ES2244420T3 - Utilizacion de la sibutramina o de uno de sus derivados para el tratamiento de los trastornos del sueño. - Google Patents
Utilizacion de la sibutramina o de uno de sus derivados para el tratamiento de los trastornos del sueño.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula I incluyendo sus enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 y R2 son independientemente H o metilo, eventualmente junto con diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento de los trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño y el ronquido.
Description
Utilización de la sibutramina o de uno de sus
derivados para el tratamiento de los trastornos del sueño.
Esta invención se relaciona con un método de
tratamiento de los trastornos del sueño, por ejemplo, de la apnea
del sueño y del ronquido.
Los pacientes con apnea del sueño experimentan
episodios transitorios de cese de la respiración mientras están
dormidos. Cuando esta respiración alterada se asocia a obstrucción
de las vías respiratorias altas, se la conoce como apnea del sueño
obstructiva. Si la causa del cese de la respiración se debe a algún
mecanismo neurogénico, entonces se le conoce como apnea del sueño
central (véase Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31ª edición, p.
1545). Aunque se han empleado diversos fármacos para combatir esta
condición, sigue necesitándose un tratamiento más eficaz y con
menos efectos colaterales.
Según la presente invención, se facilita el uso
de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula I
incluyendo sus enantiómeros y sales
farmacéuticamente aceptables, en donde R_{1} y R_{2} son
independientemente H o metilo, eventualmente junto con un diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para tratar los trastornos del sueño, incluyendo la
apnea del sueño y los ronquidos, en un
humano.
El término trastornos del sueño incluye la apnea
del sueño, el ronquido, la somnolencia diurna que resulta de sueño
escaso durante la noche y que se reconoce como una causa
significativa de accidentes, particularmente accidentes de
carretera, y otros trastornos del sueño conocidos para los expertos
en la técnica. En un aspecto preferido, la presente invención
facilita el uso de los compuestos de fórmula I para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la apnea del sueño.
Los compuestos de fórmula I son ventajosos, en el
sentido de que pueden ser usados para disponer de un mayor grado de
eficacia y de un menor grado de efectos colaterales en comparación
con los tratamientos convencionales.
Un compuesto preferido de fórmula I es la
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina
o una sal de la misma, por ejemplo, la sal clorhidrato. Una forma
preferida de este clorhidrato es su monohidrato.
La preparación y el uso de compuestos de fórmula
I, tales como la
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
y sus sales, en el tratamiento de la depresión están descritos en
la Memoria de la Patente Británica 2098602. El uso de compuestos de
fórmula I, tales como
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
y sus sales, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson está
descrito en la solicitud PCT publicada WO 88/06444. El uso de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
y sus sales en el tratamiento de trastornos de la función cerebral
está descrito en la Patente EE.UU. 4939175. El uso de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilmina
en el tratamiento de la obesidad está descrito en la solicitud PCT
publicada WO 90/06110. Una forma particularmente preferida de este
compuesto es el clorhidrato de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina
monohidrato (clorhidrato de sibutramina), que se describe en la
Patente Europea Número 230742. El uso de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina
y sus sales para mejorar la tolerancia a la glucosa en humanos que
tienen una tolerancia alterada a la glucosa o diabetes mellitus no
insulino-dependiente está descrito en la solicitud
PCT publicada WO 95/20949.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula I contienen un centro quiral. Cuando un
compuesto de fórmula I contiene un solo centro quiral, puede
existir en dos formas enantioméricas. La presente invención incluye
el uso de los enantiómeros individuales y de mezclas de los
enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos
conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, por
formación de sales o complejos diastereoisoméricos, que pueden
separarse, por ejemplo, por cristalización; por formación de
derivados diastereoisoméricos, que pueden separarse, por ejemplo,
por cristalización o por cromatografía
gaseosa-líquida o líquida; por reacción selectiva de
un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por
ejemplo, por oxidación o reducción enzimática, seguido de separación
de los enantiómeros modificados o no modificados; o por
cromatografía gaseosa-líquida o líquida en un
ambiente quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, por ejemplo,
sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente
quiral. Se apreciará que, cuando el enantiómero deseado se
convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de
separación antes descritos, se requiere otra etapa para liberar la
forma enantiomérica deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar
enantiómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos
ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o
convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación
asimétrica.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina,
N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N-metilamina
y
1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-amina,
incluyendo sus racematos, enantiómeros individuales y mezclas, y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Los enantiómeros individuales pueden ser
preparados por síntesis enantioselectiva a partir de precursores
ópticamente activos o por resolución del compuesto racémico, que
puede ser preparado como se ha descrito anteriormente. Los
enantiómeros de aminas secundarias de la fórmula I pueden ser
también preparados por preparación del racemato de la amina primaria
correspondiente, resolución de esta última en los enantiómeros
individuales y conversión después del enantiómero de la amina
primaria ópticamente puro en la amina secundaria requerida por
métodos que están descritos en la Memoria de la Patente Británica
2098602.
Son ejemplos específicos de compuestos de fórmula
I:
(+)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N-metilamina,
(-)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N-metilamina,
(+)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,
(-)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,
(+)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N-
dimetilamina,
(-)-N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N-
dimetilamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Las sales clorhidrato son preferidas en cada
caso, pero también son adecuadas las bases libres y otras sales
farmacéuticamente aceptables.
Se puede administrar el compuesto de fórmula I en
cualquiera de las formas conocidas de dosificación farmacéutica. La
cantidad que hay que administrar del compuesto dependerá de una
serie de factores, incluyendo la edad del paciente, la gravedad de
la condición y la historia médica pasada del paciente y siempre
quedará dentro de la prudente discreción del médico asistente, pero
generalmente se contempla que la dosificación del compuesto que se
va a administrar estará dentro del margen de 0,1 a 50 mg,
preferiblemente de 1 a 30, mg al día dados en una o más dosis.
Las formas de dosificación oral son las
composiciones que se prefiere fabricar para el tratamiento de los
trastornos del sueño y éstas son las formas farmacéuticas conocidas
para dicha administración, por ejemplo, tabletas, cápsulas,
gránulos, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes
usados en la preparación de estas composiciones son los excipientes
conocidos en la técnica farmacéutica. Se pueden preparar tabletas a
partir de una mezcla del compuesto activo con rellenantes, por
ejemplo, fosfato de calcio; agentes desintegrantes, por ejemplo,
almidón de maíz; agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de
magnesio; ligantes, por ejemplo, celulosa microcristalina o
polivinilpirrolidona, y otros ingredientes eventuales que se sabe en
la técnica que permiten la formación de tabletas a partir de la
mezcla por métodos conocidos. Las tabletas pueden ser recubiertas,
si se desea, usando métodos y excipientes conocidos, que pueden
incluir un revestimiento entérico usando, por ejemplo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas pueden ser formuladas de
un modo conocido para los expertos en la técnica de tal forma que
den una liberación mantenida de los compuestos. Dichas tabletas
pueden ser provistas, si se desea, de revestimientos entéricos por
métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de acetato ftalato
de celulosa. De forma similar, se pueden preparar cápsulas, por
ejemplo, cápsulas de gelatina duras o blandas, que contienen el
compuesto activo con o sin excipientes añadidos, por métodos
conocidos y, si se desea, se les puede dotar de revestimientos
entéricos de un modo conocido. Los contenidos de la cápsula pueden
ser formulados usando métodos conocidos para disponer de una
liberación mantenida del compuesto activo. Las tabletas y las
cápsulas pueden contener cada una convenientemente de 1 a 50 mg del
compuesto activo, preferiblemente 10 mg ó 15 mg.
Otras formas de dosificación para administración
oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el
compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente
suspensor no tóxico, tal como carboximetilcelulosa sódica, y
suspensiones oleosas que contienen un compuesto de la presente
invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo, aceite de
cacahuete. El compuesto activo puede ser formulado en gránulos con o
sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos
directamente por el paciente, o se pueden añadir a un vehículo
acuoso adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los
gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo, una
pareja
efervescente formada por un ácido y una sal carbonato o bicarbonato, para facilitar la dispersión en el medio líquido.
efervescente formada por un ácido y una sal carbonato o bicarbonato, para facilitar la dispersión en el medio líquido.
Los compuestos terapéuticamente activos de
fórmula I pueden ser formulados en una composición que el paciente
retenga en la boca, de tal forma que el compuesto activo se
administre a través de la mucosa bucal.
Las formas de dosificación adecuadas para
administración rectal son formas farmacéuticas conocidas para dicha
administración, por ejemplo, supositorios con bases de manteca de
cacao o de polietilenglicol.
Las formas de dosificación adecuadas para
administración parenteral son las formas farmacéuticas conocidas
para dicha administración, por ejemplo, suspensiones estériles o
soluciones estériles en un solvente adecuado.
Las formas de dosificación para administración
tópica pueden consistir en una matriz en la que se dispersan los
compuestos farmacológicamente activos, de tal forma que los
compuestos quedan en contacto con la piel para administrar los
compuestos transdérmicamente. Se puede preparar una composición
transdérmica adecuada mezclando el compuesto farmacéuticamente
activo con un vehículo tópico, tal como un aceite mineral, vaselina
y/o una cera, por ejemplo, cera de parafina o cera de abejas, junto
con un acelerador transdérmico potencial, tal como sulfóxido de
dimetilo o propilenglicol. Alternativamente, los compuestos activos
pueden ser dispersados en una base de crema, gel o ungüento
farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto activo
contenida en una formulación tópica debe ser tal que se administre
una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto durante el
período de tiempo durante el cual se pretende que la formulación
tópica esté sobre la piel.
El compuesto terapéuticamente activo de fórmula I
puede ser formulado en una composición que se dispersa como un
aerosol en la cavidad oral o nasal de los pacientes. Dichos
aerosoles pueden ser administrados desde un paquete de bomba o
desde un paquete presurizado que contenga un propulsor volátil.
Los compuestos terapéuticamente activos de
fórmula I pueden ser también administrados por infusión continua a
partir de una fuente externa, por ejemplo, por infusión
intravenosa, o a partir de una fuente del compuesto colocada dentro
del organismo. Como fuentes internas, se incluyen reservorios
implantados que contienen el compuesto que se ha de infundir y que
se libera continuamente, por ejemplo, por ósmosis, e implantes que
pueden ser (a) líquidos, tales como una suspensión oleosa del
compuesto que se ha de infundir, por ejemplo, en forma de un
derivado muy escasamente hidrosoluble, tal como una sal dodecanoato
o un éster lipofílico, o (b) sólidos, en forma de soporte
implantado, por ejemplo, de resina sintética o de material céreo,
para el compuesto que se ha de infundir. El soporte puede ser un
solo cuerpo que contenga todo el compuesto o una serie de varios
cuerpos que contengan parte del compuesto que se ha de administrar.
La cantidad de compuesto activo presente en una fuente interna debe
ser tal que se administre una cantidad terapéuticamente efectiva
del compuesto a lo largo de un prolongado período de tiempo.
En algunas formulaciones, puede ser beneficioso
usar los compuestos de fórmula I en forma de partículas de tamaño
muy pequeño, por ejemplo, según se obtiene por molienda de energía
fluida.
En las composiciones, el compuesto activo puede
asociarse, si se desea, a otros ingredientes farmacológicamente
activos compatibles.
Así, la invención proporciona el uso de
compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para
tratar trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño y el
ronquido. Preferiblemente, el trastorno del sueño es la apnea del
sueño.
La eficacia de los compuestos de fórmula i en el
tratamiento de la apnea del sueño quedó demostrada por los datos
presentados a continuación y por una prueba clínica en un grupo de
población relevante.
Se han usado inhibidores de la recaptación de
monoaminas para tratar algunos de los trastornos aquí descritos. Sin
embargo, se sabe que estos compuestos sufren de una serie de
inconvenientes. En primer lugar, dichos compuestos no son efectivos
en todos los pacientes. En segundo lugar, cuando los compuestos son
efectivos, no proporcionan una curación completa del trastorno. En
tercer lugar, se producen muchos efectos colaterales no deseados
conocidos con este tipo de compuesto. Dichos efectos colaterales
incluyen náusea, disfunción sexual, ligera pesadez de cabeza,
somnolencia, sudoración, temblor, boca seca, astenia, insomnio,
diarrea, dolor de cabeza, vómito, ansiedad, somnolencia, mareo,
fiebre, rash o reacciones alérgicas, artralgia, mialgia,
convulsiones, hipomanía y manía.
La sibutramina (Fórmula I, R_{1} = CH_{3},
R_{2} = CH_{3}) tiene un perfil farmacológico que es único
entre los inhibidores de la recaptación de monoaminas. A través de
sus metabolitos farmacológicamente activos (metabolito 1, R_{1} =
H, R_{2} = CH_{3} en la Fórmula I y metabolito 2, R_{1} = H,
R_{2} = H en la Fórmula I), la sibutramina inhibe la recaptación
de las tres monoaminas, diferenciándola de los inhibidores de la
recaptación selectiva de la serotonina (5-HT), por
ejemplo, la fluoxetina, de los inhibidores de la recaptación
selectiva de noradrenalina, por ejemplo, la desipramina, de los
inhibidores de la recaptación selectiva de la dopamina, por
ejemplo, el bupropión, y de los inhibidores de la recaptación de
serotonina-noradrenalina, por ejemplo, la
venlafaxina (Tabla 1). Es esta combinación única de acciones
farmacológicas lo que hace que la sibutramina y los otros
compuestos de fórmula I sean eficaces en el tratamiento de la apnea
del sueño. Los siguientes ensayos fueron realizados de una forma
similar a las descritas en WO 98/41528.
Ki (nM) | |||
[^{3}H]Noradrenalina | [^{3}H]5-HT | [^{3}H]Dopamina | |
Ejemplo 1 | 3 | 18 | 24 |
Ejemplo 2 | 5 | 26 | 31 |
Bupropión | 2.590 | 18.312 | 409 |
Desipramina | 2 | 200 | 4.853 |
Fluoxetina | 320 | 11 | 2.025 |
Venlafaxina | 196 | 26 | 2.594 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados son las medias de \geq 3
determinaciones independientes.
Ejemplo 1
\hskip0.5cmR_{1} = H, R_{2} = CH_{3} en la Fórmula I
Ejemplo 2
\hskip0.5cmR_{1} = H, R_{2} = H en la Fórmula I
Diseño del estudio: Se realizó un estudio
exploratorio abierto con 5 pacientes voluntarios que sufrían de
obesidad clínicamente relevante (BMI > 30) y apnea del sueño.
Todos lo pacientes (3 mujeres, 2 varones) fueron tratados con
sibutramina a 10 ó 15 mg/kg diarios a lo largo de un período de 6 a
14 semanas. No se aplicó ningún otro tratamiento de control.
Método: Se pidió a pacientes que estaban
dispuestos a perder peso y que habían obtenido prescripciones para
Reductil® (Knoll) de su médico que participaran en este estudio de
observación voluntario. Todos los pacientes estuvieron dispuestos a
cambiar sus hábitos dietéticos durante el tratamiento y a realizar
un entrenamiento físico al menos moderado (dos veces por semana
durante al menos media hora). Se entrevistó a los pacientes antes y
después del tratamiento y se pidió a sus compañeros que hicieran
observaciones en cuanto al comportamiento de ronquidos. Se pidió a
los pacientes que hicieran su propia valoración de la gravedad de
la somnolencia diurna y a sus compañeros que hicieran observaciones
objetivas acerca de la frecuencia y la intensidad de los ronquidos,
así como observaciones sobre los signos de apnea.
Resultados: El BMI medio era de 34 antes
del tratamiento y de 29 al final del tratamiento. En cada caso, se
produjo pérdida de peso bajo el tratamiento, como media 14 kg (=
14,6%, abarcando desde -7% hasta -22%). Todos los pacientes eran
roncadores de ligeros a intensos antes del período de tratamiento
(puntuación media 2,2 en una escala de 0-3) y 4 de 5
pacientes molestaban a sus compañeros de sueño significativamente.
Todos los pacientes dejaron de respirar durante el sueño nocturno,
según refirieron sus compañeros de sueño. Todos los pacientes
describieron somnolencia diurna de moderada a grave (puntuación
media 2 en una escala de 0-3). Después del
tratamiento, los ronquidos se habían reducido a una media de escala
de 1, según observaron sus compañeros de sueño. Los pacientes
describieron que su escala de somnolencia se redujo de 2,0 a 0,6.
Subjetivamente, todos se sentían mejor y 4 de 5 tenían una
somnolencia diurna claramente reducida. El índice de despertar ID
mejoró de una media de 23,5 a 10,0. Esto representa una disminución
media de -57% (que abarca de -25% a -67%). Tres de 5 pacientes
describieron que la facilidad para respirar con la boca cerrada
había mejorado con el tratamiento de sibutramina, mientras que esto
no fue observado por 2 pacientes.
Los efectos beneficiosos de los compuestos de
fórmula I a dosis de 15 mg y 20 mg diarios pueden ser también
confirmados en una prueba clínica doble ciego, aleatoria y
controlada por placebo usando cuestionarios o registrando los ECGs
de Holter con un dispositivo de registro de grabación en cinta
Rozin/Ge TeMed durante 24 a 36 horas antes y después del período de
tratamiento, usando cintas de tipo IEC-I. Los datos
del ECG pueden ser procesados por ordenador para estudiar los
despertares.
En un estudio clínico con 150 pacientes que
sufrían de obesidad clínicamente relevante, muchos de ellos con
graves problemas de apnea del sueño, se seleccionó arbitrariamente
a un subgrupo de 36 pacientes para reconocimiento del
despertar/apnea ayudado por ordenador. Se registraron dos noches
consecutivas la semana 1 (pre-tratamiento) y la
semana 12 de tratamiento y se evaluó el número de despertares por
hora de tiempo de sueño. Los resultados prueban que hay un efecto
clínicamente significativo en la reducción del número de
despertares para el tratamiento con Sibutramina a 20 mg diarios. En
comparación con el placebo, esto es significativo a un nivel del 5%
(p = 0,0227). En algunos pacientes con somnolencia diurna
claramente excesiva, los signos de la somnolencia quedaron
claramente reducidos.
Claims (5)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
incluyendo sus enantiómeros y sales
farmacéuticamente aceptables, en donde R_{1} y R_{2} son
independientemente H o metilo, eventualmente junto con diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento
para el tratamiento de los trastornos del sueño, incluyendo la apnea
del sueño y el
ronquido.
2. El uso reivindicado en la reivindicación 1,
donde el trastorno del sueño es la apnea del sueño.
3. El uso reivindicado en la reivindicación 1 ó
en la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula I es
clorhidrato de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina.
4. El uso reivindicado en la reivindicación 3,
donde el compuesto de fórmula I es clorhidrato de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
en forma de su monohidrato.
5. el uso reivindicado en la reivindicación 1 ó
en la reivindicación 2, donde el compuesto es seleccionado
entre:
(+)-N-[1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N-metilamina,
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