KR100432825B1

KR100432825B1 - 식이 장애 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100432825B1
Application number: KR10-2001-7011781A
Authority: KR
Inventors: 멘델칼엠.; 시톤티모시비.; 웨인스타인스티브피.
Original assignee: 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2004-05-24
Also published as: EP1178789B1; NZ514011A; AU3894700A; TR200102646T2; CA2367666C; IL145240A0; WO2000054765A1; NO20014479L; WO2000054765A8; BR0009026A; IL145240A; EP1178789A1; MXPA01009404A; ES2307501T3; EP1178789A4; SK12992001A3; KR20020063107A; NO20014479D0; ATE401066T1; CN1188120C

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예를 들면, 임의로는 1수화물 형태인 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸 아민 염산염)은 식이 장애, 예를 들면, 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 금연 후의 체중 증가, 소식 또는 폭식을 치료하는데 사용된다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R₁및 R₂는 독립적으로 H 또는 메틸이다.

Description

식이 장애 치료용 약제학적 조성물{A pharmaceutical composition for treating eating disorders}

본 발명은 식이 장애의 치료방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 식이 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하여 식이 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

위의 화학식 I에서,

R₁및 R₂는 독립적으로 H 또는 메틸이다.

화학식 I의 화합물로 유리하게 치료될 수 있는 식이 장애는 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 금연 후의 체중 증가, 소식, 폭식 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다른 관련 질환을 포함한다.

화학식 I의 바람직한 화합물에는 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 또는 이의 염, 예를 들면, 염산염이 있다. 이들 염산염의 바람직한 형태는 이의 1수화물이다.

화학식 I의 화합물, 예를 들면, N,N-디메틸-1-[1-(4-사이클로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 이의 염의 제조 방법 및 우울증 치료를 위한 용도가 영국 특허공보 제2098602호에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물, 예를 들면, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 이의 염의 파킨슨(Parkinson)병의 치료를 위한 용도가 PCT 공개특허공보 제WO 88/06444호에 기재되어 있다. N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 이의 염의 대뇌기능장애의 치료를 위한 용도가 미국 특허공보 제4939175호에 기재되어 있다. N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염의 비만 치료를 위한 용도가 PCT 공개특허공보 제WO 90/06110호에 기재되어 있다. 이들 화합물의 특히 바람직한 형태는 유럽 특허공보 제230742호에 기재되어 있는 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염 1수화물(시부트르아민 염산염)이다. 손상된 내당력(Glucose Tolerance) 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) 환자의 내당력을 향상시키기 위한 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 이의 염의 용도가 PCT 공개특허공보 제WO 95/20949호에 기재되어 있다.

당해 기술분야에 숙련가들은 화학식 I의 화합물이 키랄 중심을 갖는다는 것을 알고 있을 것이다. 화학식 I의 화합물이 한개의 키랄 중심을 갖는 경우, 두 개의 거울상 이상질체 형태가 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 거울상 이성질체 및 이들 거울상 이성질체의 혼합물의 사용을 포함한다. 거울상 이성질체는 당해기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법, 예를 들면, 분리될 수 있는 부분입체 이성질체의 염 또는 착물의 형성, 예를 들면, 결정화; 분리될 수 있는 부분입체 이성질체의 유도체의 형성, 예를 들면, 결정화, 기체-액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피; 거울상 이성질체-특이 시약과의 한쪽 거울상 이성질체의 선택적 반응, 예를 들면, 효소에 의한 산화 또는 환원 후, 개질된 거울상 이성질체와 개질되지 않은 거울상 이성질체의 분리; 또는 키랄 환경, 예를 들면, 키랄 지지체, 예를 들면, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 또는 키랄 용매 존재하의 실리카상에서의 기체-액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 목적하는 거울상 이성질체가 상기한 분리 절차 중 한 가지에 의해 다른 화학적 실체로 전환될 경우, 목적하는 거울상 이성질체 형태를 유리시키기 위한 추가의 단계가 필요하다는 것을 알 수 있을 것이다. 또는, 특정한 거울상 이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 하나의 거울상 이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-사이클로부틸]-3-메틸부틸아민, N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민 및 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민, 이들의 라세미체, 이들의 각각의 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.

각각의 거울상 이성질체는 광학 활성 전구체로부터 거울상선택적(enantioselective) 합성에 의해 또는 상기한 바와 같이 제조될 수 있는 라세믹 화합물을 분할시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 화학식 I의 2급 아민의 거울상 이성질체는 영국 특허공보 제2098602호에 기재된 방법에 의해 상응하는 1급 아민의 라세미체를 제조한 다음, 제조된 라세미체를 각각의 거울상 이성질체로 분할하고, 광학적으로 순수한 1급 아민 거울상 이성질체를 목적하는 2급 아민으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 특정한 예에는 다음과 같은 화합물이 있다:

(+)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민;

(-)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민;

(+)-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민;

(-)-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민;

(+)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 및

(-)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민.

각각의 경우에 염산염이 바람직하지만, 유리 염기 및 다른 약제학적으로 허용되는 염도 적합하다.

화학식 I의 화합물은 어떠한 형태의 공지된 약제학적 투여 형태도 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여량은 환자의 나이, 상태의 경중도 및 환자의 과거 병력을 포함하는 몇가지 요소들에 의존하며, 통상 진단한 의사의 재량에 따르지만 일반적으로 화학식 I의 화합물의 투여량은 1회 이상의 용량으로서 1일 0.1 내지 50mg, 바람직하게는 1 내지 30mg이다.

경구 투여 형태가 본 발명의 용도에 바람직한 조성물 형태이고, 이들은 이러한 투여 형태용으로 공지된 약제 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 시럽제 및 수성 현탁제 또는 유성 현탁제를 포함한다. 이들 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 약제사들에게 공지된 부형제이다. 정제는 활성 화합물과 충전제, 예를 들면, 인산칼슘, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 결합제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 정제시키기 위한 당해 기술분야에 공지된 다른 통상적인 성분들과의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 경우에 따라, 정제는 공지된 방법 및 장용제피(腸溶劑皮), 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트를 포함할 수 있는 부형제를 사용하여 피복될 수 있다. 정제를 본 발명의 화합물의 서방출을 위해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 경우에 따라, 이러한 정제에는 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 사용에 의해 장용제피를 제공할 수 있다. 유사하게, 캡슐제, 예를 들면, 활성 화합물을 첨가된 부형제와 함께 또는 첨가된 부형제 없이 포함하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 경우에 따라 공지된 방법으로 장용제피를 제공할 수 있다. 캡슐제의 내용물은 활성 화합물의 서방출을 제공하는 공지된 방법을 사용하여 제형화할 수 있다. 정제 또는 캡슐제는 각각 활성 화합물을 1 내지 50mg, 바람직하게는 10mg 또는 15mg 함유하는 것이 유리할 수 있다.

경구 투여를 위한 다른 투여 형태는 예를 들면, 무독성 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈의 존재하에 수성 매질 속에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액 및 적당한 식물성 오일, 예를 들면, 땅콩 오일 속에 본 발명의 화합물을 함유하는 유성 현탁액을 포함한다. 활성 화합물은 추가의 부형제의 존재 또는 부재하에 과립으로 제형화될 수 있다. 과립은 환자에게 직접적으로 섭취되거나 섭취전에 적당한 액체 담체(예를 들면, 물)에 첨가되어 섭취될 수 있다. 과립은 액체 매질 속에서의 분산을 용이하게 하기 위하여 붕해제, 예를 들면, 산과 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성되는 비등 커플(effervescent couple)을 함유할 수 있다.

화학식 I의 치료 활성 화합물은 조성물로 제형화될 수 있으며 환자가 입안에 화학식 I의 치료 활성 화합물을 넣고 있음으로 해서 활성 화합물이 입의 점막을 통해 투여된다.

직장 투여를 위한 적당한 투여 형태는, 이러한 투여용으로 공지된 약제 형태, 예를 들면, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 기제를 함유하는 좌약이다.

비경구 투여를 위한 적당한 투여 형태는 이러한 투여용으로 공지된 약제 형태, 예를 들면, 적당한 용매 중의 살균 현탁액 또는 살균 용액이다.

국소 투여를 위한 투여 형태는 본 발명의 약물학적 활성 화합물을 분산시켜 당해 화합물의 경피 투여를 위한 피부와의 접촉을 유지시키는 매트릭스(matrix)를 포함할 수 있다. 적당한 경피 투여용 조성물은 약제학적 활성 화합물을 국소 투여용 비히클, 예를 들면, 무기유, 광유 및/또는 왁스, 예를 들면, 파라핀 왁스 또는 밀랍 및 잠재적 경피 투여 촉진제, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드 또는 프로필렌글리콜과 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 또는, 약제학적 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 크림 기제, 겔 기제 또는 연고 기제 속에 분산시킬 수 있다. 국소 제형에 함유되는 약제학적 활성 화합물의 양은 국소 제형을 피부에 접촉시키고자 하는 시간 동안 치료 유효량의 약제학적 활성 화합물이 전달되도록 하는 양이어야 한다.

화학식 I의 치료 활성 화합물은 에어로졸로서 환자의 구강 또는 비강안으로 분산되는 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 에어러졸은 펌프 팩(pump pack) 또는 휘발성 분사제를 함유하는 가압된 팩으로부터 투여될 수 있다.

본 발명의 치료 방법에서 사용되는 화학식 I의 치료 활성 화합물은 외부의 공급원으로부터의 지속적 주입, 예를 들면, 정맥내 주입에 의해 또는 생체 내에 위치한 화학식 I의 치료 활성 화합물의 공급원으로부터의 지속적 주입에 의해 투여될 수 있다. 내부의 공급원은 예를 들면, 삼투에 의해 지속적으로 방출되어 주입되는 화학식 I의 치료 활성 화합물을 함유하는 이식된 저장고 및 예를 들면, 도데카노에이트 염 또는 친지성 에스테르와 같은 물에 용해되거나 용해되기 매우 어려운 유도체 형태의 주입되는 화학식 I의 치료 활성 화합물의 유성 현탁액과 같은 액체(a) 또는 주입되는 화학식 I의 치료 활성 화합물을 위한, 예를 들면, 합성 수지 또는 왁스성 물질로 된 이식된 지지체 형태의 고체(b)일 수 있는 이식물을 포함한다. 지지체는 전달되어야 하는 화학식 I의 치료 활성 화합물 전부를 함유하는 단일체일 수 있거나 전달되어야 하는 화학식 I의 치료 활성 화합물의 일부분을 각각 함유하는 여러개의 지지체의 연속물일 수 있다. 내부 공급원에 존재하는 화학식 I의 치료 활성 화합물의 양은 치료 유효량의 당해 화합물이 오랜 기간에 걸쳐 전달되도록 하는 양이어야 한다.

몇몇 제형에서 본 발명의 화학식 I의 화합물은 매우 작은 크기의 입자 형태로, 예를 들면, 유체 에너지 밀링(energy milling)에 의해 수득된 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에서 화학식 I의 활성 화합물은 경우에 따라, 다른 혼화성의 약물학적 활성 성분과 혼합될 수 있다.

본 발명은 식이 장애, 예를 들면, 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 금연 후의 체중 증가, 소식, 폭식 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다른 관련 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 금연 후의 체중 증가, 소식, 폭식 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다른 관련 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.

식이 장애 치료에 있어서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효능은 하기에 나타낸 관련 모집단군에 대한 임상 실험 및 데이타를 통해 증명할 수 있다.

본 발명에 기재된 질환들 중의 특정 질환을 치료하는데 모노아민 재흡수 억제제가 사용되고 있다. 그러나, 이들 화합물들이 몇가지 취약점을 가지고 있음이 공지되어 있다. 첫째로, 이러한 화합물은 모든 환자들에게 효과적인 것은 아니다.둘째로, 이들 화합물이 효과를 발휘할 수 있는 경우에도 이들 화합물이 질환에 대한 완벽한 치료를 제공할 수는 없다. 셋째로, 이러한 유형의 화합물에 대해 공지된 많은 바람직하지 못한 부작용을 낳는다. 이러한 부작용에는 메스꺼움, 성기능장애, 가벼운 상기(headedness), 졸림, 발한, 떨림, 구내건조, 쇠약, 불면증, 설사, 두통, 구토, 불안, 졸음, 현기증, 발열, 발진 또는 알레르기성 반응, 관절통, 근육통, 경련, 경조증 및 조증을 포함한다.

본 발명의 시부트르아민(화학식 I에서, R₁= CH₃, R₂= CH₃)은 모노아민 재흡수 억제제들 중에서 독특한 약물학적 프로필을 가지고 있다. 본 발명의 시부트르아민은 이의 약물학적 활성 대사산물(대사산물 1: 화학식 I에서, R₁= H, R₂= CH₃및 대사산물 2: 화학식 I에서, R₁= H, R₂= H)을 통하여 3가지 모노아민 모두의 재흡수를 억제함으로써 세로토닌(5-HT)-선택성 재흡수 억제제, 예를 들면, 플루옥세틴, 노르아데날린-선택성 재흡수 억제제, 예를 들면, 데시프르아민, 도파민-선택성 재흡수 억제제, 예를 들면, 부프로피온, 및 세로토닌-노르아데날린 재흡수 억제제, 예를 들면, 벤라팍신과 차별화된다(표 1). 이로써 본 발명의 화학식 I의 시부트르아민 및 본 발명의 화학식 I의 다른 화합물이 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 금연 후의 체중 증가, 소식 및 폭식의 치료에 유효하게 하는 약물학적 작용들의 독특한 조합을 가짐을 알 수 있다.

하기 시험은 국제 공개특허공보 제WO 98/41528호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행된다.

쥐의 뇌 조직에서의 본 발명의 실시예 1 화합물과 실시예 2 화합물의 시험관 내 모노아민 재흡수 억제 프로필과 대조용의 각종 모노아민 재흡수 억제제들의 모노아민 재흡수 억제 프로필의 비교

	Ki(nM)
	[³H]노르아데날린	[³H]5-HT	[³H]도파민
실시예 1	3	18	24
실시예 2	5	26	31
부프로피온	2590	18312	409
데시프르아민	2	200	4853
플루옥세틴	320	11	2025
벤라팍신	196	26	2594

측정 결과는 3회 이상의 각각의 측정에 대한 평균치이다

실시예 1 화합물: 화학식 I에서, R₁= H, R₂= CH₃

실시예 2 화합물: 화학식 I에서, R₁= H, R₂= H

Claims

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치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 식이 장애 치료용 약제학적 조성물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R₁및 R₂는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
제11항에 있어서, 식이 장애가 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 금연 후의 체중 증가, 소식, 폭식 및 당해 기술분야에 숙련가들에게 공지된 다른 관련 질환을 포함하는 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염인 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염 1수화물인 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 화합물이

(+)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민;

(-)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민;

(+)-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민;

(-)-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민;

(+)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민;

(-)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.