CZ20013278A3

CZ20013278A3 - Pouľití sloučeniny a farmaceutická kompozice ji obsahující

Info

Publication number: CZ20013278A3
Application number: CZ20013278A
Authority: CZ
Inventors: Carl M. Mendel; Timothy B. Seaton; Steve P. Weinstein
Original assignee: Knoll Gmbh
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2002-07-17
Also published as: EP1178789A1; CN1365276A; ES2307501T3; BR0009026A; AU773188C; HUP0200495A2; CA2367666A1; JP2003519087A; ATE401066T1; NO20014479L; NO20014479D0; CA2367666C; AU3894700A; KR20020063107A; US6365633B1; SK12992001A3; WO2000054765A1; NZ514011A; TR200102646T2; CN1188120C

Description

Použití sloučeniny a farmaceutická kompozice ji obsahující

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kompozic pro léčení poruch příjmu potravy a nového použití účinné sloučeniny na přípravu léčiva.

Dosavadní stav techniky

Příprava a použití sloučenin vzorce I, jako je N,N-dimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jeho soli, při léčbě deprese je popsána v Britské patentové přihlášce 2098602. Použití sloučenin vzorce I, jako je N,Ndimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jeho soli, při léčbě Parkinsonovi nemoci je popsáno v publikované PCT přihlášce WO 88/06444. Použití N,N-dimethyl1-[1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho solí při léčbě poruch funkcí mozku je popsáno v US patentu 4939175. Použití N,N-dimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]3-methylbutylaminu, hydrochloridové soli, při léčbě obezity, je popsáno v publikované PCT přihlášce WO 90/06110. Zejména výhodnou formou této sloučeniny je N,N-dimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin, hydrochloridmonohydrát (sibutramin-hydrochlorid), který je popsán v Evropském patentu č. 230742. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho solí pro zlepšení glukosové tolerance u lidí s poruchou glukosové tolerance nebo diabetes mellitus nezávislým na inzulinu je popsáno v publikované PCT přihlášce WO 95/20949.

• · · · * · ·· · · • · · · ··· · · · · • · · · · · · « · · • ··· · · · ···· » · · · • «··· ··· ··· ·· ·· « · · ··· ·

Podstata vynálezu

Použití sloučeniny vzorce I

včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R2 znamenají nezávisle H nebo methyl, pro výrobu léčiva na léčení poruch příjmu potravy.

Mezi poruchy příjmu potravy, které mohou být-' léčeny sloučeninou vzorce I, patří anorexia nervosa, bulimia nervosa, nárůst hmotnosti po ukončení kouření, hltavost, přejídání, a jiná onemocnění známá odborníkům v oboru.

Výhodnou sloučeninou vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin nebo jeho sůl, například hydrochloridová sůl. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je jeho monohydrát.

Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny vzorce I obsahují chirální centrum.· Když obsahuje sloučenina vzorce I jediné chirální centrum, tak může existovat ve dvou enantiomerických formách. Předkládaný vynález zahrnuje použití jednotlivých enantiomerů a směsí enantiomerů. Enantiomery mohou být rozštěpeny způsoby známými v oboru, jako je například tvorba diastereomerických solí nebo komplexů, které mohou být separovány například krystalizaci; tvorba diastereomerických derivátů, které mohou být separovány například krystalizaci, plynovou-kapalinovou nebo kapalinovou

chromatografií; selektivní reakce s činidlem specifickým pro enantiomer, jako je například enzymová oxidace nebo redukce, po které následuje separace modifikovaných nebo nemodifikovaných enantiomerů; nebo plynová-kapalinová nebo kapalinová chromatografie v chirální prostředí, například na chirálním nosiči, jako je například oxid křemičitý s navázaným chirálním ligandem nebo za přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba si uvědomit, že když je požadovaný enantiomer přeměněn na jinou chemickou entitu jedním ze separačních postupů uvedených výše, tak je dalším nutným stupněm uvolnění požadované enatiomerické formy. Alternativně, specifické enantiomery mohou být syntetizovány asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přeměnou jednoho enantiomeru na jiný asymetrickou transformací.

. Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou N,N-dimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin, N-{l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, a 1-(1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin, včetně racemátů, jednotlivých enantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Jednotlivé enantiomery mohou být připraveny enantioselektivní syntézou z opticky aktivních prekursorů, nebo rozštěpením racemické sloučeniny, která může být připravena způsobem popsaným výše. Enantiomery sekundárních aminů vzorce I mohou být také připraveny přípravou racemátů příslušného primárního aminu, rozštěpením racemátů na jednotlivé enantiomery a potom přeměnou opticky čistého enantiomeru primárního aminu na požadovaný sekundární amin způsobem popsaným v Britské patentové přihlášce 2098602.

Specifickými příklady sloučenin vzorce I jsou:

( + ) —Ν—{1—[1 — (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

(-) —N-{ 1—[1— (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

(-) —1—[1— (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

( + ) —1—[1— (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-Ν, N-dimethylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-Ν,N-dimethylamin.

Hydrochloridové soli jsou výhodné v každém případě, ale volné baze a jiné farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné.

Sloučeniny vzorce I mohou být podány v jakékoliv známé farmaceutické dávkové formě. Podaná dávka sloučeniny závisí na m^^noha faktorech, včetně věku pacienta, závažnosti onemocnění a osobní anamnese pacienta, a ačkoliv vždy závisí na rozhodnutí lékaře, měla by být v rozmezí od 0,1 do 50 mg, lépe 1 až 30 mg na den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Orální dávkové formy jsou výhodnými prostředky pro použití v předkládaném vynálezu a mezi známé farmaceutické formy pro tento způsob podání patří, například, tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Přísady použité při přípravě těchto prostředků jsou přísady známé ve farmacii. Tablety mohou být připraveny ze směsi aktivní sloučeniny s plnivy, jako je například fosforečnan vápenatý; činidly podporujícími rozpadavost, jako je například kukuřičný škrob; kluznými činidly, jako je například stearan hořečnatý; pojivý, jako je například mikrokrystalická celulosa nebo polyvinylpyrrolidon, a s jinými volitelnými činidly známými v

• · · * · • · · * • · · · · • · · · ·· ·· 4 oboru, která umožní tabletování směsi za použití známých metod. Tablety mohou být, pokud je to žádoucí, potažené známými metodami a za použití známých přísad, mezi které patří enterální potah využívající například hydroxypropylmethylftalátu celulosy. Tablety mohou být připraveny způsoby známými v oboru tak, aby bylo dosaženo prodlouženého uvolňování sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takové tablety mohou být, pokud je to žádoucí, opatřeny enterálním potahem za použití známých metod, například za použití acetatftalátu celolosy. Obdobně mohou být známými způsoby připraveny kapsle, například kapsle z tuhé nebo měkké želatiny, obsahující aktivní složku s nebo bez dalších přísad, a pokud je to žádoucí, tak mohou být kapsle opatřeny enterálními potahy za použití známých metod. Obsah kapslí může být připraven známými způsoby tak, aby bylo dosaženo zpomaleného uvolňování aktivní sloučeniny. Tablety a kapsle výhodně každá obsahují 1 až 50 mg aktivní sloučeniny, výhodně 10 mg nebo 15 mg.

Mezi další dávkové formy pro orální podání patří, například, vodné suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vodném mediu společně s netoxickým suspendačním činidlem, jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej. Aktivní sloučenina může být připravena ve formě granulí s nebo bez dalších přísad. Granule mohou být požity přímo pacientem nebo mohou být před požitím přidány do vhodného kapalného nosiče (například do vody). Granule mohou obsahovat činidla podporující rozpadavost, jako je šumivý pár tvořený kyselinou a uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou solí, pro usnadnění vzniku disperze v kapalném mediu.

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být připraveny v prostředku, který si pacient ponechá v ústech • · * *· ·· · ·· ♦» ·· 4 · ···· • · ······ · 4 4 4 4 9 4 4 · • · 4 4 9 4 9 4

444 444 944 44 44 444

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být připraveny v prostředku, který si pacient ponechá v ústech tak, že aktivní sloučenina je podána přes sliznici dutiny ústní.

Dávkovými formami pro rektální podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například čípky s kakaovým máslem nebo polyethylenglykolovým základem.

Dávkovými formami pro parenterální podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Dávkové formy pro lokální podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány v kontaktu s kůží a jsou podány transdermálně.

Vhodné transdermální prostředky mohou být připraveny smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny s vehikulem pro lokální podání, jako je anorganický olej, bílá vazelína a/nebo vosk, například parafínový vosk nebo včelí vosk, společně s činidlem podporujícím transdermální průnik sloučeniny, jako je dímethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně mohou být aktivní sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krémové, gelovém nebo masťovém základu. Množství aktivní sloučeniny obsažené v lokálním prostředku by mělo být takové, aby bylo během doby, po kterou má být lokální prostředek aplikován na kůži, dodáno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

Terapeuticky aktivní sloučenina vzorce I může být připravena v prostředku, který je dispergován ve formě • · 4 44 ·· 44 4 4 · « · 4 · 4 · « « · 4444··

4444444 ¹ 444 «44 «44 4« ·« · aerosolu do ústní nebo nosní dutiny pacienta. Takové aerosoly mohou být podány z pumpy nebo z tlakovaného zásobníku obsahujícího těkavý hnací plyn.

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I použité ve způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány kontinuální infusí buď z externího zdroje, například intravenosní infusí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Mezi vnitřní zdroje patří implantovatelné zásobníky obsahující sloučeninu, která má být aplikována, které kontinuálně uvolňují sloučeninu například osmosou, a implantáty, které mohou být (a) kapalné, jako je například olejová suspenze sloučeniny, která má být aplikována, například ve formě derivátu velmi špatně rozpustného ve vodě, jako je dodekanoatová sůl nebo lipofilní ester, nebo (b) ve formě implantovaného nosiče, jako je například syntetická pryskyřice nebo voskový materiál, pro sloučeninu, která má být aplikována. Nosičem může být jedno těleso obsahující veškerou sloučeninu, nebo se může jednat o sérii několika tělísek, které každé obsahují část sloučeniny. Množství aktivní sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby bylo během dlouhého časového období dodáváno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

V některých prostředcích může být výhodné použití sloučenin podle předkládaného vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, které jsou získané například mletím ve fluidní vrstvě.

V prostředcích podle předkládaného vynálezu může být aktivní sloučenina, pokud je to žádoucí, asociována s jinými kompatibilními farmakologický aktivními složkami.

•	A	•			O	•
··	··	·· »		•		<	ti
•	•	• 4		•	• ·	•
«	•	• ·		•	•	•	•
·*·	···	Λ· ♦	*·		4 #	»♦

Vynález dále poskytuje použití sloučenin vzorce I při výrobě léku pro léčbu poruch příjmu potravy, jako je anorexia nervosa, bulimia nervosa, nárůst hmotnosti po ukončení kouření, hltavost, přejídání, a jiná onemocnění známá odborníkům v oboru.

V jiném aspektu vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu anorexia nervosa, bulimia nervosa, nárůst hmotnosti po ukončení kouření, hltavost, přejídání, a jiná podobná onemocnění známá odborníkům v oboru, které obsahují sloučeninu vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Účinnost sloučenin vzorce I v léčbě poruch příjmu potravy je demonstrovatelná v klinických studiích na relevantní populaci a data jsou uvedena dále.

Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů byly použity pro léčbu některých onemocnění popsaných v předkládaném vynálezu. Nicméně, je známo, že tyto sloučeniny mají mnoho nevýhod. Za prvé, tyto sloučeniny nejsou účinné u všech pacientů. Za druhé, pokud jsou tyto sloučeniny účinné, nemohou vést k úplnému vyléčení onemocnění. Za třetí, tento typ sloučenin má mnoho nežádoucích účinků. Mezi takové vedlejší účinky patří nauzea, sexuální dysfunkce, světloplachost, somnolence, pocení, třes, sucho v ústech, astenie, nespavost, průjem, bolestí hlavy, zvracení, úzkost, netečnost, závrať, horečka, vyrážka nebo alergické reakce, arthralgie, myalgie, křeče, hypománie a mánie.

Sibutramin (vzorec I, Ri = CH3, R2 = CH3) má farmakologický profil, který je jedinečný mezi inhibitory zpětného vychytávání monoaminů. Prostřednictvím farmakologický aktivních metabolitů (metabolit 1, Ri = H, R2 = CH3 ve vzorci to to • to

I, a metabolit 2, Ri = H, R2 = H ve vzorci I) inhibuje sibutramin zpětné vychytávání všech tří monoaminů, což ho odlišuje od selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (5-HT), jako je například fluoxetin, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu, jako je například desipramin, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání dcpaminu, jako je například bupropion, a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu-noradrenalinu, jako je například venlafaxin (tabulka 1). Jedná se o jedinečnou kombinaci farmakologických účinků, která způsobuje, že sibutramin a jiné sloučeniny vzorce I jsou účinné v léčbě anorexia nervosa, bulimia nervosa, nárůstu hmotnosti po ukončení kouření, hltavosti a přejídání.

Příklady provedení vynálezu

Testy popsané dále byly provedeny podobným způsobem jako testy popsané ve WO 98/41582.

Tabulka: In vitro srovnání inhibičních profilů inhibitorů vychytávání monoaminů podle příkladů 1 a 2 a různý referenčních inhibitorů vychytávání monoaminů ve tkáni krysího mozku

	Ki (nM)
	[^JH] -noradrenalin	[^JH]—5-HT	[ ^JH]-dopamin
Příklad 1	3	18	24
Příklad 2	5	26	31
Bupropion	2590	18312	409
Desipramin	2	200	4853
Fluoxetin	320	11	2025
Venlafaxin	196	26	2594

Výsledky jsou průměry z > 3 samostatných měření.

* ·

Příklad 1: Ri = Příklad 2: Ri =

H, R2 = CH₃ ve vzorci I; H, R2 = H ve vzorci I.

Claims

1. Použití sloučeniny vzorce I včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, pro výrobu léčiva na léčení poruch příjmu potravy. _v

2. Použití podle nároku 1, ve kterém je poruchou příjmu potravy anorexia nervosa, bulimia nervosa, nárůst hmotnosti po ukončení kouření, hltavost, přejídání a jiné podobné onemocnění známé odborníkům v oboru.

3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3methylbutylamin, hydrochlorid.,

4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou vzorce I je N, N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3.methylbutylamin, hydrochlorid-monohydrát.

5. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučeninou je:

( + ) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N- • · 4 • · · · « · 4 ·· · φ • 4 4

-methylamin;

( + ) —1—[1— (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

(-) —1—[1— (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

( + ) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl

6. Farmaceutická kompozice pro léčbu poruchy příjmu potravy vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I

CH

H₃CCHCH₂CHNR₁R₂

Cl včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R2 znamenají nezávisle H nebo methyl, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že poruchou příjmu potravy je anorexia nervosa, bulimia nervosa, nárůst hmotnosti po ukončení kouření, hltavost, přejídání, a jiné podobné onemocnění známé odborníkům v oboru.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce I je N, N-dimethyl-l-[l~ (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 6,

4· 4

/)1-13 vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce I je N, N-dimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin hydrochlorid monohydrát.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

( + ) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

( + ) -1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

(-) -1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

( + ) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.