CZ291879B6

CZ291879B6 - Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle

Info

Publication number: CZ291879B6
Application number: CZ1999932A
Authority: CZ
Inventors: Peter Finian Kelly; Stephen Paul Jones
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2003-06-18
Also published as: NO991424L; PL190017B1; ES2199354T3; RU2197959C2; KR20000048567A; HUP9903823A3; CA2266378A1; CA2266378C; GB9619961D0; SK32099A3; NZ334550A; PT973511E; TR199900648T2; DE69721833D1; UA63916C2; BG64472B1; CZ93299A3; WO1998013034A1; EP0973511A1; EP0973511B1

Abstract

Slou enina obecn ho vzorce I, kde znamen R.sub.1.n. a R.sub.2.n. na sob nez visle vod k nebo methyl, jej enantiomery a farmaceuticky vhodn soli, nap° klad N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochlorid, p° padn ve form monohydr tu spolu s farmaceuticky vhodn²m °edidlem nebo nosi em, je vhodn ke sni ov n hladin lipid a/nebo ke zvyÜov n pom ru HDL:LDL cholesterolu u lid , nap° klad u lid trp c ch hyperlipidemi , hypercholesterolemi nebo hypertriglyceridemi .\

Description

Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu zlepšování hladiny lipidů v lidském těle.

Dosavadní stav techniky

Aterosklerotické komplikace, jako je infarkt myokardu, mrtvice a choroba věnčitých cév, jsou hlavní příčinou úmrtnosti a nemocnosti. Kromě toho je kvalita života milionů lidí nepříznivě ovlivněna angínou pektoris a selháním srdce v důsledku onemocnění koronárních cév. Se zvýšeným nebezpečím vývoje stavů je uváděna do souvislosti hyperlipidemie. Z těchto důvodů je žádoucí pochopit etiologii hyperlipidemie a vyvinout účinnou léčbu tohoto stavu. Hyperlipidemie je definována jako hladina cholesterolu a triglyceridu v plazmě, která překračuje „normální“ hladinu (u 95 % populace). Ideální hladina cholesterolu je však značně nižší než normální hladina u obecné populace. Mnoho lidí má hladinu cholesterolu nad ideální hladinou (hypercholesterolemie) a jsou proto vystaveni zvýšenému nebezpečí onemocnění koronární arterie („coronary artery disease“ CAD). Je známo, že snížení hladiny cholesterolu u těchto lidí velmi účinně snižuje nebezpečí CAD. Hypertriglyceridemie se může také podílet na ateroskleróze a v extrémních případech může způsobovat potenciálně život ohrožující pankreatitidu.

Je několik cest, kterými lze prospívat lidem s vysokou hladinou lipidů. Patří k nim snižování celkové hladiny cholesterolu, snižování celkové hladiny triglyceridu a zvyšování poměru cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL) ke cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL). Toto zvyšování poměru je významné, jelikož se poznalo, že LDL je proaterogenický a HDL je antiaterogenický, takže zvyšování poměru cholesterolu HDL : LDL vyjadřuje stupeň ochrany před aterosklerózou a CAD.

Hyperlipidemie může pocházet z genetické poruchy, může byt výsledkem jiných medikálních podmínek nebo vlivů prostředí nebo může být způsobena kombinací těchto faktorů. S překvapením se nyní zjistilo, že podávání některých arylcyklobutylalkylaminových sloučenin účinně snižuje hladinu lipidů, zejména hladinu cholesterolu a triglyceridu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití derivátu aminu obecného vzorce I

CH,

I h,cchch,chnr,r₂

(I), kde znamená Ri a R₂ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jako je enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k profylaxi a/nebo k léčení hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.

Deriváty aminu obecného vzorce I se mohou používat pro výrobu léčiv k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a/nebo chorob koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje takových stavů.

Příprava a použití sloučenin podle obecného vzorce I, jako jsou N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methyl-butylamin (nebo N-{ l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin) nebo jejich solí k léčení depresí je popsáno v britské zveřejněné 5 přihlášce vynálezu GB 2 098 602. Použití sloučenin obecného vzorce I, jako je N,N-dimethyl-l[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin a jejích solí při léčení Parkinsonovy nemoci je popsáno v evropském patentovém spise EP 282 206. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyiaminu a jeho solí při léčení poruch mozkových funkcí je popsáno v americkém patentovém spise US 4 939 175. Použití hydrochloridu N,N-dimethyl-lío [l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu k léčení obezity je popsáno v evropském patentovém spise EP 397 831. Obzvláště vhodnou formou této sloučeniny je hydrochlorid monohydrátu N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu (sibutramin hydrochlorid monohydrát) popsaný v evropském patentovém spise EP 230 742. Použití N,Ndimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho solí ke zlepšení glukó15 zové tolerance u lidí trpících oslabenou glukózovou tolerancí nebo na inzulínu nezávislým diabetes mellitus (NIDDM) je popsáno ze zveřejněné PCT přihlášce vynálezu WO 95/20949.

Pracovníkům v oboru je známo, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Příklady takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, 20 sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, [například (+)tyrtráty, (—)—tartráty nebo jejich směsi, včetně racemických směsí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují centrum chirality. Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce I jediné centrum chirality, může existovat ve dvou enantiomemích formách. Vynález se týká použití jednotlivých enantiomerů a jejich směsí. Enantiomery se dají oddělovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru, například vytvářením diastereoizomemích solí nebo komplexů, které mohou být oddělovány například 30 krystalizací, vytvářením diastereoizomemích derivátů, které mohou být oddělovány například krystalizací, chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií, selektivní reakcí jednoho enantiomerů s činidlem specifickým pro enantiomer, například enzymatickou oxidací nebo redukcí, následovanou separací modifikovaných nebo nemodifikovaných enantiomerů, nebo chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například 35 na chirální podložce, například oxidu křemičitém, s vázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že tam, kde je žádaný enantiomer převáděn na jinou chemickou látku jedním nebo několika shora popsanými způsoby dělení, je třeba další operace k uvolnění žádané formy enantiomerů. Alternativně mohou být specifické enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou pomocí opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů 40 nebo rozpouštědel nebo převodem jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací.

Specifickými sloučeninami obecného vzorce I jsou N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, N-{l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin) a l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, včetně racemátů, jednotlivých 45 enantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin nebo jeho sůl, například hydrochloridová sůl. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je monohydrát.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v kterékoli známé formě farmaceutického dávkování, množství podávané sloučeniny závisí na řadě faktorů, včetně věku pacienta, závažnosti stavu a léčebné minulosti pacienta a vždy závisí na úsudku ošetřujícího lékaře, avšak obecně se má zato, že dávka podávané sloučeniny je 0,1 až 50 mg, s výhodou 1 až 30 mg za den v jedné nebo několika dávkách.

-2CZ 291879 B6

Výhodnou orální formou podávání sloučenin podle vynálezu jsou známé farmaceutické formy podávání, například tablety, kapsle, granule, sirupy, a vodné nebo olejové suspenze. Excipienty používanými k přípravě těchto prostředků jsou excipienty známé ve farmakologii. Tablety se mohou připravovat ze směsi účinné sloučeniny s plnidly, jako je například fosfát vápenatý, s desintegračními činidly, jako je například s kukuřičný škrob, s mazadly, jako je například stearát hořečnatý, s pojidly, jako je například mikrokrystalická celulóza nebo polyvinypyrrolidon a s dalšími vhodnými přísadami, známými v oboru k tabletování směsi známými způsoby. Tablety mohou být popřípadě povlečeny o sobě známými způsoby a excipienty, které zahrnují enterické povlaky za použití například ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být připravovány způsoby v oboru známými, ke zpožděnému uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takové tablety mohou být případně opatřeny enterickým povlakem známými způsoby, například použitím acetátftalátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou látku s případnou přísadou excipientú, se mohou připravovat známými způsoby a mohou být povlečeny enterickými povlaky známými způsoby. Obsah kapslí může být upraven známými způsoby ke zpožděnému uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou popřípadě obsahovat 1 až 50 mg účinné sloučeniny.

Jinými formami pro orální podávání jsou například vodné suspenze obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspenzačního činidla, jako je natriumkarboxymethylcelulóza a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například arašídovém oleji. Účinná sloučenina může mít formu granulí s případnou přísadou excipientú. Granule mohou být pacientem požívány přímo, nebo mohou být před požitím přidávány do vhodného kapalného nosiče (například vody). Granule mohou obsahovat desintegranty, například šumivou dvojici tvořenou kyselinou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem k usnadnění dispergace v tekutém prostředí.

Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I se mohou upravovat do prostředků, které pacient podrží v ústech, takže účinná sloučenina se podává prostřednictvím ústní sliznice.

Vhodnou formou pro rektální podávání jsou například čípky s kakaovým máslem nebo na bázi polyethylenglykolu.

Pro parenterální podávání jsou vhodné známé farmaceutické prostředky, například sterilní suspenze nebo roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Farmaceutické prostředky k zevnímu podávání mohou sestávat z matrice, ve které jsou dispergovány farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu, takže sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou k transdermálnímu podávání. Vhodné transdermální sloučeniny se mohou připravovat smísením farmaceuticky účinné sloučeniny s topickým nosičem, jako je minerální olej, petrolátum a/nebo vosk, například parafínový vosk nebo včelí vosk, spolu s potenciálním transdermálním urychlovačem, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně může být účinná sloučenina dispergována ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo masťovém základu. Množství účinné sloučeniny, obsažené v zevním prostředku, má být takové, aby terapeuticky účinné množství sloučeniny bylo dodáno během časového úseku, po který je záměrem ponechání zevního prostředku ve styku s pokožkou.

Terapeuticky účinná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I může být ve formě farmaceutického prostředku, který se disperguje jako aerosol do pacientovi ústní nebo nosní dutiny. Takové aerosoly mohou být podávány pumpičkovým rozprašovačem nebo tlakové nádobky obsahující těkavé hnací činidlo.

Terapeuticky účinná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I může být také podávána trvalou infuzí buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující sloučeninu určenou k infuzi, která je trvale uvolňována například osmosou a implantáty, které mohou být (a) tekuté jako je olejová suspenze sloučeniny určené k infuzi, například ve formě derivátu velmi spoře rozpustného ve vodě, jako je dodekanoátová sůl nebo lipofilní ester nebo (b) pevný ve formě implantovaného nosiče, například syntetické pryskyřice nebo voskového materiálu pro sloučeninu určenou k infuzi. Nosičem může byt jedno tělísko obsahující veškerou sloučeninu nebo řada několika tělísek, z nichž každé obsahuje část podávané sloučeniny. Množství účinné sloučeniny, obsažené v interním zdroji, má být takové, aby se terapeuticky účinné množství sloučeniny uvolňovalo během dlouhého časového období.

V některých prostředcích může být vhodné použít sloučeniny podle vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, získaných například energetickým mletím v kapalině.

V prostředcích podle vynálezu může být účinná sloučenina popřípadě spojena s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými přísadami.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I

(I), kde znamená R| a R₂ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku k léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie, obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I

(I), kde znamená Ri a R₂ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, její enantiomery a farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Vynález se dále týká způsobu snižování hladiny lipidů v lidském těle, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem lidem, kteří takové ošetření potřebují. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.

Vynález se dále týká způsobu zvyšování cholesterového poměru HDL : LDL v lidském těle, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem lidem, kteří takové ošetření potřebují.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených ke snižování hladin lipidů v lidském těle. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.

-4CZ 291879 B6

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a/nebo choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených ke zvyšování cholesterového poměru HDL : LDL v lidském těle.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku ke snižování hladiny lipidů v lidském těle, obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů, obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku ke zvyšování cholesterového poměru HDL : LDL v lidském těle, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Sloučeniny obecného vzorce I se uplatňují také v léčení stavů spojených se zvýšeným lipoproteinem velmi nízké hustoty (VLDL), s úrovní lipoproteinů střední hustoty (IDL) nebo LDL, jako jsou eruptivní, tuberické, šlachové poruchy výměny látkové a vyklenutí rohovky.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I při snižování hladiny lipidů a při zvyšování poměru HDL : LDL cholesterolu dokládají následující klinické pokusy. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že 10 mg dávka nebo 15 mg dávka sibutramin hydrochlorid monohydrátu je ekvivalentní 8,37 mg a 12,55 mg sibutraminu v podobě volné zásady.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Test 1

Při klinicky sledovaném pokusu dostávalo orálně 485 mírně až středně obézních pacientů jednou denně po dobu 12 měsíců statisticky placebo, sibutramin hydrochlorid monohydrát (10 mg) nebo sibutramin hydrochlorid monohydrát (15 mg). V šestém měsíci se zjistil statisticky významný pokles hladiny triglyceridů v obou skupinách ošetřovaných sibutramin hydrochlorid monohydrátem ve srovnání se skupinou ošetřovanou placebem.

Percentuální změna oproti základní linii
Doba posouzení	Placebo	Sibutramin (10 mg)	Sibutramin (15 mg)
6 měsíců	-3	-18 *	19 **

* p < 0,05 ** p < 0,01 v porovnání s placebo „Sibutramin“ znamená sibutramin hydrochlorid monohydrát.

-5CZ 291879 B6

Test 2

Při klinicky sledovaném pokusu dostávalo 160 obézních pacientů při následující velmi nízkokalorické dietě statisticky jednou denně po dobu 12 měsíců placebo nebo sibutramin hydrochlorid 5 monohydrát (10 mg). Zjistily se statisticky významné změny (p<0,05) v počtu lipidových proměnných ve prospěch sibutraminové skupiny, jak to ukazuje následující tabulka 1. (Ve sloupci I se uvádějí posuzované proměnné, ve sloupci II se uvádí doba v měsících, ve sloupci III se uvádí medián jako procento normálního rozsahu a ve sloupci IV se uvádí p, což je konfídenční součinitel).

Tabulka I

I	II	III	P
		Sibutramin (10 mg)	Placebo
Apolipoprotein B/Al	6	-23 %	-13 %	0,03
poměr	12	-10%	-3 %	0,02
Apolipoprotein B	6	7%	15%	0,049
Triglyceridy	1	0%	6%	0,0014
	6	-4%	4%	0,02
	konec	0%	4%	0,04
VLDL triglyceridy	1	-4%	3%	0,045
	6	-6%	3%	0,04
HDL+LDL	6	-4%	6%	0,0105
triglyceridy	12	2%	13 %	0,003
	konec	1 %	9%	0,008
LDL-cholesterol	6	20%	32%	0,02
HDL-cholesterol	12	34 %	18%	0,003
	konec	28 %	18%	0,03
Total cholesterol/HDL cholesterol poměr	12	-10%	-1 %	0,02
LDL/HDL cholesterol	12	-10%	0%	0,0099
poměr	konec	-8%	0%	0,04

„Sibutramin“ znamená sibutramin hydrochlorid monohydrát.

U obézních pacientů s normální úrovní cholesterolu způsoboval sibutramin snížení hladiny LDL cholesterolu a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Zjistilo se statisticky významné zvýšení poměru cholesterolu HDL k celkovému cholesterolu a HDL : LDL cholesterolu.

Další analýza dat

Provedla se meta-analýza lipidového profilu založená na poklesu hmotnosti a regresní analýza porovnávající snížení hmotnosti se změnami ko-morbidní proměnné, zdát ze šesti klinických 25 studií s obézními pacienty, z nichž byly vzaty vzorky půstu.

Souhrn dvojitých slepých studií sibutramin hydrochlorid monohydrátu s daty na lačno s placebem jako kontrolou je v tabulce II. (Ve sloupci I je číslo testu, ve sloupci II ko-morbidní podmínka, ve sloupci III trvání testu vyjádřené v týdnech, ve sloupci IV je uveden počet pacientů zahrnutých 30 v meta-analýze.

-6CZ 291879 B6

Tabulka II

I	II	III	IV
Placebo	10 mg	15 mg	1-30 mg
1		24	102	116	114	694
2		52	78	81	-	81
3	Metabolický syndrom	12	76	74	—	74
4	Dyslipidemie	16	90	87	-	87
5	Diabetes	12	41	-	45	45
6	Pre-diabetes	24	58	-	50	50
celkový počet pacientů³	445	358	209	1031

a: Odpovídající počty pacientů mohou být pro danou proměnnou nižší v důsledku nedostupnosti hodnot.

Každá meta-analýza byla provedena parametricky na percentuální změně lipidů od základní linie ke konečnému bodu (LOCF).

Jsou uvedena data pro všechny kombinované dávky sibutramin hydrochlorid monohydrátu (1 až 30 mg), sibutramin hydrochlorid monohydrátu 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebem, roztříděné na všechny pacienty a pacienty, kteří ztratili > 5 % a > 10 % hmotnosti. Změny nebezpečí pro pacienty ošetřované sibutramin hydrochlorid monohydrátem, kteří ztratili na hmotnosti, tedy s farmakologickou intervencí, byly testovány oproti všem pacientům skupiny placebo, tedy bez farmakologické intervence, pomocí stejné techniky meta-analýzy. Souhrn střední percentuální změny od základní linie do koncového bodu pro lipidové proměnné v metaanalýze šesti studií s lipidy na lačno (analýza LOFC) jsou uvedeny v tabulce III. Ve sloupci I je uvedena hmotnostní ztráta v procentech, ve sloupci II střední hmotnostní změna v kg).

Tabulka III

I	II³	Triglyceridy	Cholesterol
	Celkem	LDL	HDL
Placebo	-2,1	+2,4(445)	+2,8(445)	+5,0(439)	+4,0(443)
>5%	-8,5	—12,4(98)	-1,6(98)	-2,4(98)	+4,8(98)
> 10 %	-12,1	-14,4(32)	-0,9(32)	-5,6(32)	+4,6(32)
Sib 1-30 mg	-5,5	-6,7***(1 030)	+0,6**(l 031)	+1,1**(1 017)	+8,6***(1 028)
>5%	-9,7	-15,8***(524)	-2,1***(524)	-1,4**(522)	+8,2**(524)
> 10%	-13,2	-20,5***(234)	-4,5***(234)	-5,0***(234)	+9,8***(234)
Sib 10 mg	-5,5	-8,0(357)	+2,3(358)	+3,2*(351)	+10,2**(356)
>5%	-9,5	-16,2**(187)	0,4**(187)	+2,0(186)	+10,l*(187)
>10%	-13,4	-13,5**(76)	-0,9*(76)	0,9(76)	+11,4(76)
Sib 15 mg	-5,7	-8,2(209)	-3,1 **(209)	-2,4(204)	+5,6**(207)
>5%	-9,5	-14,0**(109)	—5,5*(109)	-4,4(108)	+4,7(108)
> 10%	-12,7	-22,2**(48)	-8,4**(48)	-7,5*(48)	+5,8(48)

„Sib“ znamená monohydrát hydrochlorid sibutraminu a: Založeno na datech pacientů s triglyceridem (TG) a celkovým cholesterolem (CHOL)

I

Hodnoty základní linie:

Placebo (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3

Sib 1-30 mg (mmol/1): TG 1,8; CHOL 5,6; LDL 3,6; HDL 1,3

Sib 10 mg (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,8; HDL 1,2

Sib 15 mg (mmol/1): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2 *p < 0,05 vůči všem placebo ** p < 0,01 vůči všem placebo *** p < 0,001 vůči všem placebo () počet pacientů

V této meta-analýze vykázali pacienti, ošetřovaní sibutramin hydrochlorid monohydrátem, statisticky významné a klinicky příznivé účinky ve všech proměnných v porovnání s placebem. Více podstatně kladných účinků je patrno u pacientů, kteří ztratili klinicky významný podíl hmotnosti, tedy > 5 % a > 10 % své základní tělesné hmotnosti.

Uvedené výsledky dokládají užitečnost sloučenin obecného vzorce I při snižování hladiny lipidů a zvyšování poměru HDL : LDL cholesterolu v lidském těle.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podporující snižování lipidů a zvyšování poměru HDL : LDL cholesterolu v lidském těle vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k profylaxi aterosklerózy, koronární choroby srdce a choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití derivátu aminu obecného vzorce I

CH,

I HgCCHCHjCHNR^g (I) kde znamená R, a R₂ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeho enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k profylaxi a/nebo k léčení hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.
2. Použití N,N-dimethyl-l-[ 1 -(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminchloridu jakožto derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1.
3. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminhydrochloridmonohydrátu jakožto derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1.
4. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv ke snižování hladiny lipidu v lidském těle.

-8CZ 291879 B6
5. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv k profylaxi aterosklerózy, koronární nemoci srdce a/nebo nemoci koronární arterie při zvýšeném nebezpečí rozvoje těchto stavů.

5
6. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv ke zvyšování poměru cholesterolu HDL : LDL v lidském těle.
7. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro zvyšování hladiny HDL cholesterolu.