SK13342001A3

SK13342001A3 - Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca

Info

Publication number: SK13342001A3
Application number: SK1334-2001A
Authority: SK
Inventors: Carl M. Mendel; Timothy B. Seaton; Steve P. Weinstein
Original assignee: Knoll Gmbh
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2002-04-04
Also published as: MXPA01009461A; IL145238A0; WO2000056306A1; AU3893200A; NZ514016A; BG105999A; NO20014477D0; JP2002539248A; TR200102699T2; CA2366660A1; EP1169027A1; NO20014477L; HUP0200494A2; HK1044702A1; JP2012051904A; CZ20013284A3; ZA200107682B; KR20020038567A; PL365463A1; AU773490B2

Description

Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčeniny na liečbu osteoartritídy a dny.

Doterajší stav techniky

Príprava a použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-mety Ibutylamín, N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3metylbutyl}-N-metylamín, a 1-[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a jeho soli, pri liečbe depresie je opísaná v GB patente 2098602 a v US patente 4522328. Použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-mety Ibutylamín a jeho soli, pri liečbe Parkinsonovej choroby je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 88/06444. Použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a jeho soli, pri liečbe porúch funkcií mozgu je opísané v US patente 4939175. Použitie Ν,Ν-dimetyl-1 -[ 1 -(4-chIórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu hydrochloridu pri liečbe obezity, je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 90/06110. Vhodnou formou tejto zlúčeniny je predovšetkým N,N-dimetyl-l-[l(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát (sibutramín-hydrochlorid), ktorý je opísaný v Európskom patente č. 230742. Použitie N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyI]-3-metylbutylamínu a jeho solí na zlepšenie glukózovej tolerancie u ľudí s poruchou glukózovej tolerancie alebo diabetes mellitus nezávislým na inzulíne je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 95/20949.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby osteoartritídy, pri ktorom je človeku, ktorý potrebuje takú liečbu, podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I

vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R₂ znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Medzi ochorenia, ktoré môžu byť liečené zlúčeninou vzorca I, patrí osteoartritída a dna.

Výhodnou zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín alebo jeho soľ, napríklad hydrochloridová soľ. Výhodnou formou tohto hydrochloridu je jeho monohydrát.

Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny vzorca I obsahujú chirálne centrum. Keď obsahuje zlúčenina vzorca I jediné chirálne centrum, tak môže existovať v dvoch enantiomérnych formách. Predkladaný vynález zahrnuje použitie jednotlivých enantiomérov a zmesí enantiomérov. Enantioméry môžu byť rozštiepené spôsobmi známymi v odbore, ako je napríklad tvorba diastereomérnych solí alebo komplexov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou; tvorba diastereomérnych derivátov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou, plynovou-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou s činidlom špecifickým pre enantiomér, ako je napríklad enzýmová oxidácia alebo redukcia, po ktorej nasleduje separácia modifikovaných alebo nemodifikovaných enantiomérov; alebo plynová-kvapalinová alebo kvapalinová chromatografia v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom no3 siči, ako je napríklad oxid kremičitý s naviazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je treba si uvedomiť, že keď je požadovaný enantiomér premenený na inú chemickú entitu jedným zo separačných postupov uvedených vyššie, tak je ďalším nutným stupňom uvoľnenia požadovanej enatiomérnej formy. Alternatívne, špecifické enantioméry môžu byť syntetizované asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo premenou jedného enantioméru na iný asymetrickou transformáciou.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín, a l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, vrátane racemátov, jednotlivých enantiomérov a ich zmesí a ich farmaceutický prijateľných solí.

Jednotlivé enantioméry môžu byť pripravené enantioselektívnou syntézou z opticky aktívnych prekurzorov, alebo rozštiepením racemickej zlúčeniny, ktorá môže byť pripravená spôsobom opísaným vyššie. Enantioméry sekundárnych aminov vzorca I môžu byť tiež pripravené prípravou racemátu príslušného primárneho amínu, rozštiepením racemátu na jednotlivé enantioméry a potom premenou opticky čistého enantioméru primárneho amínu na požadovaný sekundárny amín spôsobom opísaným v GB patente 2098602.

v

Špecifickými príklady zlúčenín vzorca I sú:

(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;

(-)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metyl amín;

(+)-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;

(-)-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metýlbutylamín;

(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín;

(-)-N-{1 -[1 -(4-chlórfenyl)cykIobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín.

Hydrochloridové soli sú výhodné v každom prípade, ale voľné bázy a iné farmaceutický prijateľné soli sú tiež vhodné.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť podané v akejkoľvek známej farmaceutickej dávkovej forme. Podaná dávka zlúčeniny závisí na mnohých faktoroch, vrátane veku pacienta, závažnosti ochorenia a osobnej anamnézy pacienta, a aj keď vždy závisí na rozhodnutí lekára, mala by byť v rozmedzí od 0,1 do 50 mg, lepšie 1 až 30 mg na deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viac dávok.

Orálne dávkové formy sú výhodnými prostriedkami na použitie v predkladanom vynáleze a medzi známe farmaceutické formy pre tento spôsob podania patria napríklad tablety, kapsule, granule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Prísady použité pri príprave týchto prostriedkov sú prísady známe vo farmácii. Tablety môžu byť pripravené zo zmesi aktívnej zlúčeniny s plnivami, ako je napríklad fosforečnan vápenatý; činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je napríklad kukuričný škrob; klznými činidlami, ako je napríklad stearan horečnatý; spojivami, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza alebo polyvinylpyrolidón, a s inými voliteľnými činidlami známymi v odbore, ktoré umožnia tabletovanie zmesi s použitím známych metód. Tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, potiahnuté známymi metódami a s použitím známych prísad, medzi ktoré patrí enterálny poťah využívajúci napríklad ftalát hydroxypropylmetylcelulózu. Tablety môžu byť pripravené spôsobmi známymi v odbore tak, aby bolo dosiahnuté predĺžené uvoľňovanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Také tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, vybavené enterálnym poťahom s použitím známych metód, napríklad s použitím acetatftalátu celulózy. Obdobne môžu byť známymi spôsobmi pripravené kapsule, napríklad kapsule z tuhej alebo mäkkej želatíny, obsahujúce aktívnu zložku s alebo bez ďalších prísad, a pokiaľ je to žiaduce, tak môžu byť kapsule vybavené enterálnymi poťahmi s použitím známych metód. Obsah kapsúl môže byť pripravený známymi spôsobmi tak, aby bolo dosiahnuté spomalené uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny. Tablety a kapsule výhodne každá obsahujú 1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny.

Medzi ďalšie dávkové formy na orálne podanie patria napríklad vodné suspenzie, obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu spoločne s netoxickým suspendačným činidlom, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, a olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, ako je napríklad podzemnicový olej. Aktívna zlúčenina môže byť pripravená vo forme granúl s alebo bez ďalších prísad. Granule môžu byť použité priamo pacientom alebo môžu byť pred použitím pridané do vhodného kvapalného nosiča (napríklad do vody). Granule môžu obsahovať činidlá podporujúce rozpadavosť, ako je šumivý pár tvorený kyselinou a uhličitanovou alebo hydrogenuhličitanovou soľou, na uľahčenie vzniku disperzie v kvapalnom médiu.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené v kompozícii, ktorú si pacient ponechá v ústach tak, že aktívna zlúčenina je podaná cez sliznicu dutiny ústnej.

Dávkovými formami na rektálne podanie sú známe farmaceutické formy na taký spôsob podania, ako sú napríklad čipky s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolovým základom.

Dávkovými formami na parenterálne podanie sú známe farmaceutické formy na taký spôsob podania, ako sú napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Dávkové formy na lokálne podanie môžu obsahovať matricu, v ktorej sú farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu dispergované tak, že zlúčeniny sú udržované v kontakte s kožou a sú podané transdermálne. Vhodné transdermálne prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s vehikulom na lokálne podanie, ako je anorganický olej, biela vazelína a/alebo vosk, napríklad parafínový vosk alebo včelí vosk, spoločne s činidlom podporujúcim transdermálny prienik zlúčeniny, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol. Alternatívne môžu byť aktívne zlúčeniny dispergované vo farmaceutický prijateľnom krémovom, gélovom alebo masťovom základe. Množstvo aktívnej zlúčeniny obsiahnuté v lokálnom prostriedku by malo byť také, aby bolo v priebehu doby, po ktorú má byť lokálny prostriedok aplikovaný na kožu, dodané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.

Terapeuticky aktívna zlúčenina vzorca I môže byť pripravená v kompozícii, ktorá je dispergovaná vo forme aerosólu do ústnej alebo nosnej dutiny pacienta. Také aerosóly môžu byť podané z pumpy alebo z tlakovaného zásobníka obsahujúceho prchavý hnací plyn.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I použité v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané kontinuálnou infúziou buď z externého zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestneného v tele. Medzi vnútorné zdroje patria implantovateľné zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná, ktoré kontinuálne uvoľňujú zlúčeninu napríklad osmózou, a implantáty, ktoré môžu byť (a) kvapalné, ako je napríklad olejová suspenzia zlúčeniny, ktorá má byť aplikovaná napríklad vo forme derivátu veľmi zle rozpustného vo vode, ako je dodekanoátová soľ alebo lipofilný ester, alebo (b) vo forme implantovaného nosiča, ako je napríklad syntetická živica alebo voskový materiál, pre zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná. Nosičom môže byť jedno teleso obsahujúce všetku zlúčeninu, alebo sa môže jednať o sériu niekoľkých teliesok, ktoré každé obsahuje časť zlúčeniny. Množstvo aktívnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby bolo v priebehu dlhého časového obdobia dodávané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.

V niektorých prostriedkoch môže byť výhodné použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, ktoré sú získané napríklad mletím vo fluidnej vrstve.

V prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť aktívna zlúčenina, pokiaľ je to žiaduce, asociovaná s inými kompatibilnými farmakologicky aktívnymi zložkami.

Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín vzorca I na výrobu liečiva na liečenie osteoartritídy alebo dny.

V inom aspekte vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície na liečbu osteoartritídy a dny, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Obezita je spojená so vznikom osteoartritídy a dny a - u obéznych žien stredného veku v menopauze alebo po menopauze, s bolesťou v mediálnej časti kolena (adiposa dolorosa juxtaarticularis). Možnými mechanizmami, ktoré sú základom pre vzťah medzi obezitou a osteoartritídou, sú mechanický stres súvisiaci so zvýšenou záťažou pri obezite, metabolické zmeny spojené s vyšším objemom tuku a diétne prvky, ktoré súvisia so vznikom obezity. Zvýšené riziko dny pri obezite môže súvisieť so sprievodnou hyperurikémiou, aj keď svoju úlohu môže mať tiež centrálna distribúcia tuku, predovšetkým u žien.

Inhibitory spätného vychytávania monoamínov boli použité na liečbu niektorých ochorení opísaných v predkladanom vynáleze. Avšak je známe, že tieto zlúčeniny majú mnoho nevýhod. Po prvé, tieto zlúčeniny nie sú účinné u všetkých pacientov. Po druhé, pokiaľ sú tieto zlúčeniny účinné, nemôžu viesť k úplnému vyliečeniu ochorenia. Po tretie, tento typ zlúčenín má mnoho nežiaducich účinkov. Medzi také vedľajšie účinky patria nauzea, sexuálna dysfunkcia, svetloplachosť, somnolencia, potenie, triaška, sucho v ústach, asténia, nespavosť, preháňanie, bolesti hlavy, vracanie, úzkosť, nevšímavosť, závrat, horúčka, vyrážka alebo alergické reakcie, artralgia, myalgia, kŕče, hypománia a mánia.

Sibutramín (vzorec I, Ri = CH3, R₂ = CH3) má farmakologický profil, ktorý je jedinečný medzi inhibítormi spätného vychytávania monoamínov. Prostredníctvom farmakologicky aktívnych metabolitov (metabolit 1, Rj = H, R₂ = CH3 vo vzorci I, a metabolit 2, Ri = H, R₂ = H vo vzorci I) inhibuje sibutramín spätné vychytávanie všetkých troch monoamínov, čo ho odlišuje od selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (5-HT), ako je napríklad fluoxetín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu, ako je napríklad desipramín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania dopamínu, ako je napríklad bupropión a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu-noradrenalínu, ako je napríklad venlafaxín (tabuľka 1). Jedná sa oje8 dinečnú kombináciu farmakologických účinkov, ktorá spôsobuje, že sibutramín a iné zlúčeniny vzorca I sú účinné v liečbe osteoartritídy a dny.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Testy opísané ďalej boli uskutočnené podobným spôsobom ako testy opísané vo WO 98/41528.

Tabuľka: In vitro porovnanie inhibičných profilov inhibítorov vychytávania monoamínov podľa príkladov 1 a 2 a rôznych referenčných inhibítorov vychytávania monoamínov v tkanive krysieho mozgu

	Ki (nM)
	[³H]-noradrenalín	[³H]—5-HT	f³H]-dopamín
Príklad 1	3	18	24
Príklad 2	5	26	31
Bupropión	2590	18312	409
Desipramín	2	200	4853
Fluoxetín	320	11	2025
Venlafaxín	196	26	2594

Výsledky sú priemery z > 3 samostatných meraní.

Príklad 1: Ri = H, R₂ = CH₃ vo vzorci I;

Príklad 2: R] = H, R₂ = H vo vzorci I.

Účinnosť zlúčenín vzorca I v liečbe osteoartritídy alebo dny bola demonštrovaná v klinických štúdiách na relevantnej populácii.

Vynález bol teraz opísaný z hľadiska rôznych špecifických uskutočnení. Avšak existujú mnohé variácie a modifikácie, ktoré spadajú do rozsahu a predmetu predkladaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY '? M í -t·

1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných, solí, kde Ri a R₂znamenajú nezávisle H alebo metyl, na výrobu liečiva na liečbu osteoartritídy alebo dny.

Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou všeobecného vzorca I je N,Ndimetyl-1 - [1 -(4-ch lór fény l)cyklo butyl]-3-mety lbuty lamí n hydrochlorid, Ν,Ν-dimetyl-1 - [1 -(4-chlórfenyl )cyklobutyI]-3-mety lbuty lamí n hydrochlorid monohydrát, (+)-N,N-{l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3metyl butyl}-N-mety lamí n, (-)-N,N-{ 1 - [l-(4-chlórferiyl)cyklobutyl]-3metylbutyl}-N-metylamín, (+)-l-[l-(4-chIórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, (-)-l - [ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyl butyl amín, (+)-N-{l[1 -(4-chlórfenyl )cyklobutyl]-3-metylbutyl}-Ν,Ν-dimetyl amín, (-)-N-{ 1[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín, (±)-N-{ 1 [ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyIbutyl}-N-metyIamín, (±)-1 -[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, (±)-N-{ 1 -[ 1-(4-chlór fény ljcyklobutyl]-3-mety lbuty 1}-N,N-dimety lamí n
3. Farmaceutická kompozícia na liečbu osteoartritídy alebo dny, vyznaču júca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vše obecného vzorca I

CH,

H,CCHCH,CHNR,R, vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľ ným riedidlom alebo nosičom.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že zlú čeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyl butylamín hydrochlorid.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že zlú čeninou vzorca I je N,N-dimetyI-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metyl butylamín hydrochlorid monohydrát.