただし、アルキルは非置換であるか、または、 下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）−Ｙ−Ｃ_2-6アルケニル、ただし、アルケニルは非置換であるか、また は、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）−Ｏ（ＣＯ）−フェニル、ただしフェニルは非置換であるか、または、 Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上で置換されたもの； よりなる群から選択され； Ｒ⁵は下記： （１）フェニル、ただし非置換であるか、または、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³の１ つ以上で置換されたもの； （２）Ｃ_1-8アルキル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）ヘテロ環、ただしヘテロ環は前述のとおり定義されるもの； よりなる群から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のと おり定義されるもの、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル、 （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； （６）ハロ、 （７）−ＣＮ、 （８）−ＣＦ₃、 （９）−ＮＯ₂、 （１０）−ＳＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴が水素またはＣ_1-5アルキルであるもの、 （１１）−ＳＯＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述の通り定義されるもの、 （１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述の通り定義されるもの、 （１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１７）ヒドロキシ、 （１８）Ｃ_1-6アルコキシ、 （１９）ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （２０）ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義から選択されるか、 −ＯＸであり； Ｙは下記： （１）単結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＣＨ₂−、 （６）−ＣＨＲ¹⁵−、および、 （７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、ただし、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して下記： （ａ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｉｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （ｂ）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｖ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）−ＮＯ₂、 （ｖｉｉｉ）−ＣＦ₃、 （ｉＸ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍ、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前述のとお り定義されるもの、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｘｉｖ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； よりなる群から選択されるもの； よりなる群から選択され； Ｚは下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、および、 （３）ヒドロキシ、 から選択されるが、ただし、Ｙが−Ｏ−である場合は、Ｚがヒドロキシ以外であ り、あるいは、Ｙが−ＣＨＲ¹⁵−である場合は、ＺとＲ¹⁵が一緒になって二重結 合を形成する］の化合物または製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ¹が下記： （１）Ｃ_1-6アルキル、ただし下記： （ａ）ヘテロ環、ただしヘテロ環は下記： （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、、 （Ｃ）イソキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）チアゾリル、および、 （Ｍ）ピペリジニル、 よりなる群から選択されるものであり、ヘテロ環は非置換であるか、または 、下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）チオキソ、 （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ₃、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （ｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹と Ｒ¹⁰は独立して下記： （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_1-6アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル、および、 （ＩＶ）フェニル、 から選択されるもの、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの、 よりなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （４）フェニル、 よりなる群から選択され； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ⁴は であり； Ｒ⁵はフェニルであり、これは非置換であるか、またはハロで置換されており； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）ハロ、および、 （４）−ＣＦ₃、 よりなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−であり；そして、 Ｚは水素またはＣ_1-4アルキルである化合物および製薬上許容しうるその塩であ る。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２ （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）− フェニル−モルホリン；および、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；または製薬上許 容しうるその塩である。 更に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際特許（ＰＣＴ）出願番号９５／１ ８１２３号に記載のもの、即ち、下記式（ＩＩ）： ［式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニルまたはＣ_1-4アルキルただしＣ_1-4アルコキシで置換されたものであり、ここ でＲ^aおよびＲ^bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ³は水素、ハロゲンまたはＣＦ₃であり； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルであり、こ こでＲ^aおよびＲ^bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ⁶は任意に＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基で置換され た、そして任意に式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で置換された窒素原子２〜３つを含む５員ま たは６員のヘテロ環であり、ここで、 ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換されたＣ_2-4アル キルであり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＮ、Ｏおよ びＳから選択されるヘテロ原子１つまたは２つを有する４、５または６員のヘテ ロ脂環族基から選択される置換基１つまたは２つで置換されたＣ_2-4アルキルで あり； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって４〜 ７環原子のヘテロ脂環族基を形成し、これは任意にヒドロキシ基で置換されてお り、そして、任意に二重結合を有しており、この環は任意に酸素またはイオウの 環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、または、ＮＨまたはＲｃが任意にヒド ロキシもしくはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4ア ルキルであるＮＲ^c部分の一部である第２の窒素原子を有し； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって６〜 １２環原子の非芳香族アザビシクロ環を形成し； あるいは、Ｚ、Ｒ⁷およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって、酸 素環原子を任意に含む４〜７環原子のヘテロ脂環族基を形成し； Ｒ^9aおよびＲ^9bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ^9aと Ｒ^9bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_5-7環を形成し； Ｘは任意にオキソで置換された炭素原子１〜４つのアルキレン鎖であり； Ｙは任意にヒドロキシル基で置換されたＣ_1-4アルキルであるが； ただし、ＹがＣ_1-4アルキルである場合は、Ｒ⁶は上記した式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で 少なくとも置換されている］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその プロドラッグである。 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩａ）： ［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； そしてＸ、ＹおよびＲ⁶は式（ＩＩ）に準じて定義される］の化合物および製 薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物には、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ トキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４ −イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ トキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メ チル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロフェニル）モルホリン； および製薬上許容しうるその塩である。 更に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願番号ＷＯ９５／２３７９ ８号に記載のもの、即ち、下記式（ＩＩＩ）： ［式中、 Ｒ²およびＲ³は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は独立して、下記： （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、および、 （ｉｖ）フェニル、 から選択されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし 非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈｉ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； よりなる群から選択され； そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）シクロペンチル、 （ｂ）シクロヘキシル、 （ｃ）フェニル、 よりなる群から選択される炭素環を形成してもよく、そして炭素環は非置換であ るか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉｖ）ハロ、および、 （ｖ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）オキサゾリル、 （ｈ）チエニル、および、 （ｇ）チアゾリル、 よりなる群から選択されるヘテロ環を形成してもよく、そして、ヘテロ環は非置 換であるか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｖ）ハロ、および、 （ｖｉ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとお り定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （６）ハロ、 （７）−ＣＮ、 （８）−ＣＦ₃、 （９）−ＮＯ₂、 （１０）−ＳＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴は水素またはＣ_1-5アルキルであるもの、 （１１）−ＳＯＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述のとおり定義されるもの、 （１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述のとおり定義されるもの、 （１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１７）ヒドロキシ、 （１８）Ｃ_1-6アルキル、 （１９）ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （２０）ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （２１）２−ピリジル、 （２２）３−ピリジル、 （２３）４−ピリジル、 （２４）５−テトラゾリル、 （２５）２−オキサゾリル、および、 （２６）２−チアゾリル、 よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立してＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義から選択されるか 、または、−ＯＸであり； Ａは下記： （１）Ｃ_1-6アルキル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、ただしハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである もの、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のと おり定義されるもの、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （２） Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルキニル； よりなる群から選択され； Ｂはヘテロ環であり、ここでヘテロ環は下記： よりなる群から選択され、そしてヘテロ環は−Ｘ以外に下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの； （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）ヒドロキシ、 （ｖ）チオキソ、 （ｖｉ）−ＳＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）シアノ、 （ｉｘ）フェニル、 （ｘ）トリフルオロメチル、 （ｘｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹ とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は上記のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は上記のとおり定義される もの、 （ｘｉｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は上記のとおり定義されるもの、および 、 （ｘｖ）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹、ただしＲ⁹は上記のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されていてよく； ｐは０または１であり； Ｘは下記： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただし、Ｍ⁺が製薬上許容しうる１価の対イ オンであるもの、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、ただしＤ²⁺が製薬上許容しうる２価の対イオン であるもの、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただしＲ⁴が水素またはＣ_1-3 アルキルであるもの、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｇ）−ＳＯ₃ ^-・Ｍ⁺、 （ｈ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＳＯ₃ ^-・Ｍ⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵、ただしＲ⁵が下記： から選択されるもの、 （ｋ）水素 より選択されるが、ただし、ｐが０でありＲ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³の何れも−ＯＸ ではない場合は、ｘは水素以外であり； Ｙは、下記： （１）単結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＣＨ₂−、 （６）−ＣＨＲ¹⁵−、および、 （７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、ただし、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して下記： （ａ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｉｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （ｂ）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｖ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）−ＮＯ₂、 （ｖｉｉｉ）−ＣＦ₃、 （ｉｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍ、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前述のと おり定義されるもの、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義される もの、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義される もの、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義さ れるもの、 （ｘｉｖ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； よりなる群から選択されるもの； よりなる群から選択され； Ｚは下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、および、 （３）ヒドロキシ、 から選択されるが、ただし、Ｙが−Ｏ−である場合は、Ｚがヒドロキシ以外であ り、あるいは、Ｙが−ＣＨＲ¹⁵である場合は、ＺとＲ¹⁵が一緒になって二重結合 を形成する］の化合物または製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、 Ｒ²およびＲ³が独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （４）フェニル、 よりなる群から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）フルオロ、 （４）クロロ、 （５）ブロモ、 （６）ヨード、および、 （７）−ＣＦ₃、 よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³が独立して下記： （１）フルオロ、 （２）クロロ、 （３）ブロモ、および、 （４）ヨード、 よりなる群から選択され； Ａは非置換の_1-6アルキルであり； Ｂは下記： よりなる群から選択され； ｐは０または１であり； Ｘは下記： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただし、Ｍ⁺が製薬上許容しうる１価の対イ オンであるもの、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、ただしＤ²⁺が製薬上許容しうる２価の対イオン であるもの、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただしＲ⁴が水素またはＣ_1-3 アルキルであるもの、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵、ただしＲ⁵が下記： から選択されるもの、 より選択され； Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_1-6アルキルである化合物、および、製薬上許容しうるその塩 である。 特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、下記化合物： （１）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）− ３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−ト リアゾロ）メチル）モルホリンＮ−オキシド； （２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）− ３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（４−（エトキシカルボニルオキシ−１−エ チル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （３）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４− モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ リン； （４）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１− モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ リン； （５）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル オロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （６）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５− オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （７）２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１− モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ リン； および製薬上許容しうるその塩を包含する。 別の好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願ＷＯ９６／０５１８１号に 記載されているもの、即ち、下記式（ＩＶ）： ［式中、 Ｘは式ＮＲ⁶Ｒ⁷の基またはＣ−またはＮ−結合イミダゾリル環であり； Ｙは水素または任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであり； Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルキルただしＣ_1-4アルコキシで置換されたもの であり、ここでＲ^aおよびＲ^bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ³は水素、ハロゲンまたはＣＦ₃であり； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6ア ルケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル であ り、ここでＲ^aおよびＲ^bは前述のとおり定義され； Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換された Ｃ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはＮ、Ｏお よびＳから選択されるヘテロ原子１つもしくは２つを含む４、５もしくは６員の ヘテロ脂肪族環から選択される置換基１つ以上で置換されたＣ_2-4アルキルであ り； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７ 環原子の飽和または部分飽和のヘテロ環を形成し、その環は任意に、環内に、１ つの酸素原子またはイオウ原子、または、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂か ら選択される基を含んでおり、そして、その環は任意にヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、Ｒ^aが前述のように定義さ れるＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^aから選択される基１つまたは２つで置換されており ； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、６〜１ ２環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成し；そして、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシ Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ^9aおよびＲ^9bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ^9aと Ｒ^9bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_5-7環を形成する化合物 、および製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＩＶ）の化合物は、下記式（ＩＶａ）：［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； そして、ＸおよびＹは式（Ｉ）に準じて定義される、化合物および製薬上許容し うるその塩である。 本発明で使用する式（ＩＶ）の特定の化合物は下記化合物： ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブ ト−２−イン−イル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（ ４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−イミダゾリル ブト−２−イン−イル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（Ｎ−メチル ピペラジニル）ブト−２−イン−イル）モルホリン； ４−（４−ビス（２−メトキシエチル）アミノブト−２−イン−イル）−２−（ Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキ シ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピロリジノブ ト−２−イン−イル）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フ ルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−モルホ リノブト−２−イン−イル） モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン −イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニ ル）エトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノブ ト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア ミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５− （トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２ −イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−Ｎ−ビス（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２−イ ン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニル）エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モリホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ） −（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン； ４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ）ブト−２−イン−イル ）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モリホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−ジイソプロピルアミノブト−２−イン−イル）−３−（ Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ） ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモリホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−（２−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジノ）ブト− ２−イン−イル）モルホリン； および製薬上許容しうるその塩を包含する。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０４３６ ３３４号に記載の化合物、即ち、下記式(Ｖ)： ［式中、 Ｙは（ＣＨ₂）_nであり、ここでｎは１〜４の整数であり、そして、上記（ＣＨ₂ ）_n内の炭素−炭素一重結合の何れか１つは任意に炭素−炭素二重結合に置き換 えられてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の炭素原子の何れか１つは任意にＲ⁴ で置換されてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の炭素原子の何れか１つは任意に Ｒ⁷で置換されてよく； Ｚは（ＣＨ₂）_mであり、ここでｍは０〜６の整数であり、そして、上記（ＣＨ₂ ）_m内の炭素−炭素一重結合の何れか１つは任意に炭素−炭素二重結合または炭 素−炭素三重結合に置き換 えられてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_m内の炭素原子の何れか１つは任意にＲ⁸ で置換されてよく； Ｒ¹は水素、または任意にヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシもしくはフルオロによ り置換されたＣ_1-8アルキルであり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、た だし該シクロアルキル内のＣＨ₂基の１つは任意にＮＨ、酸素またはイオウで置 き換えられていてよいもの；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール； インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ サゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選 択されるヘテロアリール；フェニル−Ｃ_2-6アルキル、ベンズヒドリルおよびベ ンジル、ただし、該アリールおよびヘテロアリール基および該ベンジル、フェニ ル−Ｃ_2-6アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は任意に、ハロ、ニト ロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6ア ルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ −、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ −Ｃ_1-6アルキル、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、−ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_{1 -6} アルキルから独立して選択される置換基１つ以上で置換されていてよいもので あり；そして該ベンズヒドリルのフェニル部分は任意にナフチル、チエニル、フ リルまたはピリジルで置き換えられていてよいもの、から選択される基であり； Ｒ⁵は水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキルであり； あるいは、Ｒ²とＲ⁵はそれらが結合している炭素と一緒になって炭素原子３〜 ７つを有する飽和の環を形成し、そこで、該環内のＣＨ₂基の１つは任意に酸素 、ＮＨまたはイオウで置き換えられてよく； Ｒ³はフェニルまたはナフチル；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、 チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ならびに、炭素原 子３〜７つを有するシクロアルキルただし該シクロアルキル内の（ＣＨ₂）基の １つは任意にＮＨ、酸素またはイオウにより置き換えられてよいものから選択さ れ； ここで、該アリールおよびヘテロアリール基の各々は任意に、置換基１つ以上 で置換されてよく、そして該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１つまたは２ つで置換されてよく、該置換基の各々は独立してハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｎ ＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから選択され； Ｒ⁴およびＲ⁷は各々独立してヒドロキシ、ハロゲン、ハロ、アミノ、オキソ、 シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ −Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6ア ルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル −ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ −Ｃ_1-6アルキルおよびＲ²の定義において前述した基から選択され； Ｒ⁶は−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＮＨＣＨ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁸またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の 定義において前述した基の何れかであり； Ｒ⁸はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の定義において前述 した基の何れかであり； Ｒ⁹はＣ_1-6アルキル、水素、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルであり； ただし、（ａ）ｍが０である場合は、Ｒ⁸は存在せず、（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷また はＲ⁸がＲ²と同様に定義される場合は、それが結合している炭素原子とともにＲ⁵ と環を形成することができず、そして（ｃ）Ｒ⁴およびＲ⁷が同じ炭素原子に結 合している場合は、Ｒ⁴およびＲ⁷の各々は独立して水素、フルオロおよびＣ_1-6 アルキルから選択されるか、または、Ｒ⁴とＲ⁷はそれらが結合している炭素と一 緒になって、それらが結合している含窒素環とのスピロ化合物を形成するＣ_3-6 飽和炭素環を成す］の化合物および製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ｖ）の化合物は（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３−(２−メトキシ ベンジルアミノ)−２−フェニルピペリジン；または製薬上許容しうるその塩で ある。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ９ ３／２１１５５号に記載の化合物、即ち、下記式（ＶＩ）：［式中、 基Ｒはハロゲン原子またはメチル基で任意に２置換または３置換されたフェニ ル基であり； Ｒ¹は任意に置換されたフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、インデ ニルまたは任意に置換されたヘテロ環であり； Ｒ²はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアル キル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキ シ、カルボキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、アミノまたはアシルアミノであり； Ｒ³は任意に２置換されたフェニルであり； Ｒ⁴は、Ｒ⁵がＨである場合はＯＨまたはフッ素であり； あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵はＯＨであり； あるいは、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって結合を形成する］の化合物または製薬上許 容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ） −７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２ −メトキシフェニル）プロピオニル］パーヒドロイソインドル−４−オール；ま たは製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０５９１ ０４０号に記載の化合物、即ち、下記式（ＶＩＩ）： ［式中、 Ａｒは任意に置換された１、２または３環の芳香族またはヘテロ芳香族の基で あり； Ｔは結合、ヒドロキシメチレン基、Ｃ_1-4アルコキシメチレン基またはＣ_1-5ア ルキレン基であり； Ａｒ’は非置換であるか、またはハロゲン好ましくは塩素またはフッ素、トリ フルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルから選択される置換基１つ以 上で置換されたフェニル基、ただし該置換基は同じかまたは異なっていてよいも の；チ エニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；またはインドリル基であり； Ｒは水素、Ｃ_1-4アルキル、ω−Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルまたはω−Ｃ_{2 -4} アルカノイルオキシＣ_2-4アルキルであり； Ｑは水素であり； あるいは、ＱとＲは一緒になって１，２−エチレン、１，３−プロピレンまた は１，４−ブチレン基を形成し； Ａｍ⁺は下記基： ｛式中Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、任 意にフェニルまたはベンジル基で置換されているアザビシクロまたはアザトリシ クロ環を形成する｝を示し； Ａ^-は製薬上許容しうるアニオンである］の化合物である。 特に好ましい式（ＶＩＩ）の化合物は（＋）１−［２−［３−（３，４−ジク ロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキ シフェニル）アセチル］−３−ピペリジニル］エチル］−４−フェニル−１−ア ザビシクロ［２，２，２］オクタン；または製薬上許容しうるその塩、特に塩化 物である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０５３２ ４５６号に記載の化合物、即ち、下記式（ＶＩＩＩ）： ［式中、 Ｒ¹は任意に置換されたアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラル キル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル 、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニルまたはアリールカルバ モイル基であるか、または、任意に低級アルカノイルまたはカルバモイル−低級 アルカノイル基でＮ置換されたα−アミノ酸のアシル基であり； Ｒ²はシクロアルキルまたは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール 基であり； Ｒ³は水素、任意にカルボキシまたはエステル化またはアミド化されたカルボ キシで置換されたアルキル、カルバモイルまたはアルカノイルまたはアルケノイ ル基であり； Ｒ⁴は任意に置換されたアリール基または任意に置換された部分飽和ヘテロア リール基であり； Ｘ₁はメチレン、エチレン、結合、任意にケタール化されたカルボニル基また は任意にエーテル化されたヒドロキシメチレン基であり； Ｘ₂はアルキレン、カルボニルまたは結合であり；そして、 Ｘ₃はカルボニル、オキシ−低級アルキル、オキソ（アザ）−低級アルキル、 または、アルキル基であってフェニル、ヒドロキシメチル、任意にエステル化ま たはアミド化されたカルボキシ、または（α位以外において）ヒドロキシで置換 されたものである］の化合物および製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＶＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ^*，４Ｓ^*）−２−ベンジル− １−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピ ペリジンアミン；または製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州 特許出願０４４３１３２号に記載の化合物、即ち、下記式（ＩＸ）： ［式中、 Ｒ¹はアリールまたは下記式： の基であり； ＸはＣＨまたはＮであり；そして、 ＺはＯまたはＮ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルコキシであり； Ｒ³は水素または任意に置換された低級アルキルであり； Ｒ⁴は任意に置換されたアル（低級）アルキルであり； Ａはカルボニルまたはスルホニルであり；そして、 Ｙは結合または低級アルケニレンである］の化合物または製薬上許容しうるそ の塩である。 特に好ましい式（ＩＸ）の化合物は下記式（ＩＸａ）：の化合物または製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ９２ ／１７４４９号に記載の化合物、即ち、下記式（Ｘ）： ［式中、 Ｒ¹はインダニル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；チェニ ル、フリル、ピリジルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ならびに 炭素原子３〜７つを有するシクロアルキル、ただし該炭素原子の１つは任意に、 窒素、酸素またはイオウで置き換えられていてよいものであり；該アリー ルおよびヘテロアリール基の各々は任意に置換基１つ以上で置換されていてよく 、そして、該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１つまたは２つで置換されて いてよく、該置換基は独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、フ ルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルキル、フルオロ基１〜３つで任 意に置換されたＣ_1-10アルコキシ基、アミノ、Ｃ_1-10アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-10ア ルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂−、フェニル、フェノキシ、Ｃ_{1-1 0} アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_{1 -10} アルキルアミノ−ジＣ_1-10アルキル、シアノ、ヒドロキシ、炭素原子３〜７ つを有するシクロアルコキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ_1-10アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；そして 、 Ｒ²は任意にクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、炭素原子３〜７個を有する シクロアルコキシ、フルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルキルおよ びフルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルコキシから独立して選択さ れる置換基１〜３つで任意に置換されたチエニル、ベンズヒドリル、 ナフチルまたはフェニルである］の化合物または製薬上許容しうるその塩である 。 特に好ましい式（Ｘ）の化合物は（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５− トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；または製 薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ９５ ／０８５４９号に記載の化合物、即ち、下記式（ＸＩ）： ［式中、 Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基であり； Ｒ²は下記式： で示され； Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはハロゲン原子、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシもしくはトリフルオロメチル基であり； Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ）（Ｏ）_n Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはトリフルオロ メチル基であり； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素原、またはＣ_1-4アルキルもしくはアシル基であ り； Ｘは０または１であり； ｎは０、１または２であり；そして、 ｍは０または１である］の化合物または製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＸＩ）の化合物は、（２−メトキシ−５−テトラゾル−１− イル−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル） −アミン；および［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル −１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリ ジン−３−イル）−アミン；または製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ９５ ／１４０１７号に記載の化合物、即ち、下記式（ＸＩＩ）： ［式中、 ｍは０、１、２または３であり； ｎは０または１であり； ｏは０、１または２であり； ｐは０または１であり； Ｒはフェニル、２−または３−インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル またはナフチルであり； 該Ｒ基は１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 -4} アルキル、フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ またはＣ_1-4アルカノイル基で置換されていてよく； Ｒ¹はトリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、 ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、イ ンドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイミニル、ベンゾフラニル、テトラ ヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、還元型キノリニル、還元型イ ソキノリニル、フェニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、フェニル−（Ｃ_1-4アルコキシ ）−、キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル） −、還元型キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型イソキノリニル−（Ｃ_1-4 アルキル）−、ベンゾイル−（Ｃ_1-3アルキル）−、−Ｃ_1-4アルキルまたは−Ｎ Ｈ−ＣＨ₂−Ｒ⁵であり； 該Ｒ¹基の何れも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、該Ｒ¹基の何れも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_3-8シクロアルキル 、ベンジル、Ｃ_1-4アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ_2-6 アルカノイルアミノ、 ピロリジニル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルで置換され ていてよく； これらの基の何れもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、Ｒ¹はアミノ、脱離基、水素、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ_{1- 4} アルキル）アミノであり； Ｒ⁵はピリジル、アニリノ−（Ｃ_1-3アルキル）−またはアニリノカルボニルで あり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルボキシ−（Ｃ_1-3 アルキル）−、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-3アルキル）−または−ＣＯ −Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、フェニル、Ｃ_1-3アルコキシ 、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキ ル）アミノまたは−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁷であり； ｑは０〜３であり； Ｒ⁷はカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4ア ルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル） アミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノまたはフェノキシ、フェニルチオ、 ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、イ ンドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、フェニル−（Ｃ_1-4 アルキル）−、キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_1-4ア ルキル）−、還元型キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型イソキノリニル −（Ｃ_1-4アルキル）−、ベンゾイル−Ｃ_1-3アルキルであり； これらアリールまたはヘテロ環のＲ⁷基の何れもハロ、トリフルオロメチル、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはＣ_2-4アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、これらＲ⁷基の何れも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_3-8シクロアル キル、ベンジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、Ｃ_2-6 アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルで置換されていてよく； これらの基の何れもハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、 ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4アルカノイルアミノで置換されていてよ く； Ｒ⁸は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{5 -8} シクロアルケニル、Ｃ_1-8アルキル、ナフチル、Ｃ_2-8アルケニルまたは水素で あり、 水素を除く該基の何れも１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アル キルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_1-3アルキル基で置換されてい てよく；そして、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキルであり； ただし、Ｒ¹が水素またはハロである場合はＲ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_{1- 6} アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_5-8シクロアルケニルまたはナフチル である］または製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＸＩＩ）の化合物は、［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセ チルアミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（４−ピ ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］プロパン；また は製薬上許容しうるその塩である。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の好ましい化合物は、シス配 置でモルホリン環上２２−および３−置換基を有し、好ましい立体化学は以下の 一般式： で示される。 ベンジルオキシ部分がα置換されている場合は、α炭素の好ましい立体化学は 置換基がアルキル（例えばメチル）基である場合は（Ｒ）、置換基がヒドロキシ アルキル（例えばヒドロキシメチル）基である場合は（Ｓ）の何れかとなる。 特段の記載が無い限り、適当なアルキル基には炭素原子１〜６つを含む直鎖ま たは分枝鎖のアルキル基が包含されるものとする。典型的な例にはメチルおよび エチル基、および直鎖または分枝鎖のプロピルまたはブチル基が包含される。ア ルキル基は特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｓ −ブチルおよびｔ−ブチルである。 特段の記載が無い限り、適当なアルケニル基には炭素原子２ 〜６つを含む直鎖または分枝鎖のアルケニル基が包含されるものとする。典型的 な例にはビニルおよびアリル基が包含される。 特段の記載が無い限り、適当なアルキニル基には炭素原子２〜６つを含む直鎖 または分枝鎖のアルキニル基が包含されるものとする。典型的な例にはエチニル およびプロパルギル基が包含される。 特段の記載が無い限り、適当なシクロアルキル基には炭素原子３〜７つを含む 基が包含される。シクロアルキル基としては特にシクロプロピルおよびシクロヘ キシルが挙げられる。 特段の記載が無い限り、適当なアリール基にはフェニルおよびナフチル基が包 含される。 アリール−Ｃ_1-10アルキル、例えば、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基としては特 にベンジルが挙げられる。 特段の記載が無い限り、適当なヘテロアリール基にはピリジル、キノリル、イ ソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベ ンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよ びチアジアゾリル基が包含される。 「ハロゲン」という用語は本明細書では、フッ素、塩素、臭 素およびヨウ素を包含する。 本発明で使用する化合物は不斉中心１つ以上を有し、従って、エナンチオマー として、そして、ジアステレオマーとしても存在する場合がある。本発明は全て のこのような異性体およびその混合物の使用に関するものとする。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な製薬上許容しうる塩は酸付加 塩であり、これは例えば化合物の溶液を製薬上許容しうる非毒性の酸、例えば塩 酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸 または硫酸の溶液と混合することにより形成してよい。アミン基の塩もまた第４ アンモニウム塩を形成してよく、この場合アミノ窒素原子がアルキル、アルケニ ル、アルキニルまたはアラルキル基を担持する。化合物が酸性の基、例えばカル ボン酸基を担持する場合は、本発明はまた、その塩、好ましくは非毒性の製薬上 許容しうるその塩、例えばナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩を包含する ものとする。 本発明の組み合わせにおいて使用する食欲低下剤の適当な製薬上許容しうる塩 は、ＮＫ−１受容体拮抗薬の塩に関して上記したものと同様の塩を包含する。 従って本発明は摂食障害の治療または予防のための薬剤の製造のための、式（ Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択され るＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。 本発明はまた、摂食障害の治療または予防のための方法も提供し、その方法は 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、 （ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択 されるＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を上記治療の必要な患者に投与することを 包含する。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤の少なく とも１種とともに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ） の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬を含有する摂食障害の治療または 予防のための医薬組成物が提供される。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ） 、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）およ び（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬は食欲低下剤と組み 合わせて使用してよく、摂食障害の治療または予防のための同時、個別または逐 次使用のための複合製剤として存在してよい。このような複合製剤は例えばツイ ンパック型であってよい。 従って更に別の本発明の局面において、摂食障害の治療または予防のための同 時、個別または逐次使用のための複合製剤としての式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＴ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬 および食欲低下剤を含有する薬品が提供される。 従って好ましい局面において、本発明は摂食障害の治療または予防のための薬 剤の製造のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびハロゲン化アンフェタミ ン誘導体の使用を提供する。 本発明は更に、摂食障害の治療または予防のための方法を提供し、その方法は 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、 （Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）お よび（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬のある量およびハ ロゲン化アンフェタミン誘導体を、これらがともに有効な症状緩解をもたらすよ うに、上記治療の必要な患者に投与することを包含する。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤の少なく とも１種とともに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ） の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびハロゲン化アンフェタミン 誘導体を含有する医薬組成物が提供される。 更に別の本発明の局面において、摂食障害の治療または予防のための同時、個 別または逐次使用のための複合製剤としての式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、 （ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、 （ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬および ハロゲン化アンフェタミン誘導体を含有する薬品が提供される。 特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体はフェンフル ラミンおよびデキスフェンフルラミンよりなる群から選択される。即ち、更に別 の局面において、本発明は摂食障害の治療または予防のための薬剤の製造のため の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から 選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびフェンフルラミンおよびデキスフェンフ ルラミンよりなる群から選択されるハロゲン化アンフェタミン誘導体の使用を提 供する。 本発明は更に、摂食障害の治療または予防のための方法を提供し、その方法は 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、 （ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択 されるＮＫ−１受容体拮抗薬のある量およびフェンフルラミンおよびデキスフェ ンフルラミンよりなる群から選択されるハロゲン化アンフェタミン誘導体のある 量を、これらがともに有効な症状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者 に投与することを包含する。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤の少なく とも１種とともに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、 （Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗 薬およびフェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンよりなる群から選択さ れるハロゲン化アンフェタミン誘導体を含有する医薬組成物が提供される。 本発明の更に別の局面において、摂食障害の治療または予防のための同時、個 別または逐次使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ） 、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ） 、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およ びフェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンよりなる群から選択されるハ ロゲン化アンフェタミン誘導体を含有する薬品が提供される。 上記したとおりＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤は単一の医薬組成物と して処方するか、あるいは、別個の医薬組成物とし、これを本発明に沿って同時 、個別または逐次使用してよい。 好ましくは、本発明の組成物は単位剤型、例えば錠剤、丸薬、カプセル、粉末 、顆粒、溶液または懸濁液とし、経口、非経腸または肛門投与用とするか、吸入 吸気投与するか、または、経 皮パッチにより投与するか、または、舌下吸収ウエハとしてよい。経口用剤型が 特に好ましい（例えば、錠剤、カプセル、丸薬またはウエハ）。 錠剤のような固体製剤を調製する際には、主用活性成分を製薬用担体、例えば 、従来の錠剤用成分、例えば、コーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトー ル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウムま たはガム類、および他の希釈剤、例えば、水と混合し、本発明の化合物またはそ の非毒性の製薬上許容しうる塩の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物と する。これらの予備製剤組成物を均質であると称する場合、活性成分が組成物全 体に渡って均一に分散しており、これにより組成物を容易に効果の等しい単位剤 型、例えば、錠剤、丸薬およびカプセルに再分割できることを意味するものとす る。この固体予備製剤を次に本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する 上記した種類の単位剤型に再分割する。新規な組成物の錠剤または丸薬は長時間 作用の利点をもたらすような剤型を得るためにコーティングしたり、その他の処 理を施すことができる。例えば、錠剤または丸薬は内部薬剤成分と外部薬剤成分 を有し、後者が前者の外皮として機能 することができる。胃内での崩壊には耐え、内部薬剤部分を未損傷のまま十二指 腸まで送るか、あるいは、その放出を遅延させる働きを有する腸溶性被覆層で２ 成分を分割することができる。このような腸溶性の被覆層またはコーティングの ためには種々の物質を使用することができ、このような物質には多くのポリマー 酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースな どの物質との混合物が包含される。 経口投与用または注射用の本発明の新規組成物を配合する液体剤型には、水溶 液、適宜香味付けしたシロップ類、水性または油性の懸濁液、香味付けした乳剤 に食用油、例えば綿実油、ごま油、ココナツ油、ピーナツ油、大豆油、並びにエ リキシルや同様の薬品用ビヒクルを添加したものが挙げられる。水性懸濁液用の 適当な分散剤または懸濁剤には合成または天然のガム類、例えばトラガカント、 アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが包含される。 注射による投与のための好ましい組成物には表面活性剤（または湿潤剤または 界面活性剤）と組み合わせるか、または、エマルジョン（油中水または水中油エ マルジョン）の形態の、活 性成分としてＮＫ−１受容体拮抗薬を含有するものが包含される。 適当な表面活性剤には、特に、非イオン系活性剤、例えばポリオキシエチレン ソルビタン類（例えばＴｗｅｅｎ^TM２０、４０、６０、８０または８５）および 他のソルビタン類（例えばＳｐａｎ^TM２０，４０，６０，８０または８５）が挙 げられる。表面活性剤との組成物は好都合には表面活性剤を０．０５〜５％、好 ましくは０．１〜２．５％を含有する。他の成分、例えばマンニトールや他の製 薬上許容しうるビヒクルを必要に応じて添加してよい。 適当なエマルジョンは市販の脂肪エマルジョン、例えばＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM 、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ^TM、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ^TMおよ びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどを使用して調製してよい。活性成分は予め混合し たエマルジョン組成物に溶解するか、または、油（例えば大豆油、サフラワー油 、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）に溶解し、リン脂質（例えば 、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）および水との混合によりエマ ルジョンとしてよい。他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースを添加し てエ マルジョンの張力を調節してよい。適当なエマルジョンは典型的には油を２０％ まで、例えば、５〜２０％含有する。脂肪エマルジョンは好ましくは０．１〜１ ．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの油滴を有し、ｐＨは５．５〜８．０である 。 特に好ましいエマルジョン組成物は式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、（ＩＶ）、（ Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）およ び（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬とＩｎｔｒａｌｉｐ ｉｄ^TMまたはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）を混合す ることにより調製する。 吸入または吸気用の組成物には、製薬上許容しうる水性溶媒または有機溶媒ま たはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、および、粉末が包含される。液体ま たは固体の組成物は上記した適当な製薬上許容しうる賦形剤を含有してよい。好 ましくは局所または全身作用のための経口または経鼻の吸気経路より組成物を投 与する。好ましくは滅菌された製薬上許容しうる溶媒中の組成物を不活性ガスを 用いて霧状化してよい。霧状化した溶液を霧状化装置から直接吸入させるか、ま たは、霧状化装置を顔面マスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に連結してよい 。 溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは適当な方法で製剤を送達できる装 置から経口または経鼻で投与してよい。 本発明の化合物はまた、従来の方法を用いて経皮パッチの形態で投与してよい 。組成物はまた例えば吸収ウエハを用いて舌下投与してよい。 本発明は更にＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤を含有する医薬組成物の 調製方法を提供し、その方法は、ＮＫ−１受容体拮抗薬と食欲低下剤を製薬上許 容しうる担体または賦形剤と複合化させることを包含する。 単一の医薬組成物または、別個の医薬組成物として、組み合わせて投与する場 合は、ＮＫ−１受容体拮抗薬と食欲低下剤は、所望の作用の達成と矛盾しない比 率で与える。ＮＫ−１受容体拮抗薬と食欲低下剤の重量比で特に０.００１：１ 〜１０００：１が適当であり、特に好ましくは０．０１：１〜１００：１である 。 ＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な用量は、一日当たり約０．０５〜１５００ｍｇ 、好ましくは一日当たり約０．２５〜１５００ｍｇ、特に一日当たり約０．２５ 〜５００ｍｇである。化合物は一日当たり６回まで、好ましくは一日当たり１〜 ４回、特に 好ましくは一日当たり１または２回の用法で投与してよい。 食欲低下剤の適当な用量は、一日当たり約０．０５〜１５００ｍｇ、好ましく は一日当たり約２．５〜１０００ｍｇ、特に一日当たり約２．５〜５００ｍｇで ある。化合物は一日当たり６回まで、好ましくは一日当たり１〜４回、特に好ま しくは一日当たり１または２回の用法で投与してよい。 胃での治療または予防における使用のために必要なＮＫ−１受容体拮抗薬およ び（使用する場合は）食欲低下剤の量は選択される特定の化合物や組成物により 異なるのみならず、投与経路、治療対象となる症状、および、患者の年齢や状態 に応じても異なり、究極的には担当医または薬剤師の裁量による。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ） 、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、Ｅ Ｐ−Ａ−０５７７３９４号（またはＷＯ９５／１６６７９号）、ＷＯ９５／１８ １２４号、ＷＯ９５／２３７９８号、ＷＯ９６／０５１８１号、ＥＰ−Ａ−０４ ３６３３４号、ＷＯ９３／２１１５５号、ＥＰ−Ａ−０５９１０４０号、ＥＰ− Ａ−０５３２４５６号、ＥＰ−Ａ−０４４３１３２号、ＷＯ９２／１７４４９号 、ＷＯ９５／０８５４９ 号およびＷＯ９５／１４０１７号に記載されている方法により調製してよい。 本発明で使用する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ ）のＮＫ−１受容体拮抗薬の特に好ましいものは強力なＮＫ−１受容体拮抗薬で ある化合物、即ち、１００ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和性（ＩＣ₅₀）を有する 化合物である。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬のうち更に好ましいものは、１０ｎＭ 未満、好ましくは２ｎＭ未満、更に好ましくは１ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和 性（ＩＣ₅₀）を有する強力なＮＫ−１受容体拮抗薬である化合物である。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬のうち特に好ましいものは以下に記載 する一連の試験を用いて確認される、経口活性を有し長時間作用するＣＮＳ−通 過性のＮＫ−１受容体拮抗薬である。アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合 ＮＫ−１受容体結合試験をＣａｓｃｉｅｒｉ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ ｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９２、４２，４５８に 記載のアッセイ条件の変法により、ヒトＮＫ−１受容体を発現する未損傷のチャ イニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において実施した。典型的には受容体を 細胞当たり３×１０⁵受容体の濃度で発現させる。細胞を単層培養し、酵素非含 有解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．）で培養平板から脱 落させ、洗浄した後にアッセイに供する。¹²⁵Ｉ−ＴｙＲ⁸−サブスタンスＰ（０ ．１ｎＭ、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）を５×１０⁴ＣＨＯ細胞とともに、被験物質（５μｌのジメチルスルホキシド ＤＭＳＯに溶解）の存在下および非存在下でインキュベートする。リガンド結合 は５ｍＭＭｇＣｌ₂、１５０ｍＭＮａＣｌ、０.０２％ウシ血清アルブミン（Ｓｉ ｇｍａ）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）、０．１ｎＭフ ェニルメチルスルホニルフロリド、２μｇ／ｍｌペプスタチン、２μｇ／ｍｌロ イペプチンおよび２．８μｇ／ｍｌフロイルサッカリンを含有する２５ｍｌの５ ０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中で行う。インキュベーションは平衡に達す るまで（＞４０分）室温で行い、レセプター−リガンド複合体はＴｏｍｔｅｋ９ ６穴採取器を用いて、０．１％ポリエチレンイミンに予備浸積したＧＦ／ Ｃフィルターで濾過することにより採取する。非特異的結合は、過剰なサブスタ ンスＰ（１μＭ）を用いて測定し、総結合の１０％未満に相当するものとする。アッセイ２：アレチネズミ足踏み 本発明で使用するためのＣＮＳ−通過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、Ｒｕｐｎｉ ａｋ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４， ２６５，１７９に記載の方法に基づき、不安誘発剤（例えばペンタガストリン） によるか、あるいはＧＲ７３６３２のようなＮＫ−１受容体拮抗薬の中枢注入に より誘発された、あるいは、脚部刺激または孤立飼育のような嫌悪刺激の結果生 じる足踏み挙動を抑制する能力により特定できる。 雌雄のモンゴリアンアレチネズミ（３５〜７０ｇ）をイソフラン／酸素混合物 を吸入させて麻酔し、頸静脈を露出させ、約５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｖ．の注射容量 で被験化合物またはビヒクルを投与する。あるいは、被験化合物を経口または皮 下または腹腔内投与してもよい。次に頭皮中心部の皮膚を切開し、頭蓋骨を露出 させる。冠矢交差点の下部４．５ｍＭの深さまでカフス付の２７ゲージ張りを垂 直に挿入することにより、不安誘発 物質（例えばペンタガストリン）または選択的ＮＫ−１受容体拮抗薬（例えばＧ Ｒ７３６３２（ｄ Ａｌａ［Ｌ−Ｐｒｏ⁹、Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−サブスタンスＰ −（７−１１））を脳室に直接注入する（例えば被験物質に応じて５μｌｉ．ｃ ．ｖ．中３ｐｍｏｌ）。頭皮切開部を閉鎖し、透明のパースペクス観察箱（約２ ５ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ）内で麻酔から覚醒させる。次に後足の足踏みの持 続時間および／または強度を連続約５分間記録する。あるいは、脚部刺激または 孤立飼育のような嫌悪刺激の結果生じる足踏み挙動を抑制する被験化合物の能力 を、同様の定量方法で評価してもよい。アッセイ３：ケナガイタチ嘔吐 個別飼育した雄性ケナガイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に被験化合物を胃管栄 養法により経口投与する。１０分後、約１００ｇの缶入りキャットフードを与え る。経口投与６０分後、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を短時間ハロタン麻酔 下挿入した頸静脈カテーテルから静脈内投与する。その後カテーテルを除去し、 頸静脈を結紮し、皮膚切開部を閉鎖する。ケナガイタチは麻酔から休息覚醒し、 １０〜２０分以内に運動状態となる。動物を麻酔覚醒の間およびシスプラチン注 射後４時間継続して 観察し、その後安楽死させる。シスプラチン投与後４時間の間に生じた嘔気と嘔 吐の回数を熟練観察者が記録する。アッセイ４：隔離誘発発声挙動 雌雄の仔モルモットを母動物や同腹仔とともに試験期間中を通じて家族飼育す る。仔が少なくとも２週齢となった時点で、離乳後に実験を開始する。実験に供 するまえに、仔が母動物との離別後に激しい発生応答を反復して起こすかどうか 確認した。約１５分間家族ケージから物理的に隔離した室内の観察ケージ（約５ ５ｃｍ×３９ｃｍ×１９ｃｍ）に仔を個別に収納し、ベースライン期間の発声の 持続時間および／または回数を記録する。５分より長時間発声した動物を薬剤チ ャレンジ試験に共する（使用可能な仔の約５０％がこの基準を満たさない場合が ある）。試験日には仔には経口投与、皮下注射または腹腔内注射により被験物質 または溶媒を与え、その後即座に母動物と兄弟の入った家族ケージに戻し、少な くとも３０〜６０分間（あるいは被験化合物の経口投与後薬物動態に応じて経口 投与後最長４時間まで）保持し、その後上記したように１５分間社会的隔離を行 う。薬剤投与日の発生の持続時間および／または回数は各動物の投与前ベースラ イン値の％として表すか、または、ビ ヒクル処置群で観察された数値と比較する。同じ供試動物を最長６週間週１回の 頻度で反復試験する。各被験化合物は各被験用量につき６〜８匹に投与する。 本発明で使用するＮＫ₁拮抗薬に関する適当な選択カスケードは以下の通りで ある。 （ｉ）放射リガンド結合試験におけるヒトＮＫ₁受容体への親和性を測定（ア ッセイ１）；ＩＣ₅₀≦１０ｎＭ、好ましくは、ＩＣ₅₀≦２ｎＭ、特にＩＣ₅₀≦１ ｎＭの化合物を選択。 （ｉｉ）ＮＫ₁作用薬の中枢神経注射により誘発されたアレチネズミの足踏み 挙動を抑制する能力により、化合物がＣＮＳを通過する能力を測定（アッセイ２ ）；中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジの直前に投与した場合にはＩＤ₅₀≦３ｍｇ／ｋ ｇ ｉ．ｖ．好ましくはＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で、あるいは、チャレ ンジ前１時間ではＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍ ｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で足踏み挙動を抑制する化合物を選択。 （ｉｉｉ）中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジの２４時間前に静脈内投与した後のア レチネズミ足踏み挙動試験における化合物の中枢神経作用持続時間を測定；上記 （ｉｉ）において測定した ＩＤ₅₀と比較して薬効損失２５倍以下の化合物を選択するが、ただし、２４時間 前処置の後はＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．好ましくはＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋ ｇ ｉ．ｖ．とする。 （ｉｖ）薬物動態分析、経口投与後のアレチネズミ足踏み挙動試験における活 性、および／またはケナガイタチにおけるシスプラチン誘発嘔吐の抑制（アッセ イ３）により化合物の経口投与時生体利用性を測定；ＩＤ₉₀≦３ｍｇ／ｋｇ ｐ ．ｏ．好ましくはＩＤ₉₀≦１ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の化合物を選択。 本発明で使用する特に好ましい化合物は工程（ｉ）〜（ｉｖ）に引き続き工程 （ｖ）を実施することにより特定される。 （ｖ）従来のセロトニン作用性薬剤に応答するアッセイにおける化合物の活性 を測定（アレチネズミにおける薬理学的誘発足踏み挙動の抑制および／または仔 モルモット窮迫発声の抑制（アッセイ４））。ＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、好まし くはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇの化合物を選択。 本発明で使用する化合物の更に好ましいものは、工程（ｉ）のＮＫ−１受容体 結合基準を満足し、更に、非特異的蛋白結合を示すためにヒト血清アルブミン（ ＨＳＡ）存在下でインキュベートする場合に親和性の変動が５倍以下となる化合 物から選 択される。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の一例は、化合物２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１ ，２，４−トリアゾロ）メチル）−モルホリンであり、その製剤は国際特許出願 ＷＯ９５／１６６７９号に記載されている。上記したアッセイにおいて、この化 合物は以下の活性を示している。 ヒトNK-1受容体結合: ＩＣ₅₀＝0.1nM アレチネズミ足踏み挙動(5分): ＩＣ₅₀＝0.36mg/kg i.v． アレチネズミ足踏み挙動(24時間): ＩＣ₅₀＝0.33mg/kg i.v． ケナガイタチ嘔吐: ＩＤ₉₀<3mg/kg p.o． モルモット発声: ＩＣ₅₀＝0.73mg/kg p.o． （４時間前投与） 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の別の一例は、化合物２−（Ｒ）−（ １−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４ −（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イ ル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンであり、その製剤は国際 特許出願ＷＯ９５／１８１２４号に記載されている。上記したアッセイにおいて 、この化合物は以下の活性を示している。 ヒトNK-1受容体結合: ＩＣ₅₀＝0.25nM アレチネズミ足踏み挙動(5分): ＩＤ₅₀＝0.12mg/kg i.v． アレチネズミ足踏み挙動(24時間): ＩＤ₅₀＝0.17mg/kg i.v． モルモット発声: ＩＤ₅₀=0.5mg/kg s.c． 以下のアッセイはＮＫ−１受容体拮抗薬と共に投与した場合の食餌誘発肥満マ ウスにおけるデキスフェンフルラミンの食欲低下作用の強化を示すために用いら れている。食餌誘発肥満マウスにおける摂餌と体重に対するＮＫ−１拮抗薬と食欲低下剤の 相互作用の評価 マウス： 雄性Ｃ５７ＢＬ／ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓより３週齢で入手した 。マウスの半数には甘味コンデンスミルク含有湿潤飼料と標準粉砕げっ歯類用飼 料（７０％：３０％，ｖ：ｖ）を与えた。湿潤飼料は毎日新しいものを与えた。 これらのマウスはエサ誘発肥満（ＤＩＯ）とした。残り半数には粉砕げっ歯類用 飼料のみを与えた。これらのマウスは非肥満同腹仔（ＮＯＬ）とした。飼料およ び水は自由摂取させた。試験期間 中マウスは１２時間照明／消灯周期（午前４：００点灯）で飼育した。 マウスの計量は２週間に一回、ＤＩＯおよびＮＯＬのマウスの体重が安定する 時点まで（約２０週間）行った。その時点でＤＩＯマウスはＮＯＬマウスより有 意に体重が高値であった（ｐ² ０．０１）。ＤＩＯマウスはまたインシュリン とグルコースの値が高く、多尿症も見とめられた。 摂餌： （全ての摂餌試験は体重の安定したＤＩＯマウスで実施した。投与前に飼料と 水を与えた。） ＤＩＯマウスの摂餌に対する食欲低下剤デキスフェンフルラミンの作用を予め 測定した（ＥＤ₅₀＝３ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）。［２−メトキシ−５−（５−トリフ ルオロメチル−テトラゾル−１−イル）ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フ ェニル−ピペリジン−３−イル）アミン（ＧＲ２０５１７１）およびデキスフェ ンフルラミンの摂餌量に対する複合作用は、デキスフェンフルラミン、ＧＲ２０ ５１７１、またはデキスフェンフルラミンと漸減用量のＧＲ２０５１７１の組み 合わせの投与の後に観察した摂餌の変化を観察することにより検討した。 マウスは以下の投与群に無作為に割り付けた。 ・生食/生食 ・生食／GR2051717＠20mg/kg ・デキスフェンフルラミン＠3mg/kg/GR205171＠20mg/kg ・デキスフェンフルラミン＠3mg/kg/GR205171＠10mg/kg ・デキスフェンフルラミン＠3mg/kg/GR205171＠5mg/kg マウスには約３０分間隔で２回注射した。注射は全て腹腔内とし、０．２ｍｌ の容量で午後３：００〜３：３０に行った。注射時に新しい飼料を与えた。摂餌 は各マウスにつき注射後１６時間測定した。 結果は図１に示す通りであり、生食投与動物に対する相対値として摂餌の抑制 を表した。体重： （全ての体重試験はＤＩＯマウスで実施した。） 食欲低下剤とＮＫ−１拮抗薬の組み合わせの体重に対する作用は長期投与の用 法を用いて調べられる。マウスにデキスフェンフルラミン、ＧＲ２０５７１７ま たはデキスフェンフルラミンと漸減用量のＧＲ２０５１７１の組み合わせを摂餌 評価の場合と同様に投与する。マウスには一日一回、７日間投与し、体 重は試験開始時と終了時に測定する。体重の変化を生食投与群と比較する。 その際一日当たりの摂餌量を同時に測定する。 以下の実施例は本発明の医薬組成物を説明するものである。 これらの製剤は個別の活性成分を用いて、あるいは、１つの組成物中で活性成 分の組み合わせを用いて製剤してよい。このような複合製剤の場合は、ＮＫ−１ 受容体拮抗薬と食欲低下剤の比率は活性成分の選択により異なる。実施例１ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇとデキスフェンフルラミン１５ｍｇ を含有する錠剤 実施例２ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇとフェンフルラミン６０ｍｇを含有 する錠剤 活性成分、セルロース、乳糖およびコーンスターチの一部を混合し、１０％コ ーンスターチペーストとともに顆粒化する。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、 残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られ た顆粒を圧縮して一錠あたりＮＫ−１受容体拮抗薬を５０ｍｇ、１００ｍｇおよ び３００ｍｇ含有する錠剤を成形する。実施例３ 非経腸投与用注射剤 リン酸ナトリウム、クエン酸１水和物および塩化ナトリウムを水の一部に溶解 する。活性成分を溶液に溶解または懸濁し、定容とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/416 Ａ６１Ｋ 31/416 31/423 31/423 31/438 31/438 31/4402 31/4402 31/4458 31/4458 31/4525 31/4525 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/47 31/47 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．摂食障害の治療または予防のための薬剤の製造のためのＮＫ−１受容体拮抗 薬の使用。 ２．食欲低下剤の同時、個別または逐次投与を更に包含する請求項１記載の使用 。 ３．製薬上許容しうる担体または賦形剤の少なくとも１種とともにＮＫ−１受容 体拮抗薬を含有する、摂食障害の治療または予防のための医薬組成物。 ４．食欲低下剤を更に含有する請求項３記載の組成物。 ５．摂食障害の治療または予防における同時、個別または逐次使用のための複合 製剤としてのＮＫ−１受容体拮抗薬および食欲低下剤を含有する薬品。 ６．ＮＫ−１受容体拮抗薬の有効量を摂食障害の治療の必要な患者に投与するこ とを包含する上記疾患の治療または予防のための方法。 ７．ＮＫ−１受容体拮抗薬のある量および食欲低下剤のある量を、これらがとも に有効な症状緩解をもたらすように、摂食障害の治療の必要な患者に投与するこ とを包含する、上記疾患の 治療または予防のための方法。 ８．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は下記： （１）Ｃ_1-6アルキル、ただし下記より選択される置換基１つ以上で置換され たもの； （ａ）ヘテロ環、ただしヘテロ環が下記よりなる群から選択されるもの； （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、 （Ｃ）イソキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）チアゾリル、および、 （Ｍ）ピペリジニル、 および、ヘテロ環が非置換であるか、または下記から選択される置換基１つ以上 で置換されたもの； （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの； （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）チオキソ、 （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ₃、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （Ｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹お よびＲ¹⁰は独立して下記より選択されるも の； （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_1-6アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル、および、 （ＩＶ）フェニル、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は上記のとおり定義され るもの、 および、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は上記のとおり定義さ れるもの、 よりなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （５）フェニル； よりなる群から選択され； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ⁴は であり； Ｒ⁵はフェニル、ただし非置換であるか、ハロにより置換されたものであり； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）ハロ、および、 （４）−ＣＦ₃； よりなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−であり；そして、 Ｚは水素またはＣ_1-4アルキルである］の化合物、または、製薬上許容しうるそ の塩である、請求項１または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物、請 求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 ９．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＩａ： ［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； Ｒ⁶は任意に＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基で置換され、そして、任意に、 式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で置換された窒素原子２つまたは３つを有する５損または６損 のヘテロ環であり、ここで、ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレン であり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-4アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシルで置換されたＣ_{2- 4} アルキルであり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしく はＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ ルまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１つまたは２つを有する４、 ５もしくは６員のヘテロ脂環族基から選択される置換基１つまたは２つで置換さ れたＣ_2-4アルキルであり； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって４〜 ７環原子のヘテロ脂環族基を形成し、これは任意にヒドロキシ基で置換されてお り、そして、任意に二重結合を有しており、この環は任意に酸素もしくはイオウ の環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、または、ＮＨまたはＲ^cが任意にヒド ロキシもしくはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルであるＮＲ^c部分の 一部である第２の窒素原子を有し； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって６〜 １２環原子の非芳香族アザビシクロ環を形成し； あるいは、Ｚ、Ｒ⁷およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって、酸 素環原子を任意に含む４〜７環原子のヘテロ脂環族基を形成する］の化合物、ま たは、製薬上許容しうるその塩である、請求項１または２記載の使用、請求項３ または４記 載の組成物、請求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 １０．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＩＩ： ［式中、 Ｒ²およびＲ³は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （５）フェニル； よりなる群から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）フルオロ、 （４）クロロ、 （５）ブロモ、 （６）ヨード、および、 （７）−ＣＦ₃； よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して下記： （１）フルオロ、 （２）クロロ、 （３）ブロモ、および、 （４）ヨード； よりなる群から選択され； Ａは非置換のＣ_1-6アルキルであり； Ｂは下記： よりなる群から選択され； ｐは０または１であり； Ｘは下記： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただし、Ｍ⁺が製薬上許容しうる１価の対イ オンであるもの、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、ただしＤ²⁺が製薬上許容しうる２価の対イオン であるもの、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただしＲ⁴が水素またはＣ_1-3 アルキルであるもの、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵、ただしＲ⁵が下記：から選択されるもの、 より選択され； そして、 Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_1-6アルキルである］の化合物、または、製薬上許容しうるそ の塩である、請求項１または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物、請 求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 １１．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＶａ：［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； Ｘは式ＮＲ⁶Ｒ⁷の基であるか、またはＣ−もしくはＮ−結合 イミダゾリル環であり； Ｙは水素または任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換され たＣ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはＮ、Ｏお よびＳから選択されるヘテロ原子１つもしくは２つを有する４、５、もしくは６ 員のヘテロ脂環族基から選択される置換基１つもしくは２つで置換されたＣ_2-4 アルキルであり； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７ 環原子の飽和または部分飽和のヘテロ環を形成し、その環は任意に、環内に、１ つの酸素原子またはイオウ原子、または、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂か ら選択される基を含んでおり、そして、その環は任意にヒドロキシＣ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、Ｒ^aが 水素またはＣ_1-4アルキルであるＣＯＲ^aまたはＣＯ₂Ｒ^aから選択される基１つま たは２つで置換されており； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、６〜１ ２環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成し；そして、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシ Ｃ_1-4アルキルである］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である、請 求項１または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物、請求項５記載の薬 品または請求項６または７記載の方法。 １２．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｖ： ［式中、 Ｙは（ＣＨ₂）_nであり、ここでｎは１〜４の整数であり、そして、上記（ＣＨ₂ ）_n内の炭素−炭素一重結合の何れか１つは 任意に炭素−炭素二重結合に置き換えられてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の 炭素原子の何れか１つは任意にＲ⁴で置換されてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n 内の炭素原子の何れか１つは任意にＲ⁷で置換されてよく； Ｚは（ＣＨ₂）_m、であり、ここでｍは０〜６の整数であり、そして、上記（Ｃ Ｈ₂）_n内の炭素−炭素一重結合の何れか１つは任意に炭素−炭素二重結合または 炭素−炭素三重結合に置き換えられてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の炭素原 子の何れか１つは任意にＲ⁸で置換されてよく； Ｒ¹は水素、または任意にヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシもしくはフルオロによ り置換されたＣ_1-8アルキルであり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルただ し該シクロアルキル内のＣＨ₂基の１つは任意にＮＨ、酸素またはイオウで置き 換えられていてよいもの；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；イ ンダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ ゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択 されるヘテロアリール；フェニル−Ｃ_2-6アルキル、ベンズヒドリルおよびベン ジル、ただし、 該アリールおよびヘテロアリール基ならびに該ベンジル、フェニル−Ｃ_2-6アル キルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は任意に、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキ ル−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 −ＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、− ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから独立して選択される置換基１ つ以上で置換されていてよいものであり；そして該ベンズヒドリルのフェニル部 分は任意にナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルで置き換えられていてよ いもの、から選択される基であり； Ｒ⁵は水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキルであり； あるいは、Ｒ²とＲ⁵はそれらが結合している炭素と一緒になって炭素原子３〜 ７つを有する飽和の環を形成し、そこで、該環内のＣＨ₂基の１つは任意に酸素 、ＮＨまたはイオウで置き換えられてよく； Ｒ³はフェニルまたはナフチル；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、 チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ならびに、炭素原 子３〜７つを有するシクロアルキルただし該シクロアルキル内の（ＣＨ₂）基の １つは任意にＮＨ、酸素またはイオウにより置き換えられてよいものから選択さ れ； ここで、該アリールおよびヘテロアリール基の各々は任意に、置換基１つ以上 で置換されてよく、そして該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１つまたは２ つで置換されてよく、該置換基の各々は独立してハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｎ ＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから選択され； Ｒ⁴およびＲ⁷は独立してヒドロキシ、ハロゲン、ハロ、アミノ、オキソ、シア ノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_{1 -6} アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキ ル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ Ｏ−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_{1 -6} アルキルおよびＲ²の定義において前述した基から選択され； Ｒ⁶は−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＮＨＣＨ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁸またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の 定義において前述した基の何れかであり； Ｒ⁸はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の定義において前述 した基の何れかであり； Ｒ⁹はＣ_1-6アルキル、水素、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルであり； ただし、（ａ）ｍが０である場合は、Ｒ⁸は存在せず、（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷また はＲ⁸がＲ²と同様に定義される場合は、それが結合している炭素原子とともにＲ⁵ と環を形成することができず、そして（ｃ）Ｒ⁴およびＲ⁷が同じ炭素原子に結 合している場合は、Ｒ⁴およびＲ⁷の各々は独立して水素、フルオロおよびＣ_1-6 アルキルから選択されるか、または、Ｒ⁴とＲ⁷はそれらが結合している炭素と一 緒になって、それらが結合している含窒素環とのスピロ化合物を形成するＣ_3-6 飽和炭素環を成す］ の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である、請求項１または２記載の使 用、請求項３または４記載の組成物、請求項５記載の薬品または請求項６または ７記載の方法。 １３．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩ： ［式中、 基Ｒはハロゲン原子またはメチル基で任意に２置換または３置換されたフェニ ル基であり； Ｒ¹は任意に置換されたフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、インデ ニルまたは任意に置換されたヘテロ環であり； Ｒ²はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアル キル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキ シ、カルボキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、アミノまたはアシルアミノであり； Ｒ³は任意に２置換されたフェニルであり； Ｒ⁴は、Ｒ⁵がＨである場合はＯＨまたはフッ素であり； あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵はＯＨであり； あるいは、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって結合を形成する］の化合物、または、製薬 上許容しうるその塩である、請求項１または２記載の使用、請求項３または４記 載の組成物、請求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 １４．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩＩ： ［式中、 Ａｒは任意に置換された１、２または３環の芳香族またはヘテロ芳香族の基で あり； Ｔは結合、ヒドロキシメチレン基、Ｃ_1-4アルコキシメチレン基またはＣ_1-5ア ルキレン基であり； Ａｒ’は非置換であるか、またはハロゲン好ましくは塩素またはフッ素、トリ フルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルから選択される置換基１つ以 上で置換されたフェニル基、ただしここで該置換基は同じかまたは異なっていて よいもの；チエニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；またはイン ドリル基であり； Ｒは水素、Ｃ_1-4アルキル、ω−Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルまたはω−Ｃ_{2 -4} アルカノイルオキシＣ_2-4アルキルであり； Ｑは水素であり； あるいは、ＱとＲは一緒になって１，２−エチレン、１，３−プロピレンまた は１，４−ブチレン基を形成し； Ａｍ⁺は下記基： ｛式中Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、任 意にフェニルまたはベンジル基で置換されているアザビシクロまたはアザトリシ クロ環を形成する｝を示し； Ａ^-は製薬上許容しうるアニオンである］の化合物、または、製薬上許容しう るその塩である、請求項１または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物 、請求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 １５．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩＩＩ：［式中、 Ｒ¹は任意に置換されたアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラル キル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル 、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニルもしくはアリールカル バモイル基であるか、または、任意に低級アルカノイルもしくはカルバモイル− 低級アルカノイル基でＮ置換されたα−アミノ酸のアシル基であり； Ｒ²はシクロアルキルまたは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール 基であり； Ｒ³は水素、任意にカルボキシまたはエステル化またはアミド化されたカルボ キシで置換されたアルキル、カルバモイルまたはアルカノイルまたはアルケノイ ル基であり； Ｒ⁴は任意に置換されたアリール基または任意に置換された部分飽和ヘテロア リール基であり； Ｘ₁はメチレン、エチレン、結合、任意にケタール化されたカルボニル基また は任意にエーテル化されたヒドロキシメチレン基であり； Ｘ₂はアルキレン、カルボニルまたは結合であり；そして、 Ｘ₃はカルボニル、オキシ−低級アルキル、オキソ（アザ）−低級アルキル、 または、アルキル基であってフェニル、ヒドロキシメチル、任意にエステル化ま たはアミド化されたカルボキシ、または（α位以外において）ヒドロキシで置換 されたものである］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である、請求項 １または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物、請求項５記載の薬品ま たは請求項６または７記載の方法。 １６．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＸ：［式中、 Ｒ¹はアリールまたは下記式： の基であり； ＸはＣＨまたはＮであり；そして、 ＺはＯまたはＮ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルコキシであり； Ｒ³は水素または任意に置換された低級アルキルであり； Ｒ⁴は任意に置換されたアル（低級）アルキルであり； Ａはカルボニルまたはスルホニルであり；そして、 Ｙは結合または低級アルケニレンである］の化合物、または、製薬上許容しう るその塩である、請求項１または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物 、請求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 １７．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｘ： ［式中、 Ｒ¹はインダニル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニ ル、フリル、ピリジルおよびキノリルから選択 されるヘテロアリール；ならびに炭素原子３〜７つを有するシクロアルキル、た だし該炭素原子の１つは任意に、窒素、酸素またはイオウで置き換えられていて よいものであり；該アリールおよびヘテロアリール基の各々は任意に置換基１つ 以上で置換されていてよく、そして、該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１ つまたは２つで置換されていてよく、該置換基は独立してクロロ、フルオロ、ブ ロモ、ヨード、ニトロ、フルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルキル 、フルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルコキシ基、アミノ、Ｃ_1-10 アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-10アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂−、フ ェニル、フェノキシ、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂Ｎ Ｈ−Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルキルアミノ−ジＣ_1-10アルキル、シアノ、ヒ ドロキシ、炭素原子３〜７つを有するシクロアルコキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノ 、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ_1-10アルキル−Ｃ（Ｏ） ＮＨ−から選択され；そして、 Ｒ²は任意にクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、炭素原子３〜７個を有する シクロアルコキシ、フルオロ基１〜３つで任意 に置換されたＣ_1-10アルキルおよびフルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_{1- 10} アルコキシから独立して選択される置換基１〜３つで任意に置換されたチエニ ル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルである］の化合物、または、製薬 上許容しうるその塩である、請求項１または２記載の使用、請求項３または４記 載の組成物、請求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 １８．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＸＩ：［式中、 Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基であり； Ｒ²は下記式： で示され； Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して水素またはハロゲン原子、またはＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシもしくはトリフルオロメチル基であり； Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_{1 -4} アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはトリフルオロメチ ル基であり； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素原子、またはＣ_1-4アルキルもしくはアシル基で あり； Ｘは０または１であり； ｎは０、１または２であり；そして、 ｍは０または１である］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である、 請求項１または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物、請求項５記載の 薬品または請求項６または７記載の方法。 １９．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＸＩＩ：［式中、 ｍは０、１、２または３であり； ｎは０または１であり； ｏは０、１または２であり； ｐは０または１であり； Ｒはフェニル、２−または３−インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル またはナフチルであり； 該Ｒ基は１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 -4} アルキル、フェニル−Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-4アルカノイル基で置換され ていてよく； Ｒ¹はトリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、 ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、イ ンドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイミニル、ベンゾフラニル、テトラ ヒドロピリ ジニル、キノリニル、イソキノリニル、還元型キノリニル、還元型イソキノリニ ル、フェニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、フェニル−（Ｃ_1-4アルコキシ）−、キノ リニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型 キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル） −、ベンゾイル−（Ｃ_1-3アルキル）−、−Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ₂ −Ｒ⁵であり； 該Ｒ¹基の何れも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、該Ｒ¹基の何れも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_3-8シクロアルキル 、ベンジル、Ｃ_1-4アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ_2-6 アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシ カルボニルで置換されていてよく； これらの基の何れもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで 置換されていてよく； あるいは、Ｒ¹はアミノ、脱離基、水素、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ_{1- 4} アルキル）アミノであり； Ｒ⁵はピリジル、アニリノ−（Ｃ_1-3アルキル）−またはアニリノカルボニルで あり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルボキシ−（Ｃ_1-3 アルキル）−、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-3アルキル）−または−ＣＯ −Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、フェニル、Ｃ_1-3アルコキシ 、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキ ル）アミノまたは−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁷であり； ｑは０〜３であり； Ｒ⁷はカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオ キシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アル コキシカルボニルアミノまたはフェノキシ、フェニルチオ、ピペラジニル、ピペ リジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾチ エニル、ベンゾフラニル、キノリニル、フェニル −（Ｃ_1-4アルキル）−、キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イソキノリニル− （Ｃ_1-4アルキル）−、還元型キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型イソキ ノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、ベンゾイル−Ｃ_1-3アルキルであり； これらアリールまたはヘテロ環のＲ⁷基の何れもハロ、トリフルオロメチル、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはＣ_2-4アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、これらＲ⁷基の何れも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_3-8シクロアル キル、ベンジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、Ｃ_2-6 アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルで置換されていてよく； これらの基の何れもハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； Ｒ⁸は水素またはＣ_1-8アルキルであり； Ｒ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{5 -8} シクロアルケニル、Ｃ_1-8アルキル、 ナフチル、Ｃ_2-8アルケニルまたは水素であり、 水素を除く該基の何れも１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アル キルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_1-3アルキル基で置換されてい ることができ；そして、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキルであり； ただし、Ｒ¹が水素またはハロである場合はＲ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_{1- 6} アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_5-8シクロアルケニルまたはナフチル である］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である、請求項１または２ 記載の使用、請求項３または４記載の組成物、請求項５記載の薬品または請求項 ６または７記載の方法。 ２０．ＮＫ−１受容体拮抗薬が経口活性を有し、長時間作用し、ＣＮＳ−通過性 である先行する請求項の何れか一項に記載の使用、組成物、薬品または方法。 ２１．ＮＫ−１受容体拮抗薬がＥＰ−Ａ−０５７７３９４、ＷＯ−Ａ−９５０８ ５４９、ＷＯ−Ａ−９５１８１２４、ＷＯ−Ａ−９５２３７９８およびＷＯ−Ａ −９６０５１８１に記載の化合物群から選択される、請求項１または２記載の使 用、請求項３または４記載の組成物、請求項５記載の薬品または請求 項６または７記載の方法。 ２２．ＮＫ−１受容体拮抗薬が、 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（ ３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フ ェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（ ３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ リン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； または製薬上許容しうるその塩、 から選択される、請求項１または２記載の使用、請求項３または４記載の組成物 、請求項５記載の薬品または請求項６または７記載の方法。 ２３．食欲低下剤がアミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベ ンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレック ス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフル ラミン、 デキストロアンフェタンミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ− エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレッ クス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリル メチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール 、メフォノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエ フェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェン テルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン； または製薬上許容しうるその塩から選択される先行する請求項の何れか一項に記 載の使用、組成物、薬品または方法。 ２４．食欲低下剤がハロゲン化アンフェタミン誘導体である前記請求項の何れか 一項に記載の使用、組成物、薬品または方法。 ２５．アンフェタミン誘導体がクロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロ ルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよ びシブトラミン；または製薬上許容しうるその塩から選択される、請求項２４記 載の使用、組成物、薬品または方法。 ２６．摂食障害が肥満である、請求項１〜２５の何れか一項に 記載の使用、組成物、薬品または方法。 ２７．摂食障害が神経性飢餓である、請求項１〜２５の何れか一項に記載の使用 、組成物、薬品または方法。 ２８．摂食障害が強迫摂食障害である、請求項１〜２５の何れか一項に記載の使 用、組成物、薬品または方法。