ES2199374T3 - Derivados de 1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutilamina para reducir el nivel de acido urico en seres humanos. - Google Patents
Derivados de 1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutilamina para reducir el nivel de acido urico en seres humanos.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula I **fórmula** incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 y R2 son independientemente H o metilo, en la fabricación de un medicamento para reducir el nivel de ácido úrico en seres humanos.
Description
Derivados de
1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
para reducir el nivel de ácido úrico en seres humanos.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto
de fórmula I
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la que R_{1} y R_{2} son
independientemente H o metilo, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
En la Memoria Descriptiva de la Patente Británica
2098602 se describen la preparación y uso de compuestos de fórmula
I, tales como
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
(o
N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamina)
y sales de los mismos, en el tratamiento de la depresión. En la
Patente Europea número 282206 se describe el uso de compuestos de
fórmula I tales como
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
y sales de los mismos en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. En la Patente de Estados Unidos 4939175 se describe el
uso
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
y sales del mismo en el tratamiento de trastornos de la función
cerebral. En la Patente Europea número 397831 se describe el uso de
clorhidrato de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
en el tratamiento de la obesidad. Una forma particularmente
preferida de este compuesto es el clorhidrato de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
monohidrato (clorhidrato de sibutramina monohidrato) que se
describe en la Patente Europea número 230742. En la publicación de
la solicitud PCT WO95/209449 se describe el uso de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
y sus sales mismo para mejorar la tolerancia a la glucosa de seres
humanos que tienen una alteración de la tolerancia a la glucosa o
Diabetes Mellitus No Dependiente de Insulina.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos para reducir el nivel de ácido úrico en el
cuerpo humano.
Este objeto se consigue con el uso de un
compuesto de fórmula I
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la que R_{1} y R_{2} son
independientemente H o metilo, en la fabricación de un medicamento
para reducir el nivel de ácido úrico en seres humanos, por ejemplo
en seres humanos que padecen o que tienen un alto riesgo de
desarrollar gota o
hiperuricemia.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
los compuestos de fórmula I pueden existir como sales con ácidos
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos,
maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo
(+)-tartratos, (-)-tartratos o
mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas], succinatos,
benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Los
compuestos de fórmula I y sus sales pueden existir en forma de
solvatos (por ejemplo hidratos).
Los especialistas en la técnica apreciarán que
los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral. Cuando un
compuesto de fórmula I contiene un solo centro quiral, puede
existir en dos formas enantioméricas. La presente invención incluye
el uso de los enantiómeros individuales y mezclas de los
enantiómeros. Los enantiómeros pueden resolverse por métodos
conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, por
medio de la formación de sales diastereoisoméricas o complejos que
pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; mediante la
formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse,
por ejemplo, por cristalización, cromatografía de
gas-líquido o líquida; reacción selectiva de un
enantiómero con un reactivo con especificidad de enantiómero, por
ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguida de separación de
los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de
gas-líquido o líquida en un medio quiral, por
ejemplo sobre un soporte quiral, por ejemplo sílice con un ligando
quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará
que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad
química por uno de los procedimientos de separación descritos
anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma
enantiomérica deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse
enantiómeros específicos puede sintetizarse por síntesis asimétrica
usando reactivos, substratos, catalizadores o disolventes
ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por
transformación asimétrica.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que
los compuestos de fórmula I tienen la capacidad de reducir el nivel
de ácido úrico en el cuerpo humano y que, por lo tanto, tienen
utilidad como agentes reductores de ácido úrico. La presencia de
esta actividad indica que los compuestos de fórmula I tienen
utilidad en el tratamiento y profilaxis de afecciones en las que
existe un nivel de ácido úrico elevado, por ejemplo hiperuricemia y
gota. Los compuestos también pueden tener utilidad en la reducción
del nivel de ácido úrico en seres humanos que tienen o con riesgo
de desarrollar una enfermedad cardíaca coronaria.
Cuando los compuestos se usan para el tratamiento
y/o profilaxis de la gota o hiperuricemia, este tratamiento
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable a un ser humano que lo necesite.
Preferiblemente, el medicamento se usa en el
tratamiento y/o profilaxis de trastornos en los que existe un nivel
elevado de ácido úrico, por ejemplo, la hiperglicemia o la gota.
Los compuestos también pueden tener utilidad en la reducción del
nivel de ácido úrico en seres humanos que tienen o con riesgo de
desarrollar una enfermedad cardíaca coronaria.
Son compuestos específicos de fórmula I
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,
N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil}-N-metilamina
y
1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina,
incluyendo los racematos, enantiómeros individuales y mezclas de
los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un
compuesto preferido de fórmula I es
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
o una sal del mismo, por ejemplo la sal clorhidrato. Una forma
preferida de este clorhidrato es su monohidrato.
El compuesto de fórmula I puede administrarse en
cualquiera de las formas de dosificación farmacéuticas conocidas.
La cantidad del compuesto a administrar dependerá de varios
factores incluyendo la edad del paciente, la gravedad de la
afección y la historia médica previa del paciente, y siempre está
dentro del juicio razonable del médico que lo administra, pero
generalmente se prevé que la dosificación del compuesto a
administrar esté en el intervalo de 0,1 a 50 mg, preferiblemente de
1 a 30 mg al día, administrados en una o más dosis.
Las formas de dosificación orales son las
composiciones preferidas para uso en la presente invención, y éstas
son las formas farmacéuticas conocidas para tal administración: por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones
acuosas o aceitosas. Los excipientes usados en la preparación de
estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos pueden prepararse a partir de una
mezcla del compuesto activo con cargas, por ejemplo fosfato
cálcico; agentes disgregantes, por ejemplo almidón de maíz; agentes
lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por
ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros
ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir la
formación de comprimidos a partir de la mezcla por métodos
conocidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse usando
métodos y excipientes conocidos que pueden incluir recubrimientos
entéricos usando por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Los comprimidos pueden formularse de una forma conocida por los
especialistas en la técnica para proporcionar una liberación
sostenida de los compuestos de la presente invención. Si se desea,
tales comprimidos pueden proporcionarse con recubrimientos
entéricos por métodos conocidos, por ejemplo por medio del uso de
acetato ftalato de celulosa. De forma similar, pueden prepararse
cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda, que
contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, por
procedimientos conocidos y, si se desea, proporcionarse con
recubrimientos entéricos de una forma conocida. El contenido de la
cápsula puede formularse usando métodos conocidos para proporcionar
la liberación sostenida del compuesto activo. Cada uno de los
comprimidos y cápsulas puede contener, convenientemente, de 1 a 50
mg del compuesto activo.
Otras formas de dosificación para administración
oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el
compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de
suspensión no tóxico tal como carboxi-metilcelulosa
sódica, y suspensiones aceitosas que contienen un compuesto de la
presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo
aceite de arachis. El compuesto activo puede formularse en
granulados con o sin excipientes adicionales. Los granulados pueden
ingerirse directamente por el paciente o pueden añadirse a un
vehículo líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la
ingestión. Los granulados pueden contener disgregantes, por ejemplo,
un par efervescente acoplado formado a partir de un ácido y una sal
carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio
líquido.
Los compuestos terapéuticamente activos de
fórmula I pueden formularse en una composición que el paciente
retiene en su boca, de forma que el compuesto activo se administre
a través de la mucosa de la boca.
Las formas de dosificación adecuadas para la
administración rectal son las formas farmacéuticas conocidas para
tal administración, por ejemplo, supositorios basados en manteca de
cacao o en polietilenglicol.
\newpage
Las formas de dosificación adecuadas para la
administración parenteral son las formas farmacéuticas conocidas
para tal administración, por ejemplo suspensiones estériles o
soluciones estériles en un disolvente adecuado.
Las formas de dosificación para la administración
tópica pueden comprender una matriz en la que se dispersan los
compuestos farmacológicamente activos de la presente invención, de
forma que los compuestos permanezcan en contacto con la piel para
administrar los compuestos por vía transdérmica. Una composición
transdérmica adecuada puede prepararse mezclando el compuesto
farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, tal como un aceite
mineral, vaselina y/o una cera, por ejemplo cera de parafina o cera
de abejas, junto con un acelerador transdérmico potencial tal como
dimetilsulfóxido o propilenglicol. Como alternativa, los compuestos
activos pueden dispersarse en una crema, gel o base de pomada
farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto activo
contenida en una formulación tópica debe ser tal que se libere una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto durante el período
de tiempo en el que se pretende que la formulación tópica esté
sobre la piel.
El compuesto terapéuticamente activo de fórmula I
puede formularse en una composición que se disperse como un aerosol
en la cavidad oral o nasal de los pacientes. Tales aerosoles pueden
administrarse desde un envase con una bomba o desde un envase
presurizado que contiene un propelente volátil.
Los compuestos terapéuticamente activos de
fórmula I usados en el método de la presente invención también
pueden administrarse por infusión continua desde una fuente
externa, por ejemplo por infusión intravenosa, o desde una fuente
del compuesto colocada dentro del cuerpo. Las fuentes internas
incluyen depósitos implantados que contienen el compuesto a
infundir, que se libera continuamente, por ejemplo por osmosis, e
implantes que pueden ser (a) líquidos, tales como una suspensión
aceitosa del compuesto a infundir, por ejemplo en forma de un
derivado muy poco soluble en agua, tal como una sal dodecanoato o un
éster lipófilo o (b) sólidos en forma de un soporte implantado, por
ejemplo de una resina sintética o de un material ceroso, para el
compuesto a infundir. El soporte puede ser un solo cuerpo que
contenga todo el compuesto o una serie de varios cuerpos,
conteniendo cada uno una parte del compuesto a liberar. La cantidad
de compuesto activo presente en una fuente interna debe ser tal que
se libere una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
durante un período de tiempo prolongado.
En algunas formulaciones, puede ser beneficioso
usar los compuestos de la presente invención en forma de partículas
de tamaño muy pequeño, por ejemplo, como las obtenidas por molienda
por energía de un fluido.
En las composiciones de la presente invención, si
se desea, el compuesto activo puede asociarse con otros
ingredientes farmacológicamente activos compatibles.
De esta forma, puede prepararse una composición
farmacéutica para reducir el nivel de ácido úrico en el cuerpo
humano, por ejemplo en seres humanos que padecen o con un alto
riesgo de desarrollar gota o hiperuricemia, que comprenda un
compuesto de fórmula I
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la que R_{1} y R_{2} son
independientemente H o metilo, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
La eficacia de los compuestos de fórmula I en la
reducción de los niveles de ácido úrico en plasma se ha demostrado
en los ensayos clínicos indicados a continuación. Se apreciará que
una dosis de 10 mg o una dosis de 15 mg de sibutramina en forma del
clorhidrato monohidrato es equivalente a 8,37 mg o 12,55 mg de
sibutramina como base libre, respectivamente.
En un ensayo supervisado clínicamente, 485
pacientes con obesidad de leve a moderada se distribuyen
aleatoriamente para recibir placebo, clorhidrato de sibutramina
monohidrato (10 mg) o clorhidrato de sibutramina monohidrato (15 mg)
por vía oral, una vez al día durante 12 meses. Se observaron
reducciones en los niveles de ácido úrico en el mes 6, y se
mantuvieron en el mes 12; las reducciones en los grupos de
sibutramina fueron mayores que en el grupo de placebo. Las
diferencias fueron estadísticamente significativas para la
diferencia entre el clorhidrato de sibutramina monohidrato a una
dosis de 10 mg y el placebo en el mes 6 y para la diferencia entre
el clorhidrato de sibutramina monohidrato a una dosis de 15 mg y el
placebo en el mes 6, en el punto final y en la evaluación final. La
diferencia entre el clorhidrato de sibutramina monohidrato a una
dosis de 15 mg y de 10 mg también fue estadísticamente
significativa en la evaluación final (p<0,05). Los datos se
analizaron retrospectivamente de acuerdo con la pérdida de peso.
| Ácido úrico en suero-resumen de porcentaje medio de cambio desde el | |||
| inicio al punto final para el estudio a largo plazo (LOCF) | |||
| Subgrupo | Placebo | Sibutramina (10 mg) | Sibutramina (15 mg) |
| Todos los pacientes | -1,7 | -5,6* | -7,8** |
| con pérdida de peso \geq5% | -3,9 | -9,5*** | -10,0*** |
| con pérdida de peso \geq10% | -4,7 | -14,1*** | -11,1*** |
| "Sibutramina" y "sib" significan valores basales de clorhidrato de sibutramina monohidrato (\mumol/l): | |||
| Placebo 312,8; sib 10 mg 310,7; sib 15 mg 307,4 * p\leq0,05 frente a todos los placebos | |||
| **p\leq0,01 frente a todos los placebos | |||
| ***p\leq0,001 frente a todos los placebos |
En otro ensayo supervisado clínicamente, 160
pacientes obesos que seguían una dieta muy baja en calorías se
distribuyeron aleatoriamente para recibir placebo o clorhidrato de
sibutramina monohidrato (10 mg) por vía oral una vez al día durante
12 meses. Se observaron reducciones estadísticamente significativas
en los niveles de ácido úrico en el grupo de sibutramina en el mes
6 y en el punto final en comparación con el placebo. Los datos se
analizaron retrospectivamente de acuerdo con la pérdida de
peso.
| Ácido úrico en suero-resumen de porcentaje medio de cambio desde el | ||
| inicio al final para un estudio a largo plazo (LOCF) | ||
| Subgrupo | Placebo | Sibutramina (10 mg) |
| Todos los pacientes | -11,1 | -19,0** |
| con pérdida de peso \geq5% | -22,5 | -21,7* |
| con pérdida de peso\geq10% | -28,2 | -27,1*** |
| "Sibutramina" significa valores basales de clorhidrato de sibutramina monohidrato (\mumol/l): | ||
| Placebo 328,5; sibutramina 10 mg 335,4 | ||
| *p\leq0,05 frente a todos los placebos | ||
| **p\leq0,01 frente a todos los placebos | ||
| ***p\leq0,001 frente a todos los placebos |
Los resultados anteriores confirman la utilidad
de los compuestos de fórmula I en la reducción de los niveles de
ácido úrico.
Claims (5)
1. El uso de un compuesto de fórmula I
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la que R_{1} y R_{2} son
independientemente H o metilo, en la fabricación de un medicamento
para reducir el nivel de ácido úrico en seres
humanos.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento es un medicamento para el tratamiento de la
gota o la hiperuricemia.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el compuesto de fórmula I es clorhidrato de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que el compuesto de fórmula I es clorhidrato de
N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina
monohidrato.
5. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo
con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para
la profilaxis de la gota o la hiperuricemia en seres humanos con
alto riesgo de desarrollar estas afecciones.
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