SK13372001A3

SK13372001A3 - Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca

Info

Publication number: SK13372001A3
Application number: SK1337-2001A
Authority: SK
Inventors: Carl M. Mendel; Timothy B. Seaton; Steve P. Weinstein
Original assignee: Knoll Gmbh
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2002-07-02
Also published as: NZ514012A; CZ20013281A3; CA2367045A1; TR200102692T2; EP1171106A1; NO20014478D0; JP2002539255A; NO20014478L; WO2000056323A1; IL145239A0; BG105998A; CN1399545A; KR20010113765A; AU3632000A; ZA200107687B; HUP0200497A2; MXPA01009470A; PL351958A1; BR0009161A

Description

Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčeniny na liečbu niektorých nádorov spojených s nárastom hmotnosti a tiež sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu.

Doterajší stav techniky

Príprava a použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[ 1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, N-{ 1 -[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín a l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a ich soli, pri liečbe depresie je opísaná v GB patente 2098602 a v US patente 4522328. Použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a jeho soli pri liečbe Parkinsonovej choroby je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 88/06444. Použitie N,N-dimetyl-1-[1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu a jeho solí pri liečbe porúch funkcií mozgu je opísané v US patente 4939175. Použitie N,N-dimetyl-l-[ 1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu hydrochloridu pri liečbe obezity, je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 90/06110. Predovšetkým výhodnou formou tejto zlúčeniny je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát (sibutramín-hydrochlorid), ktorý je opísaný v Európskom patente č. 230742. Použitie N,N-dimetyl-l-[ 1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu a jeho solí na zlepšenie glukózovej tolerancie u ľudí s poruchou glukózovej tolerancie alebo diabetes mellitus nezávislým na inzulíne je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 95/20949.

e e

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby niektorých nádorov spojených s nárastom hmotnosti, pri ktorom je človeku, ktorý potrebuje takú liečbu, podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I

CH

vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde R] a R2 znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Medzi nádory, ktoré môžu byť liečené zlúčeninou vzorca I, patria zhubné nádory hrubého čreva, zhubné nádory prsníka, zhubné nádory endometria a zhubné nádory žlčníka.

Výhodnou zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín alebo jeho soľ, napríklad hydrochloridová soľ. Výhodnou formou tohto hydrochloridu je jeho monohydrát.

f

Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny vzorca I obsahujú chirálne centrum. Keď obsahuje zlúčenina vzorca I jediné chirálne centrum, tak môže existovať v dvoch enantiomérnych formách. Predkladaný vynález zahrnuje použitie jednotlivých enantiomérov a zmesí enantiomérov. Enantioméry môžu byť rozštiepené spôsobmi známymi v odbore, ako je napríklad tvorba diastereomérnych solí alebo komplexov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou; tvorba diastereomérnych derivátov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou, plynovou-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou;

r C e r r r selektívna reakcia jedného enantioméru s činidlom špecifickým pre enantiomér, ako je napríklad enzýmová oxidácia alebo redukcia, po ktorej nasleduje separácia modifikovaných alebo nemodifikovaných enantiomérov; alebo plynovákvapalinová alebo kvapalinová chromatografia v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako je napríklad oxid kremičitý s naviazaným chirálnym ‘ 1 , ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je treba si uvedomiť, že keď je požadovaný enantiomér premenený na inú chemickú entitu jedným zo separačných postupov uvedených vyššie, tak je ďalším nutným stupňom uvoľnenie požadovanej enatiomérnej formy. Alternatívne môžu byť špecifické enantioméry syntetizované asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo premenou jedného enantioméru na iný asymetrickou transformáciou.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín, a 1-[I-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, vrátane racemátov, jednotlivých enantiomérov a ich zmesí a ich farmaceutický prijateľných solí.

Jednotlivé enantioméry môžu byť pripravené enantioselektívnou syntézou z opticky aktívnych prekurzorov, alebo rozštiepením racemickej zlúčeniny, ktorá môže byť pripravená spôsobom opísaným vyššie. Enantioméry sekundárnych amínov vzorca I môžu byť tiež pripravené prípravou racemátu príslušného primárneho amínu, rozštiepením racemátu na jednotlivé enantioméry a potom premenou opticky čistého enantioméru primárneho amínu na požadovaný sekundárny amín spôsobom opísaným v GB patente 2098602.

Špecifickými príkladmi zlúčenín vzorca I sú:

(+)-N-{ 1 -[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;

(-)-N-{l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;

(+)-l - [l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;

(-)-l -[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;

r r (+)- N-{1 -[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín;

(-)-N-{ 1 -[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín.

Hydrochloridové soli sú výhodné v každom prípade, ale voľné bázy a iné farmaceutický prijateľné soli sú tiež vhodné.

1

Zlúčeniny vzorca I môžu byť podané v akejkoľvek známej farmaceutickej dávkovej forme. Podaná dávka zlúčeniny závisí na mnohých faktoroch, vrátane veku pacienta, závažnosti ochorenia a osobnej anamnézy pacienta, a aj keď vždy závisí na rozhodnutí lekára, mala by byť v rozmedzí od 0,1 do 50 mg, lepšie 1 až 30 mg na deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viac dávok.

Orálne dávkové formy sú výhodnými prostriedkami na použitie v predkladanom vynáleze a medzi známe farmaceutické formy pre tento spôsob podania patria napríklad, tablety, kapsule, granule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Prísady použité pri príprave týchto prostriedkov sú prísady známe vo farmácii. Tablety môžu byť pripravené zo zmesi aktívnej zlúčeniny s plnivami, ako je napríklad fosforečnan vápenatý; činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je napríklad kukuričný škrob; klznými činidlami, ako je napríklad stearan horečnatý; spojivami, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza alebo polyvinylpyrolidon, a s inými voliteľnými činidlami známymi v odbore, ktoré umožnia tabletovanie zmesi s použitím známych metód. Tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, potiahnuté známymi metódami a s použitím známych prísad, medzi ktoré patrí enterálny povlak využívajúci napríklad ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Tablety môžu byť pripravené spôsobmi známymi v odbore tak, aby bolo dosiahnuté predĺžené uvoľňovanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Také tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, vybavené enterálnym povlakom s použitím známych metód, napríklad s použitím acetátftalátu celulózy. Obdobne môžu byť známymi spôsobmi pripravené kapsule, napríklad kapsule z tuhej alebo mäkkej želatíny, obsahujúce aktívnu zložku s alebo bez ďalších prísad, a pokiaľ je to žiaduce, tak môžu byť kapsule vybavené enterálnymi povlakmi s použitím známych metód. Obsah kapsúl môže byť pripravený známymi spôsobmi tak, aby bolo dosiahnuté spomalené uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny. Tablety a kapsule výhodne každá obsahujú 1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny.

Γ Γ

C r _{r c c r} · ^r c < r r r r , . _r,

Γ r. Γ r Γ · r •C , r· c r _C >' c f

Medzi ďalšie dávkové formy na orálne podanie patria napríklad vodné suspenzie obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu spoločne s netoxickým suspendačným činidlom, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, a olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, ako je napríklad podzemnicový olej. Aktívna zlúčenina môže ¹ t ’ byť pripravená vo forme granúl s alebo bez ďalších prísad. Granule môžu byť požité priamo pacientom alebo môžu byť pred požitím pridané do vhodného kvapalného nosiča (napríklad do vody). Granule môžu obsahovať činidlá podporujúce rozpadavosť, ako je šumivý pár tvorený kyselinou a uhličitanovou alebo hydrogenuhličitanovou soľou, na uľahčenie vzniku disperzie v kvapalnom médiu.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené v prostriedku, ktorý si pacient ponechá v ústach tak, že aktívna zlúčenina je podaná cez sliznicu dutiny ústnej.

Dávkovými formami na rektálne podanie sú známe farmaceutické formy pre taký spôsob podania, ako sú napríklad čipky s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolovým základom.

Dávkovými formami na parenterálne podanie sú známe farmaceutické formy pre taký spôsob podania, ako sú napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Dávkové formy na lokálne podanie môžu obsahovať matricu, v ktorej sú farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu dispergované tak, že zlúčeniny sú udržované v kontakte s kožou a sú podané transdermálne. Vhodné transdermálne prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s vehikulom na lokálne podanie, ako je anorganický olej, biela vazelína a/alebo vosk, napríklad parafínový vosk alebo včelí vosk, spoločne s činidlom podporujúcim transdermálny prienik zlúčeniny, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol. Alternatívne môžu byť aktívne zlúčeniny dispergované vo farmaceutický prijateľnom krémovom, gélovom alebo masťovom základe. Množstvo aktívnej zlúčeniny obsiahnuté v lokálnom prostriedku c f} r r c r r

r.

by malo byť také, aby bolo počas doby, po ktorú má byť lokálny prostriedok aplikovaný na kožu, dodané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.

Terapeuticky aktívna zlúčenina vzorca I môže byť pripravená v prostriedku, ktorý je dispergovaný vo forme aerosólu do ústnej alebo nosnej dutiny pacienta. Také aerosóly môžu byť podané z pumpy alebo z tlakovaného zásobníku obsahujúceho prchavý hnací plyn.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I použité v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané kontinuálnou infúziou buď z externého zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestneného v tele. Medzi vnútorné zdroje patria implantovateľné zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná, ktoré kontinuálne uvoľňujú zlúčeninu napríklad osmózou, a implantáty, ktoré môžu byť (a) kvapalné, ako je napríklad olejová suspenzia zlúčeniny, ktorá má byť aplikovaná, napríklad vo forme derivátu veľmi zle rozpustného vo vode, ako je dodekanoátová soľ alebo lipofilný ester, alebo (b) vo forme implantovaného nosiča, ako je napríklad syntetická živica alebo voskový materiál, pre zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná. Nosičom môže byť jedno teleso obsahujúce všetku zlúčeninu, alebo sa môže jednať o sériu niekoľkých teliesok, ktoré každé obsahuje časť zlúčeniny. Množstvo aktívnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby bolo počas dlhého časového obdobia dodávané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.

V niektorých prostriedkoch môže byť výhodné použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, ktoré sú získané napríklad mletím vo fluidnej vrstve.

V prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť aktívna zlúčenina, pokiaľ je to žiaduce, asociovaná s inými kompatibilnými farmakologicky aktívnymi zložkami.

Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín vzorca I pri výrobe lieku na liečbu niektorých nádorov spojených s obezitou, ako sú zhubné nádory hrubého čreva, zhubné nádory prsníka, zhubné nádory endometria a zhubné nádory žlčníka.

β Γ c <* · r c r < _r · c · r r r r ŕ _r. _r

C · ' r r .. _r <- r r _rrr r r r

V inom aspekte vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky na liečbu zhubných nádorov hrubého čreva, zhubných nádorov prsníka, zhubných nádorov endometria a zhubných nádorov žlčníka, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Inhibítory spätného vychytávania monoamínov boli použité na liečbu niektorých ochorení opísaných v predkladanom vynáleze. Avšak je známe, že tieto zlúčeniny majú mnoho nevýhod. Po prvé, tieto zlúčeniny nie sú účinné u všetkých pacientov. Po druhé, pokiaľ sú tieto zlúčeniny účinné, nemôžu viesť k úplnému vyliečeniu ochorenia. Po tretie, tento typ zlúčenín má mnoho nežiaducich účinkov. Medzi také vedľajšie účinky patrí nauzea, sexuálna dysfunkcia, svetloplachosť, somnolencia, potenie, tras, sucho v ústach, asténia, nespavosť, preháňanie, bolesti hlavy, zvracanie, úzkosť, nevšímavosť, závrat, horúčka, vyrážka alebo alergické reakcie, artralgia, myalgia, kŕče, hypománia a mánia.

Sibutramín (vzorec I, Ri = CH3, R2 - CH3) má farmakologický profil, ktorý je jedinečný medzi inhibítormi spätného vychytávania monoamínov. Prostredníctvom farmakologicky aktívnych metabolitov (metabolit 1, Ri = H, R2 = CH3 vo vzorci I, a metabolit 2, Rj = H, R2 = H vo vzorci I) inhibuje sibutramín spätné vychytávanie všetkých troch monoamínov, čo ho odlišuje od selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (5-HT), ako je napríklad fluoxetín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu, ako je napríklad desipramín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania dopamínu, ako je napríklad bupropión, a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu-noradrenalínu, ako je napríklad venlafaxín (tabuľka 1). Ide o jedinečnú kombináciu farmakologických účinkov, ktorá spôsobuje., že sibutramín a iné zlúčeniny vzorca I sú účinné v liečbe niektorých nádorov spojených s nárastom hmotnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Testy opísané ďalej boli uskutočnené podobným spôsobom, ako testy opísané vo WO 98/41528.

í f f r c

Γ ti r e·.

r e ŕ e ŕ r c - c ľ r r »· r f r . r c r n p

Tabuľka: In vitro porovnanie inhibičných profilov inhibítorov vychytávania monoamínov podľa príkladov 1 a 2 a rôznych referenčných inhibítorov vychytávania monoamínov v tkanive krysieho mozgu

	Ki (nM)
	*2 [ H]-noradrenalín	[³H]—5-HT	n [ H]-dopamín
Príklad 1	3	18	24
Príklad 2	5	26	31
Bupropión	2590	18312	409
Desipramín	2	200	4853
Fluoxetín	320	11	2025
Venlafaxín	196	26	2594

Výsledky sú priemery z > 3 samostatných meraní.

Príklad 1: Ri = H, R₂ - CH₃ vo vzorci I;

Príklad 2: Rj = H, R₂ = H vo vzorci I.

Účinnosť zlúčenín vzorca I v liečbe niektorých nádorov je preukázateľná v klinických štúdiách na relevantnej populácii.

Vynález bol teraz opísaný z hľadiska rôznych špecifických uskutočnení. Avšak existujú mnohé variácie a modifikácie, ktoré spadajú do rozsahu a predmetu predkladaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny vzorca I vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R₂znamenajú nezávisle H alebo metyl, na výrobu liečiva na liečbu nádorov spojených s obezitou.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že nádorom je zhubný nádor hrubého čreva, zhubný nádor prsníka, zhubný nádor endometriá alebo zhubný nádor žlčníka.
3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l - [l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid.
4. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l - [1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát.
5. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (+)-N-{ 1 - [ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín.
6. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (-)-N-{ 1-[1-(4-chlór fenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín.
7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (+)-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín.
8. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (-)-1 - [1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín.
9. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (+)-N-{ 1 - [1 -(4-chlór fény l)cykl obutý l]-3-metylbutyl} -N,N-dimetyl amí n.
10. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (-)-N-{ 1 - [1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín.
11. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (±)-N- {1 -[ 1 - (4-chlórfenyl)cykl obutý 1]-3-mety ibutyl} -N-metylamín.
12. Použitie podľa nároku, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (±)-1 - [1 -(4-chlór fény l)cyklobutyl]-3-mety lbuty lamí n.
13. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou vzorca I je (±)-N-{ 1 - [ 1 - (4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl} -N,N-dimetylamín.
14. Farmaceutický prostriedok na liečbu nádorov spojených s obezitou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I

H₃CCHCH₂CHNR₁R₂

Cl vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R₂znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že· zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát.