SK13382001A3 - Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca - Google Patents
Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca Download PDFInfo
- Publication number
- SK13382001A3 SK13382001A3 SK1338-2001A SK13382001A SK13382001A3 SK 13382001 A3 SK13382001 A3 SK 13382001A3 SK 13382001 A SK13382001 A SK 13382001A SK 13382001 A3 SK13382001 A3 SK 13382001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclobutyl
- compound
- chlorophenyl
- formula
- methylbutylamine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 11
- PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- -1 racemates Chemical compound 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067775 Upper airway obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Harvester Elements (AREA)
- Fluid-Pressure Circuits (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčeniny na liečbu porúch spánku, ako je napríklad spánková apnoe a chrápanie.
Doterajší stav techniky
Pacienti so spánkovou apnoe môžu mať prechodné epizódy dychového útlmu v spánku. Keď je táto porucha respirácie spojená s obštrukciou horných ciest dýchacích, tak ide o obštrukčnú spánkovú apnoe. Keď je príčinou dychového útlmu nejaký neurogénny mechanizmus, tak ide o centrálnu spánkovú apnoe (viď Martindale, The Extra Pharmacopeia, 31. vydanie, str. 1545). Aj keď sa niektoré lieky používajú pri liečbe tohto ochorenia, existuje potreba účinnejšej liečby s menším počtom nežiaducich účinkov.
Príprava a použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a jeho soli, pri liečbe depresie je opísaná v GB patente 2098 602. Použitie zlúčenín vzorca I, ako je N,N-dimetyl-l[1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín a jeho soli, pri liečbe Parkinsonovej choroby je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 88/06444. Použitie N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl) cyklobutyl]-3-metylbutylamínu a jeho solí pri liečbe porúch funkcií mozgu je opísané v US patente 4939175. Použitie N,Ndimetyl-l-[l -(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamínu hydroehloridu, pri liečbe obezity, je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 90/061 10. Výhodnou formou tejto zlúčeniny je predovšetkým N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát (sibutramín-hydrochlorid), ktorý je opísaný v Európskom patente č. 230742. Použitie N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu a jeho solí na zlepšenie glukózovej tolerancie u ľudí s poruchou glukózovej tolerancie alebo r *· diabetes mellitus nezávislým na inzulíne je opísané v publikovanej PCT prihláške WO 95/20949.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby porúch spánku vrátane spánkovej apnoe a chrápania, pri ktorom je človeku, ktorý potrebuje takúto podporu, podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I
vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde R| a R2 znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Termín poruchy spánku označuje spánkovú apnoe, chrápanie, dennú spavosť vznikajúcu v dôsledku zlého spánku v noci, o ktorej je známe, že je významnou príčinnou nehôd, najmä dopravných nehôd, a iné poruchy spánku známe odborníkom v odbore. Vo výhodnom aspekte vynález poskytuje spôsob liečby spánkovej apnoe.
Zlúčeniny vzorca I sú výhodné v tom, že môžu byť použité na dosiahnutie vyššej účinnosti s menšími nežiaducimi účinkami, v porovnaní s bežnými typmi liečby.
Výhodnou zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín alebo jeho soľ, napríklad hydrochloridová soľ. Výhodnou formou tohto hydrochloridu je jeho monohydrát.
Odborníkom v odbore bude jasné, že zlúčeniny vzorca I obsahujú chirálne centrum. Keď obsahuje zlúčenina vzorca I jediné chirálne centrum, tak môže existovať v dvoch enantiomérnych formách. Predkladaný vynález zahrnuje použitie jednotlivých enantiomérov a zmesí enantiomérov. Enantioméry môžu byť rozštiepené spôsobmi známymi v odbore, ako je napríklad tvorba diastereomérnych solí alebo komplexov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou; tvorba diastereomérnych derivátov, ktoré môžu byť separované napríklad kryštalizáciou, plynovou-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívna reakcia jedného enantioméru s činidlom špecifickým pre enantiomér, ako je napríklad enzýmová oxidácia alebo redukcia, po ktorej nasleduje separácia modifikovaných alebo nemodifikovaných enantiomérov; alebo plynovákvapalinová alebo kvapalinová chromatografia v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako je napríklad oxid kremičitý s naviazaným chirálnym ligandom alebo za prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je treba si uvedomiť, že keď je požadovaný enantiomér premenený na inú chemickú entitu jedným zo separačných postupov uvedených vyššie, tak je ďalším nutným stupňom uvoľnenie požadovanej enatiomérnej formy. Alternatívne, špecifické enantioméry môžu byť syntetizované asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo premenou jedného enantioméru na iný asymetrickou transformáciou.
Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3metylbutyl}-N-metylamín, a 1-[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, vrátane racemátov, jednotlivých enantiomérov a ich zmesí a ich farmaceutický prijateľných solí.
Jednotlivé enantioméry môžu byť pripravené enantioselektívnou syntézou z opticky aktívnych prekurzorov, alebo rozštiepením racemickej zlúčeniny, ktorá môže byť pripravená spôsobom opísaným vyššie. Enantioméry sekundárnych amínov vzorca I môžu byť tiež pripravené prípravou racemátu príslušného primárneho amínu, rozštiepením racemátu na jednotlivé enantioméry a potom premenou opticky čistého enantioméru primárneho amínu na požadovaný sekundárny amín spôsobom opísaným v GB patente 2098602.
Špecifickými príkladmi zlúčenín vzorca I sú:
(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;
(-)-N-{ 1 -[ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;
(+)-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;
(-)-l -[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;
(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín;
(-)-N-{l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín.
Hydrochloridové soli sú výhodné v každom prípade, ale voľné baza a iné farmaceutický prijateľné soli sú tiež vhodné.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť podané v akejkoľvek známej farmaceutickej dávkovej forme. Podaná dávka zlúčeniny závisí na mnohých faktoroch, vrátane veku pacienta, závažnosti ochorení a osobnej anamnézie pacienta, a aj ked' vždy závisí na rozhodnutí lekára, mala by byť v rozmedzí od 0,1 do 50 mg, lepšie 1 až 30 mg na deň, v jednej dávke alebo rozdelené do viacerých dávok.
Orálne dávkové formy sú výhodnými prostriedkami na použitie v predkladanom vynáleze a medzi známe farmaceutické formy pre tento spôsob podania patria, napríklad, tablety, kapsule, granule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Prísady použité pri príprave týchto prostriedkov sú prísady známe vo farmácii. Tablety môžu byť pripravené zo zmesi aktívnej zlúčeniny s plnivami, ako je napríklad fosforečnan vápenatý; činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je napríklad kukuričný škrob; klznými činidlami, ako je napríklad stearan horečnatý; spojivami, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza alebo polyvinylpyrolidón, a s inými voliteľnými činidlami známymi v odbore, ktoré umožnia tabletovanie zmesi s použitím známych metód. Tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, potiahnuté známymi metódami a s použitím známych prísad, medzi ktoré patria enterálny poťah využívajúci napríklad ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Tablety môžu byť pripravené spôsobmi známymi v odbore tak, aby bolo dosiahnuté predĺženie uvoľňovania zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Takéto tablety môžu byť, pokiaľ je to žiaduce, vybavené enterálnym poťahom s použitím známych metód, napríklad s použitím acetátftalát celulózy. Obdobne môžu byť známymi spôsobmi pripravené kapsule, napríklad kapsule z tuhej alebo mäkkej želatíny, obsahujúce aktívnu zložku s alebo bez ďalších prísad, a pokiaľ je to žiadúce, tak môžu byť kapsule vybavené enterálnymi poťahmi s použitím známych metód. Obsah kapsúl môže byť pripravený známymi spôsobmi tak, aby bolo dosiahnuté spomalené uvoľňovanie aktívnej zlúčeniny. Tablety a kapsule výhodne každá obsahujú 1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny, lepšie 10 alebo 15 mg.
Medzi ďalšie dávkové formy na orálne podanie patria, napríklad, vodné suspenzie obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu spoločne s netoxickým suspendačným činidlom, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, a olejovej suspenzie obsahujúcej zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, ako je napríklad podzemnicový olej. Aktívna zlúčenina môže byť pripravená vo forme granúl s alebo bez d'alších prísad. Granule môžu byť požité priamo pacientom alebo môžu byť pred požitím pridané do vhodného kvapalného nosiča (napríklad do vody). Granule môžu obsahovať činidlá podporujúce rozpadavosť, ako je šumivý pár tvorený kyselinou a uhličitanovou alebo hydrogenuhličitanovou soľou, na uľahčenie vzniku disperzie v kvapalnom médiu.
Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené v prostriedku, ktorý si pacient ponechá v ústach tak, že aktívna zlúčenina je podaná cez sliznicu dutiny ústnej.
Dávkovými formami na rektálne podanie sú známe farmaceutické formy pre taký spôsob podania, ako sú napríklad čipky s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolovým základom.
Dávkovými formami na parenterálne podanie sú známe farmaceutické formy na taký spôsob podania, ako sú napríklad sterilná suspenzia alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.
Dávkové formy na lokálne podanie môžu obsahovať matricu, v ktorej sú farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu dispergované tak, že zlúčeniny sú udržiavané v kontakte s kožou a sú podané transdermálne. Vhodné transdermálne prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s vehikulom na lokálne podanie, ako je anorganický olej, biela vazelína a/alebo vosk, napríklad parafínový vosk alebo včelí vosk, spoločne s činidlom podporujúcim transdermálny prienik zlúčeniny, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol. Alternatívne môžu byť aktívne zlúčeniny dispergované vo farmaceutický prijateľnom krémovom, gélovom alebo masťovom základe. Množstvo aktívnej zlúčeniny obsiahnuté v lokálnom prostriedku by malo byť také, aby bolo počas doby, počas ktorej má byť lokálny prostriedok aplikovaný na koži, dodané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.
Terapeuticky aktívna zlúčenina vzorca I môže byť pripravená v prostriedku, ktorý je dispergovaný vo forme aerosólu do ústnej alebo nosnej dutiny pacienta. Takéto aerosóly môžu byť podané z pumpy alebo z tlakovaného zásobníka obsahujúceho prchavý hnací plyn.
Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca I použité v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané kontinuálne infúziou buď z externého zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiesteného v tele. Medzi vnútorne zdroje patria implantovateľné zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná, ktoré kontinuálne uvoľňujú zlúčeninu napríklad osmózou, a implantáty, ktoré môžu byť (a) kvapalné, ako je napríklad olejová suspenzia zlúčeniny, ktorá má byť aplikovaná, napríklad vo forme derivátu veľmi zle rozpustného vo vode, ako je dodekanoátová soľ alebo lipofilný ester, alebo (b) vo forme implantovaného nosiča, ako je napríklad syntetická živica alebo voskový materiál, pre zlúčeninu, ktorá má byť aplikovaná. Nosičom môže byť jedno teleso obsahujúce všetku zlúčeninu, alebo sa môže jednať o sériu niekoľkých teliesok, ktoré každé obsahujú časť zlúčeniny. Množstvo aktívnej zlúčeniny prítomnej vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby bolo počas dlhého časového obdobia dodávané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny.
V niektorých prostriedkoch môže byť výhodné použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, ktoré sú získané napríklad mletím vo fluidnej vrstve.
Ί
N prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť aktívna zlúčenina, pokiaľ je to žiaduce, asociovaná s inými kompatibilnými farmakologicky aktívnymi zložkami.
Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín vzorca I pri výrobe lieku na liečbu porúch spánku, vrátane spánkovej apnoe a chrápania. Výhodne je poruchou spánku spánková apnoe.
V inom aspekte vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky na liečbu porúch spánku, vrátane spánkovej apnoe a chrápania, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Výhodne je poruchou spánku spánková apnoe.
Účinnosť zlúčenín vzorca I v liečbe spánkovej apnoe bola preukázaná údajmi uvedenými ďalej a v klinickej štúdii vykonané na relevantnej populácii.
Inhibítory spätného vychytávania monoamínov boli použité na liečbu niektorých ochorení opísaných v predkladanom vynáleze. Viac-menej, je známe, že tieto zlúčeniny majú mnoho nevýhod. Po prvé, tieto zlúčeniny nie sú účinné u všetkých pacientov. Po druhé, pokiaľ sú tieto zlúčeniny účinné, nemôžu viesť k úplnému vyliečeniu ochorení: Po tretie, tento typ zlúčenín má mnoho nežiaducich účinkov. Medzi takéto vedľajšie účinky patria nauzea, sexuálna dysfunkcia, svetloplachosť, somnolencia, potenie, triaška, sucho v ústach, nespavosť, hnačka, bolesti hlavy, zvracanie, úzkosť, závrat, horúčka, vyrážka alebo alergické reakcie, artralgia, myalgia, klče, hypománia a mánia.
Sibutramín (vzorec I, Ri = CH3, R2 = CH3) má farmakologický profil, ktorý je jedinečný medzi inhibítormi spätného vychytávania monoamínov. Prostredníctvom farmakologicky aktívnych metabolitov (metabolit 1, Ri = H, R2 = CH3 vo vzorci I, a metabolit 2, Ri = H, R2 = H vo vzorci I) inhibuje sibutramín spätné vychytávanie všetkých troch monoamínov, čo ho odlišuje od selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (5-HT), ako je napríklad fluoxetín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu, ako je napríklad desipramín, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania dopamínu, ako je napríklad bupropión, a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu-noradrenalínu, ako je napríklad venlafaxín (tabuľka 1). Ide o jedinečg nú kombináciu farmakologických účinkov, ktorá spôsobuje, že sibutramín a iné zlúčeniny vzorca I sú účinné v liečbe spánkovej apnoe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Testy opísané ďalej boli vykonané podobným spôsobom ako testy opísané vo WO 98/41528.
Tabuľka: In vitro porovnanie inhibičných profilov inhibítorov vychytávania monoamínov podľa príkladov 1 a 2 a rôznych referenčných inhibítorov vychytávania monoamínov v tkanive krysieho mozgu
| Ki (nM) | |||
| [3H]-noradrenalín | [3H]—5-HT | [3Hl-dopamín | |
| Príklad 1 | 3 | 18 | 24 |
| Príklad 2 | 5 | 26 | 31 |
| Bupropión | 2590 | 18312 | 409 |
| Desipramín | 2 | 200 | 4853 |
| Fluoxetín | 320 | 11 | 2025 |
| Venlafaxín | 196 | 26 | 2594 |
Výsledky sú priemery z > 3 samostatných meraní.
Príklad 1: Ri = H, R2 = CH3 vo vzorci I;
Príklad 2: Ri = H, R2 = H vo vzorci I.
Klinická štúdia
Návrh štúdie: uskutočnila sa otvorená Štúdia s 5 dobrovoľníkmi s klinicky významnou obezitou (BMI > 30) a spánkovou apnoe. Všetci pacienti (3 ženy, 2 muži) boli liečení sibutramínom v dávke 10 alebo 15 mg/kg a deň po dobu 6 až 14 týždňov. Nebola použitá žiadna kontrolná liečba.
Metódy: Pacienti, ktorí si priali schudnúť a ktorí dostali predpis na Reductil®(Knoll) od svojho lekára boli spytovaní, či sa nechcú zúčastniť tejto dobrovoľnej pozorovacej štúdie. Všetci pacienti dobrovoľne zmenili svoje diétne zvyklosti počas testu a vykonávali aspoň stredné cvičenie (dvakrát týždne aspoň 1/2 hodiny). Pacienti byli spytovaní pred a po liečbe a ich partnerov sme sa spytovali na zmeny v charaktere chrápania. Pacienti vyhodnocovali stupeň svojej ospalosti cez deň a ich partnerov sme sa pýtali na frekvenciu a silu chrápania, rovnako ako na pozorovanie príznakov apnoe.
Výsledky: Priemerný BMI bol 34 pred liečbou a 29 na konci liečby. V každom prípade došlo počas liečby k zníženiu hmotnosti, priemerne o 14 kg (= 14,6%; rozptyl od -7% do -22%). Všetci pacienti pred liečbou silne chrápali (priemerné skóre 2,2 v stupnici 0-3). Podľa partnerov zdieľajúcich lôžko mali všetci pacienti počas noci zástavy dýchania. Všetci pacienti udávali stredne silnú až silnú spavosť cez deň (priemerné skóre 2 pri použití stupnice 0-3). Po liečbe sa chrápanie znížilo na priemerné skóre 1, podľa partnerov. Pacienti udávali, že ich spavosť sa znížila z 2,0 na 0,6. Subjektívne sa všetci cítili lepšie a 4 z 5 mali jasne zníženú dennú spavosť. Index budenia (Al) sa zlepšil z priemerne 23,5 na 10,0. Toto je zníženie o -57% (rozptyl -25% až -67%). 3 z 5 pacientov udávali, že pri liečbe sibutramínom sa im zlepšilo dýchanie so zatvorenými ústami, zatiaľ čo toto nebolo pozorované u 2 pacientov.
Priaznivé účinky zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v dávkach 15 mg a 20 mg môžu byť tiež potvrdené v dvojito slepej, náhodne, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s použitím dotazníkov alebo pomocou zaznamenávania Holterových elektrokardiogramov pomocou Rozin/GeTeMed záznamníka po dobu 24 až 36 hodín pred a po liečbe, s páskami IEC-I typu. EKG údaje môžu byť spracované počítačovo na analýzu budenia.
V klinickej štúdii zo 150 pacientov trpiacich klinicky významnou obezitou a často tiež vážnou spánkovou apnoe bola vybraná podskupina pacientov na počítačovú analýzu budenia/apnoe. 2 nasledujúce noci boli zaznamenávané v týždni 1 (pred liečbou) a v týždni 12 liečby a hodnotil sa počet prebudení na hodinu spánku. Výsledky potvrdili klinicky významný efekt v redukcii počtu prebudení pri liečbe sibutramínom v dávke 20 mg/deň. V porovnaní s placebom je tento efekt štatisticky významný pri hodnote 5% (p=0,0227). U niektorých pacientov s jasne excesívnou dennou spavosťou došlo ku zníženiu tejto spavosti.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny vzorca ICH, lh,cchch2chnr,r2 vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R2 znamenajú nezávisle H alebo metyl, vo výrobe lieku na liečbu porúch spánku, vrátane spánkovej apnoe a chrápania.
- 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom je liek určený na liečbu spánkovej apnoe.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, hydrochlorid.
- 4. Použitie podľa nároku 3, kde zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4chlórfenyI)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, hydrochlorid monohydrát.
- 5. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej:(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;(-)-Ν-{ 1 -[ 1-(4-chlórfeny l)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-mety lamín;(+-)-1 -[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;(-)-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;(Ί-)-Ν-{ 1 -[ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl} -N, N-dimetylamín;(-)-N-{ 1 -[1-(4-chlórfeny l)cyklobutyl]-3-metylbutyl} -N, N-dimetylamín;a ich farmaceutický prijateľná soľ.
- 6. Farmaceutický prostriedok na liečbu porúch spánku, vrátane spánkovej apnoe a chrápania, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca IHjCCHCH/SHNR.R, ci vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde Ri a R2 znamenajú nezávisle H alebo metyl, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
- 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že poruchou spánku je spánková apnoe.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým že zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3· metylbutylamín hydrochlorid.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3metylbutylamín hydrochlorid monohydrát.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej:(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;(-)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N-metylamín;(+)-1 -[ 1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;(-)-l -[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín;(+)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín;(-)-N-{ l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín;a ch farmaceutický prijateľná soľ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12518599P | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
| PCT/US2000/007177 WO2000056314A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Method of treating sleep apnoea |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13382001A3 true SK13382001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| SK285308B6 SK285308B6 (sk) | 2006-10-05 |
Family
ID=22418567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1338-2001A SK285308B6 (sk) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Liečivo na liečenie porúch spánku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365631B1 (sk) |
| EP (1) | EP1169029B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003521469A (sk) |
| KR (1) | KR100682291B1 (sk) |
| CN (1) | CN1161114C (sk) |
| AT (1) | ATE294573T1 (sk) |
| AU (1) | AU773489B2 (sk) |
| BG (1) | BG106001A (sk) |
| BR (1) | BR0009080A (sk) |
| CA (1) | CA2367022A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298293B6 (sk) |
| DE (1) | DE60019914T2 (sk) |
| DK (1) | DK1169029T3 (sk) |
| ES (1) | ES2244420T3 (sk) |
| HK (1) | HK1044462B (sk) |
| HU (1) | HUP0200501A3 (sk) |
| IL (2) | IL145244A (sk) |
| MX (1) | MXPA01009464A (sk) |
| NO (1) | NO20014475L (sk) |
| NZ (1) | NZ514014A (sk) |
| PL (1) | PL359467A1 (sk) |
| PT (1) | PT1169029E (sk) |
| SI (1) | SI1169029T1 (sk) |
| SK (1) | SK285308B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000056314A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200107678B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| BR0315084A (pt) * | 2002-10-05 | 2005-08-16 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composição farmacêutica compreendendo hemiidrato cristalino de metanossulfonato de sibutramina |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| WO2005072715A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Sepracor Inc. | Use of (s)-didesmethylsibutraminefor treating, preventing and managing a sleep disorder |
| US20050267176A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-12-01 | Sepracor Inc. | Dopamine-agonist combination therapy for improving sleep quality |
| KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
| BRPI0716002A2 (pt) * | 2006-11-22 | 2013-07-30 | Sk Chemicals Co Ltd | complexo de inclusço, processo de preparaÇço de um complexo de inclusço e composiÇço de tratamento e prevenÇço de hipocondria e obesidade |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| US5356934A (en) * | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
-
2000
- 2000-03-17 AU AU38968/00A patent/AU773489B2/en not_active Ceased
- 2000-03-17 PL PL00359467A patent/PL359467A1/xx unknown
- 2000-03-17 JP JP2000606219A patent/JP2003521469A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-17 BR BR0009080-8A patent/BR0009080A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 IL IL145244A patent/IL145244A/en active IP Right Grant
- 2000-03-17 DK DK00918094T patent/DK1169029T3/da active
- 2000-03-17 NZ NZ514014A patent/NZ514014A/xx unknown
- 2000-03-17 DE DE60019914T patent/DE60019914T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 SK SK1338-2001A patent/SK285308B6/sk unknown
- 2000-03-17 WO PCT/US2000/007177 patent/WO2000056314A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-17 MX MXPA01009464A patent/MXPA01009464A/es active IP Right Grant
- 2000-03-17 CA CA002367022A patent/CA2367022A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-17 PT PT00918094T patent/PT1169029E/pt unknown
- 2000-03-17 SI SI200030672T patent/SI1169029T1/sl unknown
- 2000-03-17 CZ CZ20013280A patent/CZ298293B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 CN CNB008075328A patent/CN1161114C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 HU HU0200501A patent/HUP0200501A3/hu unknown
- 2000-03-17 KR KR1020017011955A patent/KR100682291B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 AT AT00918094T patent/ATE294573T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 US US09/527,814 patent/US6365631B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 ES ES00918094T patent/ES2244420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 EP EP00918094A patent/EP1169029B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-14 NO NO20014475A patent/NO20014475L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-18 ZA ZA200107678A patent/ZA200107678B/en unknown
- 2001-10-10 BG BG106001A patent/BG106001A/xx unknown
-
2002
- 2002-06-18 HK HK02104531.6A patent/HK1044462B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-22 IL IL177626A patent/IL177626A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6365633B1 (en) | Method of treating eating disorders | |
| US6376554B1 (en) | Method of treating sexual dysfunction | |
| US6376553B1 (en) | Treatment of pain | |
| SK13382001A3 (sk) | Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca | |
| US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
| US6355685B1 (en) | Method of treating anxiety disorders | |
| US6376551B1 (en) | Treatment of chronic fatigue syndrome | |
| US6372797B1 (en) | Treatment of menstrual function | |
| US6441046B1 (en) | Control of metabolism | |
| US6380260B1 (en) | Treatment to lower platelet adhesiveness | |
| US6803387B1 (en) | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia | |
| US6403650B1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| US6365632B1 (en) | Treatment of orthostatic hypotension | |
| US6288125B1 (en) | Treatment of hiatial hernia | |
| SK13342001A3 (sk) | Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca | |
| US20020132856A1 (en) | Treatment of premenstrual syndrome | |
| US20030013735A1 (en) | Weight loss after pregnancy | |
| SK13372001A3 (sk) | Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca | |
| SK13392001A3 (sk) | Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca | |
| SK13362001A3 (sk) | Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca |