CZ20013284A3 - Farmaceutická kompozice pro léčbu osteoartritidy nebo dny - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutické kompozice pro léčbu osteoartritidy nebo dny.

Dosavadní stav techniky

Příprava a použití sloučenin vzorce I, jako je N,Ndimethyl -1-[1- (4 - chlor fenyl) cyklobutyl]-3 -methylbuty lamin, N - {1-[1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, a 1-[1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jeho soli, při léčbě deprese je popsána v GB patentu 2098602 a v US patentu 4522328. Použití sloučenin vzorce I, jako je N,Ndimethyl-l-[l- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jeho soli, při léčbě Parkinsonovi nemoci je popsáno ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 88/06444. Použití sloučenin vzorce I, jako je N,N-dimethyl-l-[l-(4chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jeho soli, při léčbě poruch funkcí mozku je popsáno v US patentu 4939175. Použití N,N-dimethyl-1 -[1 - (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylaminu hydrochloridu při léčbě obezity, je popsáno ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 90/06110. Zejména vhodnou formou této sloučeniny je N, N-dimethyl-1-[1 - (4-chlorf enyl) cyklobutyl]-3 methylbutylamin hydrochlorid monohydrát (sibutraminhydrochlorid), který je popsán v Evropském patentu č. 230742. Použití N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3methylbutylaminu a jeho solí pro zlepšení glukosové tolerance u lidí s poruchou glukosové tolerance nebo diabetes mellitus nezávislým na inzulínu je popsáno ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 95/20949.

• · ·· ·· ··♦· ·· ·· ···« ·· · · · · · • « 4··· ♦ · · · · · · · 9 ··* ·· ···· «· · ·· ····

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití sloučeniny vzorce I

včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde R], a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, na výrobu léčiva pro léčbu osteoartritidy nebo dny.

Výhodnou sloučeninou vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin nebo jeho sůl, například hydrochloridová sůl. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je jeho monohydrát.

Podstatou vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice pro léčbu osteoartritidy nebo dny obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.

Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny vzorce I obsahují chirální centrum. Když obsahuje sloučenina vzorce I jediné chirální centrum, tak může existovat ve dvou enantiomerických formách. Předkládaný vynález zahrnuje použití jednotlivých enantiomerů a směsí enantiomerů. Enantiomery mohou být rozštěpeny způsoby známými v oboru, jako je například tvorba diastereomerických solí nebo komplexů, které mohou být separovány například krystalizací; tvorba diastereomerických derivátů, které mohou být separovány například krystalizací, plynovou-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakce s činidlem specifickým pro enantiomer, jako je například enzymová oxidace nebo redukce, po které následuje separace modifikovaných nebo nemodifikovaných enantiomerů; nebo plynová-kapalinová nebo kapalinová chromatografie v chirální prostředí, například na chirálním nosiči, jako je například oxid křemičitý s navázaným chirálním ligandem nebo za přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba si uvědomit, že když je požadovaný enantiomer přeměněn na jinou chemickou entitu jedním ze separačních pcstupů uvedených výše, tak je dalším nutným stupněm uvolnění požadované enatiomerické formy. Alternativně, specifické enantiomery mohou být syntetizovány asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přeměnou jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou^transformací.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou N,N-dimethyl-l-[l=—(4chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methy±butylamin, _N-{1-[1- (4— -chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbut-yl}-N-met-hylamin, a 1-(1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin, včetně racemátů, jednotlivých enantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Jednotlivé enantiomery mohou být připraveny enantioselektivni syntézou z opticky aktivních prekursorů, nebo rozštěpením racemické sloučeniny, která může být připravena způsobem popsaným výše. Enantiomery sekundárních aminů vzorce I mohou být také připraveny přípravou racemátů příslušného primárního aminu, rozštěpením racemátů na jednotlivé enantiomery a potom přeměnou opticky čistého enantiomerů primárního aminu“na požadovaný sekundární amin způsobem popsaným v GB patentu 2098602.

Specifickými příklady sloučenin vzorce I jsou:

• · ( + ) —N—{1—[1— (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

( + ) —1—[1— (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin; (-) — 1—[1 — (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

( + ) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

(-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N, N-dimethylamin.

Hydrochloridové soli jsou výhodné v každém případě, ale volné baze a jiné farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné.

Sloučeniny vzorce I mohou být podány v jakékoliv známé farmaceutické! dávkové formě. Podaná dávka-^lou.čeniny~závi-si na mnoha faktorech, včetně věku pacienta, - závažnosti onemocnění a osobní anamnese pacienta, a ačkoliv vždy závisí na rozhodnutí lékaře, měla_by být v rozmezí od 0,1 do 50 mg, dépe 1 až 30 mg na den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Orální dávkové formy jsou výhodnými prostředky pro použití v předkládaném vynálezu a mezi známé farmaceutické formy pro tento způsob podání patří, například, tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Přísady použité při přípravě těchto prostředků jsou přísady známé ve farmacii. Tablety mohou být připraveny ze směsi aktivní sloučeniny s plnivy, jako je například fosforečnan vápenatý; činidly podporujícími rozpadavost, jako je například kukuřičný škrob; kluznými činidly, jako je například stearan hořečnatý; pojivý, jako je například mikrokrystalická celuíosa nebo polyvinylpyrroličton, a s jinými volitelnými činidly známými v

oboru, která umožní tabletování směsi za použiti známých metod. Tablety mohou být, pokud je to žádoucí, potažené známými metodami a za použití známých přísad, mezi které patří enterální potah využívající například ftalát hydroxypropylmethylcelulosy. Tablety mohou být připraveny způsoby známými v oboru tak, aby bylo dosaženo prodlouženého uvolňování sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takové tablety mohou být, pokud je to žádoucí, opatřeny enterálním potahem za použití známých metod, například za použití acetatftalátu ceiulosy. Obdobně mohou být známými způsoby připraveny kapsle, například kapsle z tuhé nebo měkké želatiny, obsahující aktivní složku s nebo bez dalších přísad, a pokud je to žádoucí, tak mohou být kapsle opatřeny enterálními potahy za použití známých metod. Obsah kapslí může být připraven známými způsoby tak, aby bylo dosaženo zpomaleného uvolňování aktivní sloučeniny. Tablety a kapsle výhodně každá obsahují 1 až 50 mg aktivní sloučeniny.' _

Mezi další dávkové formy pro orální podání patří, například, vodné suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vodném mediu společně s netoxickým suspendačním činidlem,-jako je sodná sůl karboxymethylcelulosy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej. Aktivní sloučenina může být připravena ve formě granulí s nebo bez dalších přísad. Granule mohou být požity, přímo pacientem nebo mohou být před požitím přidány do vhodného kapalného nosiče (například do vody). Granule mohou obsahovat činidla podporující rozpadavost, jako je šumivý pár tvořený kyselinou a uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou solí, pro usnadnění vzniku disperze v kapalném mediu.

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být připraveny v kompozici, který si pacient ponechá v ústech tak, že aktivní sloučenina je podána přes sliznici dutiny ústní.

Dávkovými formami pro rektální podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například čípky s kakaovým máslem nebo polyethylenglykolovým základem.

Dávkovými formami pro parenterálni podání jsou známé farmaceutické formy pro takový způsob podání, jako jsou například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Dávkové formy pro lokální podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky₌aktivni sloučeniny podle předkládaného vynalezu dispergovány^tak, že sloučeniny^-jsou_ udrž-ovány v kontaktu s kůží a -j sou_ podány- tr-ansďermálně. Vhodné transdermálni prostředky mohou být připraveny smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny s vehikulem pro lokální podání, jako je anorganický olej, bílá vazelína a/nebo vosk, například parafínový vosk nebo včelí vosk, společně s činidlem podporujícím transdermálni průnik sloučeniny, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně mohou být aktivní sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krémovém, gelovém nebo, masťovém základu. Množství aktivní _ sloučeniny obsažené v lokálním prostředku by mělo být takové, aby bylo během doby, po kterou má být lokální prostředek aplikován na kůži, dodáno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

Terapeuticky aktivní sloučenina vzorce I může být připravena v kompozici, který je dispergován ve formě aerosolu ·· ««·99

999 99 9 9999

999 9 9 999

9 9 9 9 99

9 99 »99 99 999 do ústní nebo nosní dutiny pacienta. Takové aerosoly mohou být podány z pumpy nebo z tlakovaného zásobníku obsahujícího těkavý hnací plyn.

Terapeuticky aktivní sloučeniny vzorce I použité ve způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány kontinuální infusi buď z externího zdroje, například intravenosní infusi, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Mezi vnitřní zdroje patří implantovatelné zásobníky obsahující sloučeninu, která má být aplikována, které kontinuálně uvolňují sloučeninu například osmosou, a implantáty, které mohou být (a) kapalné, jako je například olejová suspenze sloučeniny, která má být aplikována, například ve formě derivátu velmi špatně rozpustného ve vodě, jako je dodekanoatová sůl nebo lipofilní ester, nebo (b) ve Jormě implantovaného nosiče, jako je například syntetická pryskyřice_nebo voskový materiál, pro sloučeninu, která má být aplikována. NosičerrTmůže být jedno tělescr obsahující-veškerou sloučeninu, nebo se může jednat o sérii několika tělísek, které každé obsahuji část sloučeniny. Množství aktivní sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby bylo během dlouhého časového období dodáváno terapeuticky účinné množství sloučeniny.

V některých prostředcích může být výhodné použití sloučenin podle předkládaného vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, které jsou získané například mletím ve fluidní vrstvě.

V prostředcích podle předkládaného vynálezu může být aktivní sloučenina, pokud je to žádoucí, asociována s jinými kompatibilními farmakologicky aktivními složkami.

·· ♦ ·· ·· · ♦ · · · · ···· • ·· · · · · · · • · · ······ · ·· · · · · « · ··· ·· ··· ·4 ·· ···

Vynález dále poskytuje použiti sloučenin vzorce I na výrobu léčiva pro léčení osteoartritidy nebo dny.

V jiném aspektu vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice pro léčbu osteoartritidy a dny, které obsahují sloučeninu vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Obezita je spojena se vznikem osteoartritidy a dny a - u obézních žen středního věku v menopauze nebo po menopauze, s bolestí v mediální části kolene (adiposa dolorosa juxtaarticularis). Možnými mechanismy, které jsou základem pro vztah mezi obezitou a osteoartritidou jsou mechanický stres související se zvýšenou zátěží při obezitě, metabolické změny spojené s vyšším objeme tuku a dietní prvky, které souvisejí se vznikem obezity _t .Zvýšené riziko dny při obezitě může ₌ . souviset s doprovodnou hyperurikemií, ačkoliv svou úlohu může “ _

-- mít také centrální distribuce tuku₇-zejména u žen. - ~

Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů byly použity pro léčbu některých onemocnění popsaných v předkládaném vynálezu. ~

Nicméně, je známo, že tyto sloučeniny mají mnoho nevýhod. Za prvé, tyto sloučeniny nejsou účinné u všech pacientů. Za druhé, pokud jsou tyto sloučeniny účinné, nemohou vést k úplnému vyléčení onemocnění. Za třetí, tento typ sloučenin má mnoho nežádoucích účinků. Mezi takové vedlejší~účinky patří nauzea, sexuální dysfunkce, světloplachost, somnolence, pocení, třes, sucho v ústech, astenie, nespavost, průjem, bolesti hlavy, zvracení, úzkost, netečnost, závrať, horečka, vyrážka nebo alergické reakce, arthralgie, myalgie, křeče, hypománie a mánie.

• ·« ♦ ·♦ ··

9·· · ♦ · · · · · • ··* · · · · ·

Sibutramin (vzorec I, Ri = CH3, R₂ = CH3) má farmakologický profil, který je jedinečný mezi inhibitory zpětného vychytávání monoaminů. Prostřednictvím farmakologický aktivních metabolitů (metabolit 1, Ri = H, R₂ = CH₃ ve vzorci I, a metabolit 2, R_x = H, R₂ = H ve vzorci I) inhibuje sibutramin zpětné vychytávání všech tří monoaminů, což ho odlišuje od selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (5-HT), jako je například fluoxefin, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu, jako je například desipramin, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání dopaminu, jako je například bupropion, a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu-noradrenalinu, jako je například venlafaxin (tabulka 1). Jedná se o jedinečnou kombinaci farmakologických účinků, která způsobuje, že sibutramin a jiné sloučeniny vzorce I jsou účinné v léčbě osteoartritidy a dny.

Pří-klady provedení vynálezu - ~ _ - Testy popsané dále byly provedeny podobným způsobem jako te^sty popsané ve WO 98/41528. ^_

Tabulka: In vitro srovnání inhibičních profilů inhibitorů vychytávání monoaminů podle příkladů 1 a 2 a různých referenčních inhibitorů vychytávání monoaminů ve tkáni krysího mozku

	Ki (nM)
	[3H]-noradrenalin	[JH]- 5-HT	[3H] -dopamin
Příklad 1	3	18	24
Příklad 2	5	26	31
Bupropion	2590	18312	409
Desipramin	2	200	4853
Fluoxetin	320	11	2025
Venlafaxin	196	26 -	2594

• ·· · ·· ·· · «· · · · · · · · · · • ··· ♦ · · · · · • · · · *···«· · ··· · · · · · · ··· «· ··♦ ·· ·· ···

Výsledky jsou průměry z > 3 samostatných měření.

Přiklad 1: Ri = H, R2 = CH3 ve vzorci I;

Příklad 2: Ri = H, R₂ = H ve vzorci I.

Účinnost sloučenin vzorce I v léčbě osteoartritidy nebo dny byla demonstrována v klinických studiích na relevantní populaci.

Vynález byl nyní popsán z hlediska různých specifických provedení. Nicméně, existují mnohé variace a modifikace, které spadají do rozsahu a duchu předkládaného vynálezu.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Použití sloučeniny vzorce I (<) včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Rj. a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, na výrobu léčiva pro léčbu osteoartritidy nebo dny.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina vzorce I je vybrána z

   N, N-dimethyl -1 - [1 - (4 - chlor fenyl) cyklobutyl] - 3 -methylbutylamin hydrochlorid;

   N, N- dime thyl -1 - [1 - (4 - chlor fenyl) cyklobutyl] - 3 -methylbutylamin hydrochlorid monohydrát.

   ( + ) -N-{1-[1- (4 - chlorf enyl) cyklobuty 1]-3-methylbutyl }-N-methylamin;

   (-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

   ( + ) -1 -[1 - (4-chlorf enyl) cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

   (-) -1 - [1- (4 - chlorf enyl) cyklobutyl]-3 -methylbutylamin;

   ( + ) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) -cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin;

   (-) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) -cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,Ndimethylamin;

   (±) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) -cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin;

   ·« ··♦· • * *· ···· · · · ·««· • ♦ 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9999 99 9 99 9999 (±) (4-chlorfenyl) - cyklobutyl]-3-methylbutylamin;

   (±) -N-{1-[1- (4-chlorfenyl) -cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin.
3. 3. Farmaceutická kompozice pro léčbu osteoartritidy nebo dny, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R₂ znamenají nezávisle H nebo methyl, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce I je N, N- dimethyl -1 - [1 - (4 - chlor fenyl) cyklobutyl] - 3 -methylbutylamin hydrochlorid.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce I je N, N-dimethyl -1 - [1 - (4 - chlor fenyl) cyklobutyl] - 3 -methylbutylamin hydrochlorid monohydrát.