PL190017B1 - Zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania leku - Google Patents
Zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL190017B1 PL190017B1 PL97332367A PL33236797A PL190017B1 PL 190017 B1 PL190017 B1 PL 190017B1 PL 97332367 A PL97332367 A PL 97332367A PL 33236797 A PL33236797 A PL 33236797A PL 190017 B1 PL190017 B1 PL 190017B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- sibutramine
- cholesterol
- medicament
- Prior art date
Links
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims description 12
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 title description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 26
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 20
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 20
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 15
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 15
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 13
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000303945 Alyssum murale Species 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- -1 racemic forms Chemical compound 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100442689 Caenorhabditis elegans hdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000020852 very low calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Analogue/Digital Conversion (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Zastosowanie analogów sibutraminy o wzorze I w tym ich enancjomerów i soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym to wzorze R1 i R2 oznaczaja niezaleznie H albo metyl, do wytwarzania leku do profilak- tyki i/lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii.w tym ich enancjomerów i soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym to wzo- rze R 1 i R 2 oznaczaja niezaleznie H albo metyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania leku do profilaktyki i lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hiperglicerydemii.
Powikłania miażdżycy takie jak zawał mięśnia serca, udar i choroba naczyń obwodowych jest znaczącą przyczyną śmiertelności i zachorowalności. Dodatkowo objawy dusznicy bolesnej i niewydolności krążenia, które są wywoływane przez chorobę wieńcową powodują pogorszenie jakości życia milionów ludzi. Hiperlipidemia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych stanów chorobowych. Z tego powodu pożądane jest zrozumienie etiologii hiperlipidemii i opracowanie skutecznych sposobów leczenia tego stanu. Hiperlipidemią określa się stan, gdy poziomy w osoczu cholestrolu i triglicerydów przekraczają „prawidłowe” poziomy (95ty percentyl poziomów występujących w ogólnej populacji). Jednakże idealny poziom cholesterolu jest znacznie niższy niż normalny poziom w ogólnej populacji. Wiele osób ma poziomy cholesterolu powyżej wartości idealnych (hipercholesterolemia) i przez to zwiększone ryzyko choroby wieńcowej (CAD). Wiadomo, że obniżenie poziomu cholesterolu u tych ludzi bardzo skutecznie zmniejsza ryzyko CAD. Hipertriglicerydemia może również wpływać na rozwój miażdżycy i może w ekstremalnych przypadkach wywoływać potencjalnie zagrażające życiu zapalenie trzustki.
190 017
Istnieje kilka sposobów, dzięki którym leczenie ludzi z wysokimi poziomami tłuszczów może być skuteczne. Obejmują one obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego, obniżenie całkowitego poziomu triglicerydów i zwiększenie stosunku cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL) do cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL). Ta ostatnia poprawa jest ważna ze względu na to, że istnieją dowody miażdżycorodnego wpływu LDL i przeciwmiażdżycowego HDL, tak więc zwiększenie stosunku HDL:LDL zapewnia ochronę przed miażdżycą i CAD.
Hiperlipidemia może pojawiać się w przebiegu schorzeń o etiologii genetycznej, jako wynik innych stanów chorobowych albo wpływu środowiska, albo w wyniku kombinacji tych czynników. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie pewnych związków arylocyklobutyloałkiloaminowych skutecznie zmniejsza poziomy lipidów, szczególnie poziomy cholesterolu i triglicerydów i umożliwia zatem zapobieganie i/lub leczenie hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii. Wynalazek dotyczy zastosowania analogów sibutraminy o wzorze I
CH, ł
HjCCHCHjCHNRĄ
I w tym enancjomerów i soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie H albo metyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii.
Rozwiązanie według wynalazku może być wykorzystane w profilaktyce miażdżycy, choroby wieńcowej i/lub choroby tętnic wieńcowych u osób ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych stanów chorobowych.
Wynalazek obejmuje też zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku zmniejszającego poziomy lipidów u ludzi, korzystnie cholesterolu albo triglicerydów.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do zapobiegania miażdżycy, chorobie wieńcowej i/lub chorobie tętnic wieńcowych u ludzi ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych stanów chorobowych.
W zakres wynalazku wchodzi także zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku zwiększającego u ludzi stosunek cholesterolu HDL do cholesterolu LDL.
Wytwarzanie i zastosowanie związków o wzorze I, takich jak N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy (albo N-{ 1-[1-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-3-metylobutylo}-N,N-dimetyloaminy) i jej soli w leczeniu depresji opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 2098602. Zastosowanie związków o wzorze I takich jak N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy i jej soli w leczeniu choroby Parkinsona opisano w patencie europejskim nr 282206. Zastosowanie chlorku N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy w leczeniu otyłości opisano w patencie europejskim nr 397831. Szczególnie korzystną postacią tego związku jest monohydrat chlorowodorku N,N-dimetylo-1 -[1 -(4-chl orofenylo)cyklobutylo]-3-metylobuty laminy (monohydrat chlorowodorku sibutraminy) którą opisano w patencie europejskim nr 230742. Zastosowanie N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy i jej soli do polepszania tolerancji glukozy u ludzi z zaburzeniami toleraicji glukozy albo cukrzycą insulino-niezależną opisano w publikacji PCT WO 95/20949.
Jak wiadomo specjalistom związki o wzorze I mogą występować w postaci soli z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Przykłady takich soli obejmują chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metanosulfoniany, azotany, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany (np. (+)-winiany, (-)-winiany albo ich mieszaniny w tym mieszaniny racemiczne),
190 017 bursztyniany, benzoesany i sole z aminokwasami takimi jak kwas glutaminowy. Związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatów (przykładowo hydratów).
Wiadomo też że związki o wzorze I zawierają centrum chiralne. Gdy związek o wzorze I zawiera pojedyncze centrum chiralne, może występować w dwóch formach enancjomerycznych. Wynalazek obejmuje zastosowanie poszczególnych enancjomerów i mieszanin enancjomerów. Enancjomery można rozdzielać sposobami znanymi specjalistom, przykładowo przez wytwarzanie soli albo kompleksów diastereoizomerycznych, które można rozdzielić, przykładowo przez krystalizację; chromatografię cieczowo-gazową albo cieczową; wybiórczą reakcję jednego enancjomeru z reagentem swoistym wobec enancjomeru przykładowo enzymatyczne utlenianie albo redukcję, a następnie rozdział modyfikowanych albo niemodyfikowanych enancjomerów; albo przez chromatografię cieczowo-gazową albo cieczową w środowisku chiralnym, przykładowo na podłożu chiralnym, np. na krzemionce ze związanym ligandem chiralnym albo w obecności rozpuszczalnika chiralnego. Należy zauważyć, że gdy pożądany enancjomer ulega przekształceniu w inną jednostkę chemiczną przez jedną albo wiele procedur rozdziału opisanych wyżej, konieczny jest dalszy etap do uwolnienia pożądanej postaci enancjomerycznej. Alternatywnie, konkretne enancjomery można syntetyzować drogą syntezy asymetrycznej przy użyciu optycznie czynnych reagentów, substratów, katalizatorów albo rozpuszczalników, albo przez przekształcanie jednego enancjomeru w drugi przez transformację asymetryczną.
Konkretnymi związkami o wzorze I są N,N-dimetylo-1-[ 1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylamina, N-{1-[1-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-3-metylobutylo}-N-metyloamina i 1-[1-(4-chlorofenylo)cy!klobutylo]-3-metylobutylamina w tym odmiany racemiczne, poszczególne enancjomery i ich mieszaniny oraz ich sole dopuszczalne fannaceutyczmie. Korzystnym związkiem o wzorze I jest N,N-dimetyio-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylamina albo jej sole, przykładowo chlorowodorek. Korzystną postacią tego chlorowodorku jest monohydrat.
Lek zawierający związek o wzorze I wytwarzany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można podawać w dowolnej ze znanych postaci dawkowania. Ilość podawanego związku zależeć może od wielu czynników w tym, wieku pacjenta, ciężkości stanu i przebytej historii pacjenta i zawsze zależy od lekarza prowadzącego, ale przewiduje się, że dawkowanie podawanego związku zawiera się w zakresie od 0,1 do 50 mg, korzystnie od 1 do 30 mg dziennie w jednej albo wielu dawkach.
Korzystną postacią dawkowania są formy doustne, np. tabletki, kapsułki, granulki, syropy i zawiesiny wodne albo olejowe. Zarobkami stosowanymi do wytwarzania tych kompozycji są zarobki znane w dziedzinie farmacji. Tabletki można wytwarzać z mieszaniny składników czynnych z wypełniaczami, przykładowo fosforanem wapnia; środkami ułatwiającymi rozpadanie, przykładowo skrobią kukurydzianą; środkami zwilżającymi, przykładowo stearynianem magnezu; środkami wiążącymi, przykładowo celulozą mikrokrystaliczną albo poliwinylopirolidonem i innymi ewentualnymi składnikami znanymi w stanie techniki umożliwiającymi tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Tabletki mogą być, jeżeli to konieczne, powleczone znanymi z zastosowaniem znanych sposobów, i zarobek, a powłoczki mogą obejmować powłoczki jelitowe, przykładowo z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy. Tabletki można formułować w znany sposób otrzymując preedłużone uwalnianie związków o wzorze I. Tabletki takie można, jeżeli to konieczne, dostarczać z powłoczkami jelitowymi, przykładowo przez zastosowanie falano-octanu celulozy. Podobnie kapsułki, przykładowo, kapsułki z twardej albo miękkiej żelatyny, zawierające składnik czynny z albo bez dodanej zarobki można wytwarzać znanymi sposobami i jeżeli to konieczne, dostarczać z powłoczkami jelitowymi w znany sposób. Zawartość kapsułek można formułować stosując znane sposoby, w taki sposób, żeby uzyskać przedłużone uwalnianie składnika czynnego. Tabletki i kapsułki mogą zawierać od 1 do 50 mg składnika czynnego.
Inne postaci dawkowania do podawania doustnego obejmują, przykładowO, wodne zawiesiny zawierające składnik czynny w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznego czynnika zawieszającego, takiego jak sól sodowa karboksymeΐylocelulozy i olejowe zawiesiny zawierające związek według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, przykładowo oleju
190 017 arachidowym. Składnik czynny można formułować w postaci granulek z albo bez dodatkowych zarobek. Granulki można spożywać bezpośrednio albo można je dodawać do odpowiedniego nośnika ciekłego (przykładowo wody) przed spożyciem. Granulki mogą zawierać substancję ułatwiającą rozpadanie, np. pieniącą parę utworzoną przez kwas i węglan albo wodorowęglan w celu ułatwienia dyspersji w ośrodku ciekłym.
Terapeutycznie czynne związki o wzorze I można formułować w kompozycję, którą pacjent utrzymuje w ustach w taki sposób, że substancja czynna przenika przez śluzówkę w jamie ustnej.
Postaci dawkowania przydatne do podawania doodbytniczego są znanymi postaciami farmaceutycznymi, przykładowo, czopki z podłożem z masła kakaowego albo poliglikolu etylenowego.
Postaci dawkowania przydatne do podawania pozajelitowego są znanymi postaciami farmaceutycznymi, przykładowo sterylnymi zawiesinami albo roztworami w odpowiednim rozpuszczalniku.
Postaci dawkowania do podawania miejscowego mogą obejmować matrycę, w której farmakologicznie czynny składnik jest rozproszony w taki sposób, że wchodzi w kontakt ze skórą, w celu podawania związków przezskórnie. Odpowiednie kompozycje przezskórne można wytworzyć przez zmieszanie składnika farmaceutycznie czynnego z nośnikiem miejscowym takim jak olej mineralny, nafta i/lub wosk, np. parafina albo wosk pszczeli, wraz z potencjalnym przyspieszaczem takim jak dimetylosulfotlenek albo glikol propylenowy. Alternatywnie, składniki czynne można rozproszyć w dopuszczalnym farmaceutycznie kremie, żelu albo podłożu do maści. Ilość składnika czynnego zawartego w kompozycji miejscowej powinna być taka, że ilość skuteczna terapeutycznie związku dostarczana jest przez okres czasu przez który kompozycja miejscowa ma się znajdować na skórze.
Związek terapeutycznie czynny o wzorze I można formułować w kompozycję, która jest rozpylana jako aerozol w jamie ustnej albo nosowej pacjenta. Takie aerozole można podawać z pompy albo ze zbiornika ciśnieniowego zawierającego lotny propelent.
Związki terapeutycznie czynne o wzorze I można podawać przez ciągłą infuzję ze źródła zewnętrznego, przykładowo przez wlew dożylny albo ze źródła umieszczonego w organizmie. Źródła wewnętrzne obejmują wszczepione zbiorniki, zawierające związek podawany, który jest uwalniany w sposób ciągły, przykładowo przez osmozę, oraz wszczepy, które mogą być (a) ciekłe, takie jak zawiesiny olejowe podawanego związku, przykładowo, w postaci pochodnej bardzo słabo rozpuszczalnej w wodzie, takiej jak sól dodekanionowa albo ester lipofilny albo (b) postaci stałej w formie wszczepialnego podłoża dla związku, przykładowo, syntetycznej żywicy albo wosku. Podłoże może być pojedynczym ciałem zawierającym całość związku albo może składać się z serii kilku części podawanego związku. Ilość substancji czynnej obecnej w wewnętrznym źródle powinna być taka, że skuteczna terapeutycznie ilość związku podawana jest przez dłuższy czas.
W pewnych postaciach może być korzystne zastosowanie związków o wzorze I w postaci cząstek o bardzo małych rozmiarach, przykładowo, wytwarzanych przez mielenie fluidalne.
W leku wytworzonym zgodnie z zastosowaniem według wynalazku związek o wzorze I może być, jeżeli to konieczne, w kombinacji z innymi kompatybilnymi, aktywnymi składnikami farmaceutycznymi.
Rozwiązanie według wynalazku umożliwia zmniejszanie poziomów lipidów u ludzi, korzystnie cholesterolu albo triglicerydów przez podawanie potrzebującym związku o wzorze I w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.
Rozwiązanie według wynalazku umożliwia też zwiększanie stosunku cholesterolu HDL do cholesteroiu LDL u ludzi, przez podawanie związku o wzorze I w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.
Związki o wzorze I mają również zastosowanie w leczeniu stanów związanych z podniesieniem poziomów lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoproteiny pośredniej gęstości (IDL) albo LDL, takich jak kępki żółte wysypkowe, kępki żółte guzowate, kępki żółte zlokalizowane na ścięgnach i obwódka rogówkowa.
Skuteczność związków o wzorze I w zmniejszaniu poziomów lipidów i zwiększaniu stosunku cholesterolu HDL:LDL jest zobrazowana przez następujące badania kliniczne. Bę6
190 017 dzie oczywiste dla specjalistów, że dawka 10 mg albo 15 mg sibutraminy w postaci monohydratu chlorowodorku jest równoważna odpowiednio 8,37 mg albo 12,55 mg sibutraminy w postaci wolnej zasady.
Badanie 1
W nadzorowanym badaniu klinicznym, 485 pacjentów z łagodną do umiarkowanej otyłością randomizowano do grupy otrzymującej placebo, lub doustnie raz dziennie monohydrat chlorowodorku sibutraminy (10 mg) albo monohydrat chlorowodorku sibutraminy (15 mg) przez 12 miesięcy. Statystycznie istotne zmniejszenie poziomów triglicerydów zaobserwowano w 6 miesiącu w obu grupach sibutraminy w porównaniu z grupą placebo.
| Procentowe zmiany w stosunku do wartości wyjściowych | |||
| czas oceniania | Placebo | Sibutramina (10 mg) | Sibutramina (15 mg) |
| 6 miesiąc | -3 | -18* | -19** |
* p < 0,05, ** p < 0,01 w porównaniu z grupą placebo „Sibutramina” oznacza monohydrat chlorowodorku sibutraminy
Badanie 2
W kolejnym nadzorowanym badaniu klinicznym, 160 otyłych pacjentów utrzymujących dietę o bardzo niskiej zawartości kalorii randomizowano do grupy otrzymującej placebo, lub doustnie raz dziennie monohydrat chlorowodorku sibutraminy (10 mg) przez 12 miesięcy. Statystycznie istotne (p < 0,05) zmiany kilku parametrów lipidowych obserwowano na korzyść grupy otrzymującej sibutraminę, jak to pokazano w następującej tabeli:
| Parametry | Czas oceniania | Mediana jako procent normalnego zakresu | P | |
| sibutramina (10 mg) | (placebo) | |||
| Stosunek apolipoproteiny B/Al | 6 miesiąc 12 miesiąc | -23% -10% | -13% -3% | 0,03 0,02 |
| Apolipoproteina B | 6 miesiąc | 7% | 15% | 0,049 |
| Triglicerydy | 1 miesiąc 6 miesiąc punkt końcowy | 0% -4% 0% | 6% 4% 4% | 0,0014 0,0200 0,0400 |
| Triglicerydy VLDL | 1 miesiąc 6 miesiąc | -4% -6% | 3% 3% | 0,045 0,040 |
| Triglicerydy HDL+LDL | 6 miesiąc 12 miesiąc punkt końcowy | -4% 2% 1% | 6% 13% 9% | 0,0105 0,0030 0,0080 |
| Cholesterol-LDL | 6 miesiąc | 20% | 32% | 0,02 |
| Cholesterol -HDL | 12 miesiąc punkt końcowy | 34% 28% | 18% 18% | 0,003 0,030 |
| Stosunek cholesterol całkowity /cholesterol HDL | 12 miesiąc | -10% | -1% | 0,02 |
| Stosunek cholesterolu LDL/HDL | 12 miesiąc punkt końcowy | -10% -8% | 0% 0% | 0,0099 0,04 1 |
„Sibutramina” oznacza monohydrat chlorowodorku sibutraminy
190 017
U otyłych pacjentów z prawidłowymi poziomami cholesterolu sibutramina wykazywała tendencję do zmniejszania poziomów cholesterolu LDL i zwiększania poziomów cholesterolu HDL. Obserwowano znaczący wzrost stosunku cholesterolu HDL do cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL do LDL.
Dalsza analiza danych
Wykorzystując dane pochodzące z sześciu badań klinicznych otyłych pacjentów, u których pobierano próbki na czczo przeprowadzono meta-analizę profilu lipidowego opartą na utracie wagi i analizie regresji przyrównującej utratę wagi do zmiany w parametrach chorobowych.
Podsumowanie danych próbek pobieranych na czczo z podwójnie ślepych kontrolowanych placebo badań monohydratu chlorowodorku sibutraminy
| Badanie | Stany chorobowe | Czas trwania (tygodnie) | Liczba pacjentów włączonych do meta-analizy | |||
| Placebo | 10 mg | 15 mg | 1-30 mg | |||
| 1 | 24 | 102 | 116 | 114 | 694 | |
| 2 | 52 | 78 | 81 | - | 81 | |
| 3 | Zespół metaboliczny | 12 | 76 | 74 | - | 74 |
| 4 | Dyslipidemia | 16 | 90 | 87 | - | 87 |
| 5 | Cukrzyca | 12 | 41 | - | 45 | 45 |
| 6 | Upośledzona tolerancja glukozy | 24 | 58 | - | 50 | 50 |
| Całkowita liczba pacjentów®: | 445 | 358 | 209 | 1031 |
* odpowiednie liczby pacjentów mogą być niższe dla danych parametrów ze względu na brakujące wartości.
Każdą meta-analizę przeprowadzono parametrycznie wykorzystując procentowe zmiany lipidów od punktu wyjściowego do punktu końcowego (LOCF).
Pokazano dane wszystkich kombinacji dawek monohydratu chlorowodorku sibutraminy (1-30 mg), 10 mg i 15 mg monohydratu chlorowodorku sibutraminy w porównaniu z placebo, podzielone na dane wszystkich pacjentów i tych z utratą wagi > 5% i > 10%. Zmiany ryzyka dla pacjentów otrzymujących monohydrat chlorowodorku sibutraminy, którzy mieli utratę wagi, tj. z farmiOkologiczną interwencją, badano wobec wszystkich pacjentów grupy placebo, tj. bez interwancji farmakologicznej, stosując takie same techniki meta-anahtyczne.
Podsumowanie średnich zmian parametrów lipidowych od poziomu wyjściowego do punktu końcowego w meta-analizie sześciu badań opartych na poziomach lipidów na czczo (analiza LOFC)
| Kategoria utraty wagi | Średnia zmiana wagi’ (kg) | Triglicerydy | Cholesterol | ||
| Całkowity | LDL | HDL | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Placebo | -2,1 | +2,4 (445) | +2,8 (445) | +5,0 (439) | +4,0 (443) |
| > 5% utraty wagi | o e | 1 «*2 Λ | 1 £ | i A | U q • -r,M (98) |
| -8,5 | -1Z./+ (98) | -1,6 (98) | (98) | ||
| > 10% utraty wagi | -12,1 | -14,4 (32) | -0,9 (32) | -5,6 (32) | +4,6 (32) |
| Sib 1-30 mg | -5,5 | -6,7 *** (1030) | +0,6** (1031) | +1,1** (1017) | +8,6*** (1028) |
190 017
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| > 5% utraty wagi | -9,7 | -15,8*** (524) | -2,1*** (524) | -1,4** (522) | +8,2** (524) |
| >10% utraty wagi | -13,2 | -20,5*** (234) | -4,5*** (234) | +5,0*** (234) | +9,8*** (234) |
| Sib 10 mg | -5,5 | -8,0 (357) | +2,3-8,0 (358) | +3,2* (351) | + 10,2* (356) |
| >5% utraty wagi | -9,5 | -16,2** (187) | 0,4** (187) | +2,0 (186) | +10,1* (187) |
| >10% utraty wagi | -13,4 | -13,5** (76) | -0,9* (76) | +0,9 (76) | + 11,4 (76) |
| Sib 15 mg | -5,7 | -8,2 (209) | -3,1** (209) | -2,4 (204) | +5,6** (207) |
| > 5% utraty wagi | -9,5 | -14,0** (109) | -5,5* (109) | -4,4 (108) | +4,7 (108) |
| >10% utraty wagi r | -12,7 | -22,2** (48) | -8,4** (48) | -7,5* (48) | +5,8* (48) |
„sib” oznacza monohydrat chlorowodorku sibutraminy a : w oparciu o dane triglicerydów (TG) i cholesterolu całkowitego (CHOL) pacjentów
Wartości wyjściowe:
Placebo (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3;
Sib 1-30 (mmol/1): TG 1,8; CHOL 5,6; LDL 3,6; HDL 1,3
Sib 10 (mmol/1): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,4; HDL 1,3
Sib 15 (mmol/1): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2 * p < 0,05 vs. wszyscy pacjenci w grupie placebo ** p < 0,01 vs. wszyscy pacjenci w grupie placebo *** p < 0,00lvs. wszyscy pacjenci w grupie placebo liczba pacjentów
W tej meta-analizie pacjenci leczeni monohydratem chlorowodorku sibutraminy wykazywali statystycznie istotne i korzystne klinicznie efekty w odniesieniu do wszystkich parametrów w porównaniu z placebo. Większe efekty korzystne są zauważalne u pacjentów, u których wystąpiła znacząca klinicznie utrata wagi tj. > 5% i > 10% ich wagi wyjściowej.
Powyższe wyniki potwierdzają przydatność związków o wzorze I do zmniejszania poziomów lipidów i zwiększania stosunku cholesterol LDL:HDL u ludzi.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie analogów sibutraminy o wzorze ICH,HjCCHCHjCHNR,!^Cl w tym ich enancjomerów i soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym to wzorze Ri i R2 oznaczają niezależnie H albo metyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[1 -(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutyio]-3-metylobutylaminy w postaci monohydratu.
- 4. Zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do obniżania poziomu lipidów w organizmie człowieka.
- 5. Zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do profilaktyki miażdżycy tętnic, choroby wieńcowej serca i/lub choroby tętnic wieńcowych u ludzi, u których występuje ryzyko rozwoju tych schorzeń.
- 6. Zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku, do zwiększenia stosunku cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL) do cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) w organizmie człowieka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9619961.7A GB9619961D0 (en) | 1996-09-25 | 1996-09-25 | Medical treatment |
| PCT/EP1997/005040 WO1998013034A1 (en) | 1996-09-25 | 1997-09-15 | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332367A1 PL332367A1 (en) | 1999-09-13 |
| PL190017B1 true PL190017B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=10800447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97332367A PL190017B1 (pl) | 1996-09-25 | 1997-09-15 | Zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania leku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187820B1 (pl) |
| EP (1) | EP0973511B1 (pl) |
| JP (1) | JP4143126B2 (pl) |
| KR (1) | KR100573333B1 (pl) |
| CN (1) | CN1173696C (pl) |
| AT (1) | ATE239459T1 (pl) |
| AU (1) | AU724645B2 (pl) |
| BG (1) | BG64472B1 (pl) |
| BR (1) | BR9711411A (pl) |
| CA (1) | CA2266378C (pl) |
| CZ (1) | CZ291879B6 (pl) |
| DE (1) | DE69721833T2 (pl) |
| DK (1) | DK0973511T3 (pl) |
| ES (1) | ES2199354T3 (pl) |
| GB (1) | GB9619961D0 (pl) |
| HU (1) | HU224711B1 (pl) |
| IL (1) | IL128820A (pl) |
| NO (1) | NO991424D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ334550A (pl) |
| PL (1) | PL190017B1 (pl) |
| PT (1) | PT973511E (pl) |
| RU (1) | RU2197959C2 (pl) |
| SK (1) | SK284282B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900648T2 (pl) |
| UA (1) | UA63916C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998013034A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| AU2007200334B8 (en) * | 1998-08-24 | 2010-10-21 | Sepracor, Inc. | Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors |
| US6046242A (en) * | 1998-11-27 | 2000-04-04 | Basf Aktiengesellschaft | Use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating urinary incontinence |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6433020B1 (en) * | 1999-03-19 | 2002-08-13 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of cardiovascular disease |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| FR2814678B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-12-20 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| JP4278652B2 (ja) * | 2002-10-05 | 2009-06-17 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | 結晶性シブトラミンメタンスルホン酸塩半水和物を含む医薬組成物 |
| EP1622600A1 (en) * | 2003-04-28 | 2006-02-08 | Cipla Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising anti-obesity agent and acidulant |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| US20050032908A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| KR100618176B1 (ko) | 2004-12-02 | 2006-09-01 | 휴먼팜 주식회사 | 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물 |
| KR20060080818A (ko) * | 2005-01-06 | 2006-07-11 | 씨제이 주식회사 | 시부트라민의 술폰산염 |
| KR100830002B1 (ko) * | 2005-01-06 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 시부트라민의 무기산염 |
| KR20060080817A (ko) | 2005-01-06 | 2006-07-11 | 씨제이 주식회사 | 시부트라민의 디카복실산염 |
| KR20060093564A (ko) * | 2005-02-22 | 2006-08-25 | 종근당바이오 주식회사 | 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법 |
| KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR100814384B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2008-03-18 | 대화제약 주식회사 | 시부트라민 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| MX2009002781A (es) | 2006-09-15 | 2009-03-30 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas . |
| US20100099773A1 (en) * | 2006-11-22 | 2010-04-22 | Jae-Sun Kim | Inclusion complex of sibutramine and beta-cyclodextrin |
| WO2010082216A2 (en) * | 2008-12-08 | 2010-07-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel salts of sibutramine and their crystal forms |
| CN104039753B (zh) | 2011-12-30 | 2016-09-14 | 雷维瓦药品公司 | 苯基环烷基甲胺衍生物的组合物、合成以及使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
-
1996
- 1996-09-25 GB GBGB9619961.7A patent/GB9619961D0/en active Pending
-
1997
- 1997-09-15 HU HU9903823A patent/HU224711B1/hu active IP Right Grant
- 1997-09-15 BR BR9711411A patent/BR9711411A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 EP EP97910289A patent/EP0973511B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 WO PCT/EP1997/005040 patent/WO1998013034A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 CZ CZ1999932A patent/CZ291879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DE DE69721833T patent/DE69721833T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 KR KR1019997002490A patent/KR100573333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CN CNB971982341A patent/CN1173696C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 AU AU47741/97A patent/AU724645B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 PL PL97332367A patent/PL190017B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 JP JP51521998A patent/JP4143126B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 PT PT97910289T patent/PT973511E/pt unknown
- 1997-09-15 IL IL12882097A patent/IL128820A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 NZ NZ334550A patent/NZ334550A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 US US09/269,340 patent/US6187820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 TR TR1999/00648T patent/TR199900648T2/xx unknown
- 1997-09-15 DK DK97910289T patent/DK0973511T3/da active
- 1997-09-15 AT AT97910289T patent/ATE239459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 ES ES97910289T patent/ES2199354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 UA UA99042290A patent/UA63916C2/uk unknown
- 1997-09-15 SK SK320-99A patent/SK284282B6/sk unknown
- 1997-09-15 RU RU99108731/14A patent/RU2197959C2/ru active
- 1997-09-15 CA CA002266378A patent/CA2266378C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-15 BG BG103249A patent/BG64472B1/bg unknown
- 1999-03-24 NO NO991424A patent/NO991424D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190017B1 (pl) | Zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania leku | |
| US20030130355A1 (en) | Therapeutic agents | |
| SK31999A3 (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes | |
| US6162831A (en) | Medical treatment to lower uric acid levels | |
| US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
| US6355685B1 (en) | Method of treating anxiety disorders | |
| SK285308B6 (sk) | Liečivo na liečenie porúch spánku | |
| US6232347B1 (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| US20050113457A1 (en) | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia | |
| US6288125B1 (en) | Treatment of hiatial hernia | |
| KR20020038567A (ko) | 골관절염의 치료방법 | |
| US6433020B1 (en) | Treatment of cardiovascular disease | |
| MXPA99002633A (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
| KR20030006909A (ko) | 열공 탈장의 치료 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080915 |