ES2199354T3 - Uso de analogos de sibutramina para rebajar los niveles de lipidos. - Google Patents

Uso de analogos de sibutramina para rebajar los niveles de lipidos.

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ES2199354T3 ES97910289T ES97910289T ES2199354T3 ES 2199354 T3 ES2199354 T3 ES 2199354T3 ES 97910289 T ES97910289 T ES 97910289T ES 97910289 T ES97910289 T ES 97910289T ES 2199354 T3 ES2199354 T3 ES 2199354T3
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Abstract

La invención se refiere a un compuesto de **fórmula** o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el cual R1 y R2 son, independientemente, H o metilo (por ejemplo hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil amina, opcionalmente en forma de su monohidrato). Este compuesto se utiliza para disminuir los niveles de lípidos y/o incrementar la relación entre colesterol HDL/LDL en humanos, por ejemplo en humanos que sufran hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.

Description

Uso de análogos de sibutramina para rebajar los niveles de lípidos.
Esta invención se relaciona con el uso de análogos de sibutramina para rebajar los niveles de lípidos del cuerpo humano.
Las complicaciones de aterosclerosis, tales como infarto de miocardio, embolia y enfermedad vascular periférica, constituyen la principal causa de mortalidad y morbidez. Además, la calidad de vida de millones de personas se ve afectada de forma adversa por angina y fallo cardiaco que son causas de una enfermedad coronaria del corazón. La hiperlipidemia ha sido asociada con un mayor riesgo de desarrollar dichos estados. Por este motivo, es conveniente entender la etiología de la hiperlipidemia y desarrollar tratamientos eficaces de dicho estado. La hiperlipidemia ha sido definida como niveles de colesterol y triglicéridos en plasma que exceden de los niveles ``normales'' (95º percentila de niveles de población general). Sin embargo, el nivel de colesterol ideal es muy inferior al nivel normal de la población general. Muchas personas tienen niveles de colesterol por encima del ideal (hipercolesterolemia) y, por tanto, presentan un alto riesgo de enfermedad de la arteria coronaria (CAD). Se sabe que la reducción del nivel de colesterol en dichas personas resulta muy eficaz para reducir el riesgo de CAD. La hipertrigliceridemia puede también estar implicada en la aterosclerosis y, en casos extremos, puede causar pancreatitis con una amenaza potencial para la vida.
Existen varias vías en las cuales el tratamiento de personas con altos niveles de lípidos puede resultar beneficioso. Dichas vías incluyen la disminución del nivel de colesterol total, la disminución del nivel total de triglicéridos y el incremento de la relación de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) a colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL). Esta última mejora es importante debido a que existe evidencia de que la LDL es proaterógena y la HDL es antiaterógena, de manera que el incremento de la relación HDL:LDL da lugar a un grado de protección contra aterosclerosis y CAD.
La hiperlipidemia puede surgir a través de un desorden genético, como resultado de otros estados médicos o por influencias medioambientales, o por una combinación de estos factores.
En la Patente británica 2098602 se describe la preparación y uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina (o N-{[1-(4 -clorofenil)-ciclobutil]-3-metilbutil}-N,N-dimetilamina) y sales de la misma, en el tratamiento de la depresión. En la Patente europea 282206 se describe el uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sales de la misma en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En la Patente US 4939175 se describe el uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-tilbutilamina y sales de la misma en el tratamiento de trastornos de la función cerebral. En la Patente europea 397831 se describe el uso de hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina en el tratamiento de la obesidad. Una forma particularmente preferida de este compuesto es el hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil] -3-metilbutilamina monohidratado (hidrocloruro de sibutramina monohidratado) que se describe en la Patente europea 230742. El uso de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina y sales de la misma para mejorar la tolerancia a glucosa en humanos que tienen una Tolerancia Deteriorada a Glucosa o Diabetes Mellitus No Dependiente de Insulina se describe en la solicitud PCT publicada WO95/20949.
El problema que subyace en la presente invención consiste en proporcionar un compuesto que resulte eficaz a la hora de reducir niveles de lípidos en el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
El problema es solucionado mediante el uso de un compuesto de fórmula I
1
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para rebajar los niveles de lípidos en el cuerpo humano. Preferentemente, el lípido es un colesterol o un triglicérido.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para la profilaxis de aterosclerosis, enfermedad coronaria del corazón y/o enfermedad de la arteria coronaria en humanos con alto riesgo de desarrollar dichos estados.
La invención proporciona igualmente el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para aumentar la relación de colesterol HDL a colesterol LDL en el cuerpo humano.
Los expertos en la materia podrán apreciar que los compuestos de fórmula I pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tal como ácido glutámico. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden existir en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos).
Los expertos en la materia podrán apreciar que los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un solo centro quiral, el mismo puede existir en dos formas enantiómeras. La presente invención incluye el uso de los enantiómeros individuales y de mezclas de los enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, mediante formación de sales o complejos de diastereoisómeros que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; por medio de la formación de derivados de diastereoisómeros que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquida o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico al enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguido por separación de los enatiómeros modificados y sin modificar; o cromatografía gas-líquida o líquida en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral enlazado o en presencia de un disolvente quiral. Podrá apreciarse que, cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación antes descritos, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiómera deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o bien convirtiendo uno de los enantiómeros en el otro mediante transformación asimétrica.
Compuestos específicos de fórmula I son N,N-dimetil-1-[1-(4 -clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina, N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3 -metilbutil}-N-metilamina y 1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina incluyendo racematos, enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto preferido de fórmula I es N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina o una sal del mismo, por ejemplo, la sal hidrocloruro. Una forma preferida de este hidrocloruro es su monohidrato.
El compuesto de fórmula I se puede administrar en cualquiera de las formas de dosificación farmacéuticas conocidas, la cantidad del compuesto a administrar dependerá de varios factores, incluyendo la edad del paciente, la severidad del estado y el historial médico pasado del paciente y siempre quedará a criterio del médico que realice la administración pero, en general, queda contemplado que la dosificación del compuesto a administrar será del orden de 0,1 a 50 mg, con preferencia de 1 a 30 mg por día, administrada en una o más dosis.
Las formas de dosificación orales son las composiciones preferidas para utilizarse en la presente invención, siendo estas las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes usados en la preparación de estas composiciones son los excipientes ya conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos se pueden preparar a partir de una mezcla del compuesto activo con cargas, por ejemplo, fosfato cálcico; agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz; agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir la formación de comprimidos a partir de la mezcla mediante métodos conocidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser revestidos usando métodos y excipientes conocidos, pudiendo incluir un revestimiento entérico usando, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos se pueden formular del modo ya conocido para los expertos en la materia con el fin de proporcionar una liberación sostenida de los compuestos de la presente invención. Si se desea, dichos comprimidos se pueden proporcionar con revestimientos entéricos por métodos conocidos, por ejemplo mediante el uso de acetato-ftalato de celulosa. De manera similar, se pueden preparar, por métodos conocidos, cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes incorporados y, si se desea, provistas de revestimientos entéricos del modo que ya es conocido. El contenido de las cápsulas puede formularse usando métodos conocidos para proporcionar una liberación sostenida del compuesto activo. Los comprimidos y las cápsulas pueden contener convenientemente, deforma individual, de 1 a 50 mg del compuesto activo.
Otras formas de dosificación para la administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión no tóxico tal como carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones oleosas que contienen un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuete. El compuesto activo se puede formular como gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o bien se pueden añadir a un vehículo líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo un par efervescente formado a partir de un ácido y de una sal de carbonato o bicarbonato, para facilitar la dispersión en el medio líquido.
Los compuestos terapéuticamente activos de fórmula I pueden ser formulados en forma de una composición que el paciente retiene en su boca de manera que el compuesto activo se administra a través de la mucosa de la boca.
Formas de dosificación adecuadas para administración rectal las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, supositorios con bases de manteca de cacao o de polietilenglicol.
Las formas de dosificación adecuadas para administración parenteral son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo, soluciones estériles o soluciones estériles en un disolvente adecuado.
Las formas de dosificación para administración tópica pueden comprender una matriz en donde están dispersados los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención, de modo que los compuestos se mantienen en contacto con la piel con el fin de administrar los compuestos por vía transdérmica. Se puede preparar una composición transdérmica adecuada mezclando el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo de uso tópico, tal como un aceite mineral, vaselina y/o una cera, por ejemplo, cera de parafina o cera de abejas, junto con un acelerador transdérmico potencial tal como dimetilsulfóxido o propilenglicol. Alternativamente, los compuestos activos se pueden dispersar en una base de crema, gel o ungüento farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto activo contenido en una formulación de uso tópico deberá ser tal que se suministre una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto durante el periodo de tiempo en el cual la formulación de uso tópico deberá estar en contacto con la piel.
El compuesto terapéuticamente activo de fórmula I se puede formular como una composición que se dispersa en forma de un aerosol en la cavidad oral o nasal del paciente. Dichos aerosoles pueden ser administrados desde un envase provisto de una bomba o desde un envase a presión que contiene un propulsor volátil.
Los compuestos terapéuticamente activos de fórmula I usados según la presente invención se pueden administrar también mediante infusión continua desde una fuente externa, por ejemplo por infusión intravenosa, o bien desde una fuente del compuesto prevista dentro del cuerpo. Como fuentes internas se pueden citar los depósitos implantados que contienen el compuesto que ha de ser administrado por infusión y que se libera de forma continua, por ejemplo mediante osmosis, e implantos que pueden consistir (a) en un líquido tal como una suspensión oleosa del compuesto que ha de ser administrado por infusión, por ejemplo en forma de un derivado muy poco soluble en agua, tal como una sal de dodecanoato o un éster lipófilo o (b) en un sólido en forma de un soporte implantado, por ejemplo de un material de resina sintética o un material céreo, para el compuesto que ha de ser administrado por infusión. El soporte puede consistir en un único cuerpo que contiene la totalidad del compuesto o bien puede consistir en una serie de varios cuerpos cada uno de los cuales contiene parte del compuesto que ha de ser administrado. La cantidad de compuesto activo presente en una fuente interna deberá ser tal que se suministre una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto durante un largo periodo de tiempo.
En algunas formulaciones, puede ser beneficioso utilizar los compuestos de fórmula I en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo como las obtenidas mediante molienda con energía fluídica.
En las composiciones usadas en la presente invención, el compuesto activo puede estar asociado, si así se desea, con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles.
Los compuestos de fórmula I tienen también utilidad en el tratamiento de estados asociados con niveles elevados de Lipoproteína de Densidad Muy Baja (VLDL), Lipoproteína de Densidad Intermedia (IDL) o LDL, tales como xantomata eruptiva, xantomata tuberosa, xantomata tendinosa y arcus corneal.
La eficacia de los compuestos de fórmula I a la hora de rebajar los niveles de lípidos y aumentar la relación de colesterol HDL:LDL se ilustra por las siguientes pruebas clínicas. Los expertos en la materia podrán apreciar que una dosis de 10 mg o una dosis de 15 mg de sibutramina en forma del hidrocloruro monohidratado es equivalente a 
\hbox{8,37 mg}
o 12,55 mg de sibutramina como la base libre, respectivamente.
Prueba 1
En una prueba supervisada clínicamente, se distribuyeron de forma aleatoria 485 pacientes que presentaban una obesidad suave a moderada, para recibir placebo, hidrocloruro de sibutramina monohidratado (10 mg) o hidrocloruro de sibutramina monohidratado (15 mg) por vía oral una vez al día durante 12 meses. Al sexto mes se observaron reducciones estadísticamente importantes en los niveles de triglicéridos en ambos grupos de sibutramina en comparación con el grupo de placebo.
Porcentaje de cambio respecto a la línea de referencia
Tiempo de evaluación Placebo Sibutramina (10 mg) Sibutramina (15 mg)
Mes 6 -3 -18* -19**
* p<0,05, ** p<0,01 en comparación con placebo.
``Sibutramina'' significa hidrocloruro de sibutramina monohidratado. 
\newpage
Prueba 2
En otro ensayo supervisado clínicamente, se distribuyeron de forma aleatoria 160 pacientes obesos que seguían una dieta muy baja en calorías, para recibir placebo o hidrocloruro de sibutramina monohidratado (10 mg) una vez al día durante 12 meses. Se observaron cambios estadísticamente importantes (p<0,05) respecto a un número de variables de lípidos en favor del grupo de sibutramina, como se ilustra en la siguiente tabla:
Variable Tiempo de Media como un porcentaje del p
evaluación intervalo normal
Sibutramina (10 mg) Placebo
Relación apolipoproteína B/A1 Mes 6 -23% -13% 0,03
Mes 12 -10% 03% 0,02
Apolipoproteína B Mes 6 7% 15% 0,049
Triglicéridos Mes 1 0% 6% 0,0014
Mes 6 -4% 4% 0,02
Punto final 0% 4% 0,04
Triglicéridos VLDL Mes 1 -4% 3% 0,045
Mes 6 -6% 3% 0,04
Triglicéridos HDL+LDL Mes 6 -4% 6% 0,0105
Mes 12 2% 13% 0,003
Punto final 1% 9% 0,008
Colesterol LDL Mes 6 20% 32% 0,02
Colesterol HDL Mes 12 34% 18% 0,003
Punto final 28% 18% 0,03
Relación colesterol total/colesterol Mes 12 -10% -1% 0,02
HDL
Relación colesterol LDL/HDL Mes 12 -10% 0% 0,0099
Punto final -8% 0% 0,04
``Sibutramina'' significa hidrocloruro de sibutramina monohidratado.
En los pacientes obesos con niveles normales de colesterol la sibutramina tendió a reducir los niveles de colesterol LDL y a incrementar los niveles de colesterol HDL. Se observaron incrementos importantes en las relaciones de colesterol HDL a colesterol total y de colesterol HDL a colesterol LDL.
Otros análisis de datos
Se llevaron a cabo un meta-análisis del perfil de lípidos tomando como base la pérdida de peso y un análisis de regresión que compara la pérdida de peso con cambios en la variable co-mórbida, con los dados procedentes de seis estudios clínicos en pacientes obesos de los cuales se habían tomado muestras en ayunas:
\newpage
Resumen de los estudios de doble ciego, controlados con placebo, de hidrocloruro de sibutramina monohidratado con datos en ayunas
Estudio Estado co-mórbido Duración (semanas) Número de pacientes incluidos en el meta-análisis
Placebo 10 mg 15 mg 1-30 mg
1 24 102 116 114 394
2 52 78 81 - 81
3 Síndrome 12 76 74 - 74
metabólico
4 Dislipidemia 16 90 87 - 87
5 Diabetes 12 41 - 45 45
6 Pre-diabetes 24 58 - 50 50
Número total de pacientes^{a}: 445 358 209 1031
^{a} Los correspondientes números de pacientes pueden ser menores para una variable dada debido a la ausencia
de valores.
Cada meta-análisis fue realizado paramétricamente sobre el porcentaje de cambio para lípidos respecto a la línea de referencia hasta el punto final (LOCF).
Se ofrecen datos para todas las dosis de hidrocloruro de sibutramina monohidratado (1-30 mg) y para la combinación de hidrocloruro de sibutramina monohidratado 10 mg y 15 mg en comparación con placebo, categorizados por todos los pacientes y por aquellos que pierden \geq5% y \geq10%. Los cambios en el riesgo para los pacientes de hidrocloruro de sibutramina monohidratado que perdieron peso, es decir con intervención farmacológica, fueron ensayados contra todos los pacientes del grupo de placebo, es decir sin intervención farmacológica, empleando las mismas técnicas de meta-análisis.
Resumen del porcentaje medio de cambio respecto de la línea de referencia hasta el punto final para las variables de lípidos en el meta-análisis de seis estudios con lípidos en ayunas (análisis LOFC)
Pérdida de peso Cambio medio Triglicéridos Colesterol
Categoría de peso^{a} (kg) Total LDL HDL
Placebo -2,1 +2,4(455) +2,8(455) +5,0(439) +4,0(443)
\geq5% pérdida peso -8,5 -12,4(98) -1,6(98) -2,4(98) +4,8(98)
\geq10% pérdida peso -12,1 -14,4(32) -0,9(32) -5,6(32) +4,6(32)
Sib 1-30 mg -5,5 -6,7*** (1031) +0,6** (1031) +1,1** (1017) +8,6*** (1028)
\geq5% pérdida peso -9,7 -15,8*** (524) -2,1*** (524) -1,4** (522) +8,2** (524)
\geq10% pérdida peso -13,2 -20,5*** (234) -4,5*** (234) -5,0*** (234) +9,8*** (234)
Sib 10 mg -5,5 -8,0(357) +2,3(358) +3,2* (351) +10,2** (356)
\geq5% pérdida peso -9,5 -16,2**(87) 0,4** (187) +2,0(186) 10,1* (187)
\geq10% pérdida peso -13,4 -13,5** (76) -0,9* (76) 0,9(76) +11,4(76)
(continuación)
Pérdida de peso Cambio medio Triglicéridos Colesterol
Categoría de peso^{a} (kg) Total LDL HDL
Sib 15 mg -5,7 -8,2(209) -3,1** (209) 2,4(204) +5,6** (207)
\geq5% pérdida peso -9,5 -14,0** (109) -5,5* (109) -4,4(108) +4,7(108)
\geq10% pérdida peso -12,7 -22,2** (48) -8,4** (48) -7,5* (48) +5,8(48)
``Sib'' significa hidrocloruro de sibutramina monohidratado
^{a}: \hskip2mm Basado en pacientes con datos de triglicéridos (TG) y de colesterol total (CHOL)
\hskip5mm Valores de línea de referencia:
\hskip5mm Placebo (mmol/l): TG 1,7; COL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3
\hskip5mm Sib 1-30 mg (mmol/l): TG 1,8; COL 5,6; LDL 3,6; HDL 1,3
\hskip5mm Sib 10 mg (mmol/l): TG 1,7; COL 5,6; LDL 3,4; HDL 1,3
\hskip5mm Sib 15 mg (mmol/l): TG 1,9; COL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2
* \hskip3mm p<0,05 vs. placebo total ** p<0,01 vs. placebo total
*** p<0,001 vs. placebo total () \hskip1mm Número de pacientes.
En este meta-análisis, los pacientes tratados con hidrocloruro de sibutramina monohidratado mostraron efectos estadísticamente importantes y clínicamente beneficiosos para todas las variables en comparación con placebo. Los efectos positivos más importantes se ponen de manifiesto en aquellos pacientes que perdieron cantidades clínicamente importantes de peso, es decir \geq5% y \geq10% de su peso corporal de línea de referencia.
Los resultados anteriores confirman la utilidad de los compuestos de formula I a la hora de rebajar los niveles de lípidos y aumentar la relación de colesterol HDL:LDL en el cuerpo humano.

Claims (6)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)
1
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, en la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina.
3. Uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina monohidratado.
4. Uso de un compuesto de fórmula (I)
1
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, en la preparación de un medicamento para rebajar los niveles de lípidos en el cuerpo humano.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I)
1
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, en la preparación de un medicamento para la profilaxis de aterosclerosis, enfermedad coronaria del corazón y/o enfermedad de la arteria coronaria en humanos con alto riesgo de desarrollar dichos estados.
6. Uso de un compuesto de fórmula (I)
1 
\newpage
incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R_{1} y R_{2} son independientemente H o metilo, en la preparación de un medicamento para aumentar la relación de colesterol de lipoproteína de alta densidad a colesterol de lipoproteína de baja densidad en el cuerpo humano.
ES97910289T 1996-09-25 1997-09-15 Uso de analogos de sibutramina para rebajar los niveles de lipidos. Expired - Lifetime ES2199354T3 (es)

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