SK284282B6

SK284282B6 - Použitie sibutramínových analógov na znižovanie hladín tukov

Info

Publication number: SK284282B6
Application number: SK320-99A
Authority: SK
Inventors: Peter Finian Kelly; Stephen Paul Jones
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2004-12-01
Also published as: HU224711B1; EP0973511A1; PL190017B1; UA63916C2; CA2266378C; US6187820B1; CN1231605A; HUP9903823A3; HUP9903823A2; DE69721833T2; PT973511E; PL332367A1; CZ93299A3; CA2266378A1; SK32099A3; BG64472B1; BG103249A; KR20000048567A; AU724645B2; ES2199354T3

Abstract

Použitie sibutramínového analógu vzorca (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ, kde R1 a R2 sú nezávisle H alebo metyl, napríklad N, N-dimetyl-1-[1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3- metylbutyl amín hydrochlorid voliteľne vo forme svojho monohydrátu, na prípravu liečiva na znižovanie hladín lipidov a/alebo na zvyšovanie pomeru HDL : LDL cholesterolu u ľudí s hyperlipidémiou, hypercholesterolémiou alebo hypertriglyceridémiou.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález opisuje použitie sibutramínových analógov na zlepšenie hladín tukov v ľudskom tele.

Doterajší stav techniky

Komplikácie aterosklerózy, napríklad infarkt myokardu, porážka a periférna vaskuláma choroba, sú vážnymi príčinami mortality a morbidity. Okrem toho kvalitu života miliónov ľudí nepriaznivo ovplyvňuje angína a zlyhanie srdca spôsobené koronárnou srdcovou chorobou. Hyperlipidémia sa spája so zvýšeným rizikom rozvoja týchto chorôb. Z tohto dôvodu je žiaduce chápať etiológiu hyperlipidémie a vyvinúť účinné liečby tohto stavu. Hyperlipidémia je definovaná ako hladiny plazmového cholesterolu a triglyceridov presahujúce „normál“ (95. percentil hladín všeobecnej populácie). Ideálna hladina cholesterolu je však oveľa nižšia ako normálna hladina u všeobecnej populácie. Mnoho ľudí má hladinu cholesterolu nad ideálnou hodnotou (hypercholesterolémia) a sú preto ohrození zvýšeným rizikom choroby koronárnych artérií (CAD - coronary artery disease). Je známe, že zníženie hladín cholesterolu u takých ľudí je pri znižovaní rizika CAD veľmi účinné. Hypertriglyceridémia môže tiež byť zapojená do aterosklerózy a v extrémnych prípadoch môže spôsobiť potenciálne život ohrozujúcu pankreatitídu.

Existuje niekoľko spôsobov, ktorými liečba ľudí s vysokými hladinami lipidov môže byť užitočná. Patrí medzi ne zníženie celkovej hladiny cholesterolu, zníženie hladiny celkových triglyceridov a zvýšenie pomeru vysokohustotného lipoproteínového cholesterolu (HDL) oproti nízkohustotnému lipoproteínového cholesterolu (LDL). Toto zlepšenie je dôležité, pretože existujú dôkazy, že LDL je proaterogénny a HDL je antiaterogénny, takže zvýšenie pomeru HDL : LDL poskytuje určitý stupeň ochrany pred aterosklerózou a CAD.

Podstata vynálezu

Hyperlipidémia sa môže vyvinúť cez genetickú poruchu v dôsledku iných zdravotných stavov alebo environmentálnych vplyvov, alebo v dôsledku kombinácie týchto faktorov. Prekvapujúco sa teraz zistilo, že podávanie niektorých arylcyklobutylalkylamínových zlúčenín je účinné pri znižovaní hladín lipidov, najmä hladín cholesterolu a triglyceridov.

V súlade s tým predložený vynález opisuje použitie sibutramínového analógu vzorca (I) na profylaxiu a/alebo liečbu hyperlipidémie, hypercholesterolémie alebo hypertriglyceridémie zahŕňajúce podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) človeku s takou potrebou

vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde R| a R₂ sú nezávisle H alebo metyl, v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Túto zlúčeninu možno použiť aj na výrobu liečiva na profylaxiu aterosklerózy, koronárnej srdcovej choroby a/alebo koronárnej artériovej choroby u ľudí so zvýšeným rizikom rozvoja týchto chorôb.

Príprava a použitie sibutramínového analógu vzorca (I), ako je napríklad A,jV-dimctyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin (alebo N-{1 -[ 1 -(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutyl}-.'V,A^,-dimetylamín), a ich solí v liečbe depresie je opísané v britskej patentovej špecifikácii 2098602. Použitie sibutramínového analógu vzorca (I), ako je napríklad .V,A'’-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín, a ich soli v liečbe Parkinsonovej choroby je opísané v európskom patente číslo 282206. Použitie N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu a jeho solí v liečbe porúch cerebrálnej funkcie je opísané v americkom patente 4939175. Použitie A,A-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochloridu v liečbe obezity je opísané v európskom patente číslo 397831. Osobitne výhodnou formou tejto zlúčeniny je N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát (sibutramín hydrochlorid monohydrát), ktorý je opísaný v európskom patente číslo 230742. Použitie AyV-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamínu a jeho solí na zlepšenie tolerancie glukózy u ľudí s narušenou toleranciou glukózy alebo s od inzulínu nezávislou diabetes mellitus je opísané v publikovanej PCT prihláške WO95/20949.

Odborníkom v danej oblasti bude zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Medzi príklady na také soli patria hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, metánsulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartaráty [napr. (+)-tartaráty, (-)-tartaráty alebo ich zmesi vrátane racemických zmesí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, napríklad s kyselinou glutámovou. Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli môžu existovať vo forme solvátov (napríklad hydrátov).

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) obsahujú chirálne centrum. Keď zlúčenina vzorca (I) obsahuje jediné chirálne centrum, môže existovať v dvoch enantiomémych formách. Predložený vynález zahŕňa použitie jednotlivých enantiomérov a zmesí týchto enantiomérov. Enantioméry možno rozdeliť spôsobmi známymi odborníkom, napríklad tvorbou diastereoizomémych soli alebo komplexov, ktoré sa dajú oddeliť napríklad kryštalizáciou; vytvorením diastereoizomémych derivátov, ktoré sa dajú oddeliť napríklad kryštalizáciou, plynovo-kvapalnou alebo kvapalnou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomérovo-špecifickým reagentom, napríklad enzymatickou oxidáciou alebo redukciou, s následným rozdelením modifikovaných a nemodifikovaných enantiomérov; alebo plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, napríklad oxide kremičitom s naviazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je zrejmé, že keď sa žiadaný enantiomér konvertuje na inú chemickú entitu jedným zo separačných postupov opísaných skôr, je potrebný ďalší krok na uvoľnenie žiadanej enantiomémej formy. Alternatívne možno špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou pomocou opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo konvertovaním jedného enantioméru na druhý asymetrickou transformáciou.

Špecifickými zlúčeninami vzorca (I) sú Λ'.Λ'-dimetyl-l-[ 1 -(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamín, N- {1 -[1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl]-A^,-metylamín a 1-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín vrátane racemátov, jednotlivých enantiomérov a ich zmesí a ich farmaceutický prijateľných solí. Výhodnou zlúčeninou vzorca (I) je A,A^r-dimetyl-l-[l-(4-chlórfcnyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín alebo jeho soľ, napríklad hydrochloridová soľ. Výhodnou formou tohto hydrochloridu je jeho monohydrát.

Zlúčeninu vzorca (I) možno podávať v akejkoľvek zo známych farmaceutických liekových foriem. Množstvo zlúčeniny, ktoré sa bude podávať, bude závisieť od niekoľkých faktorov vrátane veku pacienta, závažnosti stavu a anamnézy pacienta a vždy je otázkou zváženia ošetrujúceho lekára, ale vo všeobecnosti sa predpokladá, že dávka podávanej zlúčeniny sa bude pohybovať v rozmedzí 0,1 až 50 mg, výhodne 1 až 30 mg na deň podaných v jednej alebo viacerých dávkach.

Orálne liekové formy sú výhodnými kompozíciami na použitie v predloženom vynáleze a sú nimi známe liekové formy na takéto podávanie, napríklad tablety, kapsuly, granuly, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Vehikulá používané pri príprave týchto kompozícií sú vehikulá známe v oblasti farmácie. Tablety možno pripraviť zo zmesi účinnej látky s plnivami, napríklad fosforečnanom vápenatým; dezintegrátormi, napríklad kukuričným škrobom; lubrikačnými činidlami, napríklad stearanom horečnatým; spojivami, napríklad mikrokryštalickou celulózou alebo polyvinylpyrolidónom a inými voliteľnými zložkami známymi v oblasti techniky, aby sa umožnilo tabletovanie zmesi známymi spôsobmi. Tablety možno v prípade potreby poťahovať pomocou známych metód a vehikúl, medzi ktoré môže patriť enterické poťahovanie pomocou napríklad hydroxypropylmetylcelulózoftalátu. Tablety možno formulovať spôsobom známym odborníkom tak, aby sa dosiahlo stabilné uvoľňovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Také tablety možno v prípade potreby vybaviť enterickým povlakom známymi metódami, napríklad pomocou celulózoacetátftalátu. Podobne kapsuly, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, obsahujúce účinnú látku s pridanými vehikulami alebo bez nich, možno pripraviť známymi spôsobmi a v prípade potreby známym spôsobom vybaviť enterickými povlakmi. Obsah kapsuly možno formulovať pomocou známych metód, aby sa dosiahlo stabilné uvoľňovanie účinnej zlúčeniny. Tablety a kapsuly môžu výhodne každá obsahovať 1 až 50 mg účinnej zlúčeniny.

Medzi liekové formy na orálne podanie patria napríklad vodné suspenzie obsahujúce aktívnu zlúčeninu vo vodnom médiu v prítomnosti netoxického suspenzného činidla, napríklad nátrium karboxymetylcelulózy, a olejovité suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad v oleji z podzemnice olejnej. Aktívna zlúčenina môže byť formulovaná do granúl s dodatočnými vehikulami alebo bez nich. Granuly môžu byť prijímané priamo pacientom, alebo sa môžu pred požitím pridať do vhodného kvapalného nosiča (napríklad vody). Granuly môžu obsahovať dezintegrátory, napr. šumivý pár tvorený kyselinou a uhličitanovou alebo hydrogenuhličitanovou soľou, aby sa uľahčila disperzia v kvapalnom médiu.

Terapeuticky aktívne zlúčeniny vzorca (I) možno formulovať do kompozície, ktorú pacient drží v ústach, takže sa účinná látka podáva cez ústnu sliznicu.

Liekové formy vhodné na rektálne podanie sú známe farmaceutické formy na takéto podávanie, napríklad supozitóriá s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolovými bázami.

Liekové formy vhodné na parenterálne podávanie sú známe farmaceutické formy na také podávanie, napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Liekové formy na lokálne podávanie môžu obsahovať matricu, v ktorej sú farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu dispergované tak, že zlúčeniny sa udržiavajú v kontakte s pokožkou, aby sa zlúčeniny podávali transdermálne. Vhodnú transdermálnu kompozíciu možno pripraviť zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúče niny s lokálnym vehikulom, napríklad minerálnym olejom, vazelínou a/alebo voskom, napr. parafínovým voskom alebo včelím voskom, spolu s potenciálnym transdermálnym akcelerátorom, napríklad dimetylsulfoxidom alebo propylénglykolom. Alternatívne možno účinné zlúčeniny dispergovať vo farmaceutický prijateľnom kréme, géli alebo mazacej báze. Množstvo aktívnej zlúčeniny obsiahnutej v lokálnej formulácii by malo byť také, aby sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny dodalo v priebehu času, keď má lokálna formulácia byť na koži.

Terapeuticky účinnú zlúčeninu vzorca (I) možno formulovať do kompozície, ktorá sa disperguje ako aerosól do ústnej alebo nosnej dutiny pacienta. Také aerosóly možno podávať z pumpičky alebo z natlakovaného balenia obsahujúceho prchavú výtlačnú látku.

Terapeuticky účinné zlúčeniny vzorca (I) používané podľa predloženého vynálezu možno podávať aj kontinuálnou infúziou buď z externého zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestnenej v tele. Medzi interné zdroje patria implantované zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá sa má podávať a ktorá sa kontinuálne uvoľňuje napríklad osmózou, a implantáty, ktoré môžu byť (a) kvapalné, napríklad olejová suspenzia zlúčeniny, ktorá sa má podávať, napríklad vo forme veľmi slabo vo vode rozpustného derivátu, napríklad dodekanoátovej soli alebo lipofilného esteru, alebo (b) tuhé vo forme implantovaného nosiča, napríklad syntetickej živice alebo voskovitého materiálu, pre zlúčeninu, ktorá sa má podávať. Nosičom môže byť jediné teleso obsahujúce všetku zlúčeninu, alebo séria niekoľkých telies, z ktorých každé obsahuje časť podávanej zlúčeniny. Množstvo účinnej látky prítomné v internom zdroji by malo byť také, aby sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny dodalo v priebehu dlhšieho času.

V niektorých formuláciách môže byť výhodné použiť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, napríklad častíc získaných mletím za mokra.

V kompozíciách podľa predloženého vynálezu môže byť aktívna zlúčenina v prípade potreby spojená s inými kompatibilnými farmakologicky aktívnymi zložkami.

Vynález ďalej uvádza použitie zlúčeniny I

vrátane jej enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde R] a R₂ sú nezávisle H alebo metyl, vo výrobe liečiva na liečbu a/alebo profylaxiu hyperlipidémie, hypercholesterolémie alebo hypertriglyceridémie.

Predložený vynález ďalej uvádza použitie zlúčeniny vzorca (I) vo výrobe liečiva na znižovanie hladín lipidov v ľudskom tele. Lipidom je výhodne cholesterol alebo triglycerid.

Predložený vynález ďalej uvádza použitie zlúčeniny vzorca (I) vo výrobe liečiva na profylaxiu aterosklerózy, koronárnej srdcovej choroby a/alebo koronárnej artériovej choroby u ľudí so zvýšeným rizikom rozvoja týchto chorôb.

Predložený vynález ďalej uvádza použitie zlúčeniny vzorca (I) vo výrobe liečiva na zvýšenie pomeru HDL cholesterolu ku LDL cholesterolu v ľudskom tele.

Zlúčeniny vzorca (I) majú význam aj v liečbe chorôb spojených so zvýšenou hladinou lipoproteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteínu so strednou hustotou (1DL) alebo LDL, napríklad eruptívna xantomatóza, tuberózna xantomatóza, tendinózna xantomatóza a komeálny arkus.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Účinnosť zlúčenín vzorca (I) v znižovaní hladín lipidov a zvyšovaní pomeru HDL : LDL cholesterolu je ilustrovaná nasledujúcimi klinickými pokusmi. Odborníkom bude zrejmé, že 10 mg dávka alebo 15 mg dávka sibutramínu vo forme hydrochlorid monohydrátu je ekvivalentná 8,37 mg sibutramínu ako voľnej bázy.

Pokus 1

V klinicky kontrolovanom pokuse 485 mierne až stredne obéznych pacientov bolo náhodne rozdelených na príjem placeba, sibutramín hydrochlorid monohydrátu (10 mg) alebo sibutramín hydrochlorid monohydrátu (15 mg) orálne raz denne počas 12 mesiacov. Štatisticky signifikantné zníženia hladín triglyceridov sa pozorovali v oboch sibutramínových skupinách v porovnaní s placebom v mesiaci 6.

	Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote
Čas hodnotenia	Placebo	Sibutramín (10 mg)	Sibutramín (15 mg)
Mesiac 6	-3	-18*	.19**

* p< 0,05, ** p< 0,01 v porovnaní s placebom „Sibutramín“ znamená sibutramín hydrochlorid monohydrát.

Pokus 2

V ďalšom klinicky kontrolovanom pokuse 160 obéznych pacientov po veľmi nízkokalorickcj dictc bolo rozdelených na príjem placeba alebo sibutramín hydrochlorid monohydrátu (10 mg) raz denne počas 12 mesiacov. Štatisticky významné (p < 0,05) zmeny pre niekoľko lipidových premenných sa pozorovali v prospech sibutramínovej skupiny, ako to ilustruje nasledujúca tabuľka:

Premenná	Čas hodnotenia	Medián ako percento normálneho intervalu	P
Sibutramín (10 mg)	Placebo
Pomer apolipoproteinov B/Al	Mesiac 6	-23 %	-13%	0,03
	Mesiac 12	-10%	-3 %	0,02
Apolipoproteín B	Mesiac 6	7%	15%	0,049
Triglyceridy	Mesiac 1	0%	6%	0,0014
	Mesiac 6	-4%	4%	0,02
	Koniec	0%	4%	0,04
VLDL triglyceridy	Mesiac 1	-4%	3 %	0,045
	Mesiac 6	-6 %	3 %	0,04
HDL + LDL triglyceridy	Mesiac 6	-4%	6%	0,0105
	Mesiac 12	2%	13 %	0,003
	Koniec	1 %	9%	0,008
LDL cholesterol	Mesiac 6	20%	32%	0,02
HDL cholesterol	Mesiac 12	34%	18%	0,003
	Koniec	28 %	18%	0,03
Pomer celkového cholesterolu/HDL cholesterolu	Mesiac 12	-10 %	-1 %	0,02
Pomer LDL/HDL cholesterolu	Mesiac 12	-10%	0%	0,0099
	Koniec	-8 %	0%	0,04

„Sibutramín“ znamená sibutramín hydrochlorid monohydrát.

U obéznych pacientov s normálnymi hladinami cholesterolu mal sibutramín tendenciu znižovať hladiny LDL cholesterolu a zvyšovať hladiny HDL cholesterolu. Pozorovali sa signifikantné zvýšenia pomerov HDL cholesterolu k celkovému cholesterolu a HDL k LDL cholesterolu.

Ďalšia analýza dát

Vykonala sa meta-analýza lipidového profilu na základe stratenej hmotnosti a regresná analýza porovnávajúca stratu hmotnosti so zmenami v komorbídnej premennej na dátach zo šiestich klinických štúdií na obéznych pacientoch, od ktorých sa odobrali vzorky po hladovaní:

Zhrnutie dvojitých slepých, placebom kontrolovaných štúdií sibutramín hydrochlorid monohydrátu s dátami po hladovaní

Štúdia	Komorbídny stav	Trvanie (týždne)	Počet pacientov zahrnutých do meta-analýzy
Placebo	10 mg	15 mg	1-30 mg
1		24	102	116	114	694
2		52	78	81	-	81
3	Metabolický syndróm	12	76	74	-	74
4	Dyslipidémia	16	90	87	-	87
5	Diabetes	12	41	-	45	45
6	Pre-diabetes	24	58	-	50	50
Celkový počet pacientov“:		445	358	209	1031

Zodpovedajúce počty pacientov môžu byť pre danú premennú nižšie vzhľadom na chýbajúce hodnoty.

Každá meta-analýza sa vykonala parametrický na percentuálnej zmene lipidov od pozadia po koncový bod (LOCF).

Uvedené sú dáta pre všetky dávky sibutramín hydrochlorid monohydrátu (1-30 mg) kombinované, sibutramín hydrochlorid monohydrát 10 mg a 15 mg v porovnaní s placebom, kategorizované podľa všetkých pacientov a tých, ktorí stratili > 5 % a > 10 %. Zmeny v riziku pre pacientov berúcich sibutramín hydrochlorid monohydrát, ktorí schudli, t. j. s farmakologickou intervenciou, boli testované oproti celej placebo skupine, t. j. bez farmakologickej intervencie, pomocou tých istých techník meta-analýzy.

Zhrnutie strednej percentuálnej zmeny od pozadia po koncový bod pre lipidové premenné v meta-analýze šiestich štúdií s tukmi po hladovaní (LOFC analýza)

Kategória straty hmotnosti	Stredná hmotnostná zmena* (kg)	Triglyceridy	Cholesterol
Spolu	LDL	HDL
Placebo	-2,1	+2,4 (445)	+2,8 (445)	+5,0 (439)	+4,0 (443)
> 5 % straty hmotnosti	-8,5	-12,4 (98)	-1,6 (98)	-2,4 (98)	+4,8 (98)
> 10 % straty hmotnosti	-12,1	-14,4(32)	-0,9 (32)	-5,6(32)	+4,6 (32)
Sib 1-30 mg	-5,5	-6,7***(1030)	+0,6**(1031)	+l,l**(1017)	+8,6***(1028)
> 5 % straty hmotnosti	-9,7	-15,8***(524)	-2,1 ***(524)	-1,4* *(522)	+8,2**(524)
> 10 % straty hmotnosti	-13,2	-20,5 ***(234)	-4,5***(234)	-5,0***(234)	+9,8***(234)
Sib 10 mg	-5,5	-8,0 (357)	+2,3 (358)	+3,2*(351)	+10,2**(356)
> 5 % straty hmotnosti	-9,5	-16,2**(187)	0,4**(187)	+2,0(186)	+10,1 *(187)
>10% straty hmotnosti	-13,4	-13,5**(76)	-0,9*(76)	0,9 (76)	+11,4(76)
Sib 15 mg	-5,7	-8,2 (209)	-3,1 **(209)	-2,4 (204)	+5,6** (207)
> 5 % straty hmotnosti	-9,5	-14,0**(109)	-5,5 *(109)	-4,4(108)	+4,7(108)
> 10 % straty hmotnosti	-12,7	-22,2**(48)	-8,4** (48)	-7,5* (48)	+5,8 (48)

„Sib“ znamená sibutramín hydrochlorid monohydrát.

a: Na základe pacientov s údajmi pre triglyceridy (TG) a celkový cholesterol (CHOL) Východiskové hodnoty:

Placebo (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3

Sib 1-30 mg (mmol/1): TG 1,8; CHOL 5,6: LDL 3,6; HDL 1,3

Sib 10 mg (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,4; HDL 1,3

Sib 15 mg (mmol/1): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2 * p < 0,05 vs. všetci placebo ** p < 0,01 vs. všetci placebo ***p < 0,001 vs. všetci placebo () počet pacientov.

V tejto meta-analýze pacienti liečení sibutramín hydrochlorid monohydrátom mali štatisticky signifikantné a klinicky priaznivé účinky pre všetky premenné v porovnaní s placebom. Podstatnejšie klinicky významné efekty sú evidentné u tých pacientov, ktorí stratili signifikantné percento hmotnosti, t.j. > 5 % a > 10 % oproti svojej východiskovej telesnej hmotnosti.

Uvedené výsledky podporujú tvrdenie o užitočnosti zlúčenín vzorca (I) pri znižovaní hladín lipidov a zvyšovaní pomeru HDL : LDL cholesterolu v ľudskom tele.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie sibutramínového analógu vzorca (I) <j:h₃ h₃cchch₂chnr¹r²

6. Použitie sibutramínového analógu vzorca (I) s významom podľa nároku 1 na prípravu liečiva na zvýšenie pomeru vysokohustotného lipoproteínového cholesterolu k nízkohustotnému lipoproteínovému cholesterolu v ľudskom tele.

Koniec dokumentu vrátane jeho enantiomérov a farmaceutický prijateľných solí, kde R¹ a R² sú nezávisle H alebo metyl, na prípravu liečiva na profylaxiu a/alebo liečbu hyperlipidémie, hypercholesterolémie alebo hypertriglyceridémie.
2. Použitie podľa nároku 1 sibutramínového analógu vzorca (I), ktorým je ?V,/V-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid.
3. Použitie podľa nároku 1 sibutramínového analógu vzorca (I), ktorým je /V,V-dimetyl-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamín hydrochlorid monohydrát.
4. Použitie sibutramínového analógu vzorca (I) s významom uvedeným v nároku 1 na prípravu liečiva na zníženie hladín lipidov v ľudskom tele.
5. Použitie sibutramínového analógu vzorca (I) s významom podľa nároku 1 na prípravu liečiva na profylaxiu aterosklerózy, koronárnej srdcovej choroby a/alebo koronárnej artériovej choroby u ľudí so zvýšeným rizikom rozvoja týchto chorôb.