BG64472B1

BG64472B1 - Използване на сибутраминови аналози за понижаване нивата на липидите

Info

Publication number: BG64472B1
Application number: BG103249A
Authority: BG
Inventors: Finian Kelly; Paul Jones
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1999-03-15
Publication date: 2005-04-30
Also published as: HU224711B1; EP0973511A1; PL190017B1; UA63916C2; CA2266378C; US6187820B1; CN1231605A; HUP9903823A3; HUP9903823A2; DE69721833T2; PT973511E; PL332367A1; CZ93299A3; CA2266378A1; SK32099A3; BG103249A; KR20000048567A; AU724645B2; ES2199354T3; BR9711411A

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула, посочена в описанието, в която R1 и R2, независимо един от друг, са Н или метил, например N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил аминхидрохлорид, незадължително във формата на неговия монохидрат. Съединението или неговите фармацевтично приемливи соли се използват за понижаване нивата на липидите и/или повишаване на HDL:LDL холестеролното съотношение, например при хора с хиперлипидемия, хиперхолестеролемия или хиперглицеридемия. а

Description

(54) ИЗПОЛЗВАНЕ НА СИБУТРАМИНОВИ АНАЛОЗИ ЗА ПОНИЖАВАНЕ НИВАТА НА ЛИпидагЕ

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до използване на сибутраминови аналози за понижаване на липидните нива в тялото на човека.

Предшестващо състояние на техниката

Усложнения, причинени от атеросклероза, като инфаркт на миокарда, инсулт и заболяване на съдовата система са главна причина за болести и смърт. В допълнение, качеството на живота на милиони хора се повлиява неблагоприятно от ангина и сърдечни увреждания, причинени от коронарно заболяване на сърцето. Хиперлипидемията се свързва с повишаване на риска от развиване на тези състояния. Поради тази причина е желателно да бъде разбрана етиологията на хиперлипидемията и да се създадат ефективни методики за лечение на това състояние. Хиперлипидемията се определя като “наднормено” повишение на “нормалното” ниво (95 % от цялата съвкупност) на холестерола и триглициридите. Обаче, идеалното ниво на холестерола е малко под нормалното ниво на цялата съвкупност. Много хора имат холестеролни нива над идеалните (хиперхолестеролемия) и поради това при тях съществува повишен риск от коронарно артериално заболяване (CAD). Известно е, че понижаването на холестеролното ниво при такива хора е много ефективно за понижаване на риска от коронарно артериално заболяване. Хиперглицеридемията може да бъде причислена също към атеросклерозата и може в екстремални случаи да бъде потенциална заплаха за панкреаса.

Има няколко начина, при които лечението на хора с високи нива на липидите може да бъде благоприятно. Те включват понижаване на общото ниво на холестерола, понижаване на общото триглицеридно ниво и повишаване на съотношението между високоплътностния липопротеинов (HDL) холестерол спрямо нископлътностния липопротеинов (LDL) холестерол. Подобряването на това съотношение е важно, тъй като е очевидно, че LDL-холестеролът е проатерогенен, а HDL-холестеролът е антиатерогенен, така че повишаването на съотношението HDL:LDL осигурява по-висока степен на защита от атеросклероза и от коронарно артериално заболяване.

Хиперлипидемията може да възникне при генетично нарушение, като резултат от други медицински условия или влияния на средата, или комбинация от тези фактори.

Известно е от патентна заявка GB 2098602 получаването и използването на определени арилциклобутил-алкиламинови съединения, като N ДЧ-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-металбутиламин (или N- {1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-ме10 тилбутиламин} -Ν,Ν-диметиламин) и на негови соли за лечение на депресия. В ЕР 282206 е описано използването на съединения като Ь1,1Ч-диметил-1-[1(4-хлоро-фенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и негови соли за лечение на Паркинсонова болест. В 15 naiCHTUS 4939175 е описано също използването на МДЧ-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и на негови соли за лечение на церебрални функционални нарушения. Използване на КД4-диметил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-ме20 тилбутиламин хидрохлорид за лечение на затлъстяване е описано в ЕР 397831. Специално предпочитана форма на това съединение е 1Ч,1Ч-диметил-1-[1(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат (сибутрамин хидрохлорид мо25 нохидрат), която е описана в ЕР 230742. В публикувана РСТ заявка WO 1995/020949 е описано използване на Ν,Ν-диметил-1-[ 1-(4-хлорофенил)цикло-бутил]-3-метилбутиламин и негови соли за подобряване на глюкозния толеранс в хора с нарушен глю30 козен толеранс или с неинсулин зависим диабет (Diabetes Mellitus).

Техническа същност на изобретението

Установено е, че използването на някои арилциклобутилалкиламинови съединения е ефективно за редуциране на липидните нива, по-специално на холестеролните и тршлицеридните нива.

Настоящото изобретение се отнася до използване на съединение с формула I

СН, I h₃cchch₂chnr₁r₂ на неговите енантиомери и фармацевтично 50 приемливи соли, в която формула R, и Rj са независимо един от друг Н или метил, за получаване на медикамент за профилактика и/или лечение на хи перлипидемия, хиперхолестеролемия или хипертриглицеридемия.

Съединенията с формула I се използват съгласно изобретението за получаване на медикамент за понижаване на липидните нива в човешкото тяло с цел профилактика на атеросклероза, коронарно сърдечно заболяване и/или коронарно артериално заболяване при хора с повишен риск от развиване на тези състояния.

Съединенията с формула I се използват съгласно изобретението, по-специално за получаване на медикамент за повишаване на съотношението между високоплътностния липопротеинов холестерол спрямо нископлътностния липопротеинов холестерол в човешкото тяло.

За специалиста в тази област е очевидно, че съединенията с формула I могат да съществуват във вид на соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери за такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартарати (напр. (+)-тартарати, (-)-тартарати или техни смеси), сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединения с формула I могат да съществуват също под формата на солвати (например хидрати).

За специалиста в тази област е ясно също, че съединения с формула I съдържат хирален център. Когато съединение от формула I съдържа един хирален център, то може да съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва използването на отделни енантиомери и на смес от енантиомери. Енантиомерите могат да бъдат разделени по известни за специалистите методи, напр. образуване на диастереомерни соли или комплекси, които могат да бъдат разделени напр. чрез кристализация; чрез образуване на диастереомерни производни, които могат да бъдат разделени чрез кристализация, газовотечна или течна хроматография; чрез реакция, селективна за единия енантиомер, с енантиомерноспецифичен реагент, напр. ензимно окисление или редукция, последвано от разделяне на модифицираните от немодифицираните енантиомери; или чрез газовотечна или течна хроматография в хирална среда, напр. върху хирална повърхност, като силиций със свързана хирална лиганда или в присъствие на хирален разтворител. Трябва да е ясно, че когато желаният енантиомер е превърнат в друг химически продукт при една от процедурите за разделяне, описани по-горе, е необходим следващ етап на освобождаване на желаната енантиомерна форма. Освен това, специфични енантиоме ри могат да бъдат синтезирани чрез асиметричен синтез при използване на оптичноактивни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез превръщане на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.

Специфични съединения с формула I, подходящи за използване съгласно изобретението, са Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин,1Ч-{1 -[ 1 -(4-хлоро-фенил)циклобутил]-3-метилбутиламин}-1Ч-метиламини 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, както и рацемати, индивидуални енантиомери и техни смеси, също така и техните фармацевтично приемливи соли.

Предпочитано съединение с формула I е Ν,Νдиметил- 1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-мегилбутиламин или негова сол, например хидрохлорид и още по-специално съединението с формула I е Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4-хлорофенил)циклобугил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат.

Съединението с формула I може да бъде използвано във вид на всяка една от познатите фармацевтични форми за дозиране. Количеството на използваното съединение зависи от разнообразни фактори, включително възрастта на пациента, критичността на състоянието, историята на заболяване на пациента и винаги зависи от правилната преценка на лекуващия лекар, но най-общо се приема, че дозата от съединението, което се използва, трябва да бъде в интервала 0.1 до 50 mg, за предпочитане 1 до 30 mg дневно и се прилага разпределено в една или повече дози.

Предпочитани форми за използване на съединението с формула I са формите за орално приложение, напр. таблетки, капсули, гранули, сиропи и водни или маслени суспензии. За приготвяне на тези форми се използват известни във фармацията добавки. Таблетките могат да се приготвят от смес на активното вещество с пълнители, например калциев фосфат, дезинтегриращи средства, например царевично нишесте; смазващи средства, например магнезиев стеарат; свързващи средства, като например микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и други незадължителни съставки, известни в тази област; за да позволят таблетиране на сместа по известните методи. Таблетките могат по желание да бъдат покрити с помощта на известни методи и добавки, които могат да включват покритие за освобождаване в чревния тракт, при използването например на хидроксипропил-метилцелулозен фталат. Таблетките могат да бъдат формирани по начин, известен на специалиста в тази област, така че да осигурят забавено освобождаване на съединенията с формула I. Такива таблетки могат по желание да бъдат снабдени с покритие за освобождаване в чревния тракт по познатите методи, например с помощта на целулозен ацетатфталат. По подобен начин могат да бъдат изготвени капсули, например твърди или меки желатинови капсули, съдържащи активното вещество, по познатите начини с или без използване на добавки и по желание могат да бъдат снабдени с покритие за освобождаване в чревния тракт по известен начин. Капсулите могат да бъдат приготвени при използване на известните методи, включително и за получаване на капсули със забавено освобождаване на активното вещество. Всяка от таблетите и капсулите маже да съдържа 1 до 50 mg от активното вещество.

Други форми за орално приложение включват например водни суспензии, съдържащи активното вещество във водна среда, в присъствието на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, и мастни суспензии, съдържащи съединение с формула I в подходящо растително масло, например бадемово масло. Активното вещество може да бъде включено в гранули с или без допълнителни добавки. Гранулите могат да се използват чрез директно приемане от пациента или да се добавят към подходящ течен носител (например вода) и тогава да се приемат от пациента. Гранулите могат да съдържат дезинтегранти, както и ефервесцентни двойки, съставени от киселина и карбонатна или бикарбоната сол, за улеснение на диспергирането в течната среда.

Терапевтично активните съединения с формула I могат да бъдат използвани и във вид на медикаменти, които пациентът приема чрез задържане в устата, така че активното вещество се въвежда през мукозата на устата.

Формите за дозиране, подходящи за ректално приложение, са известните за такива случаи фармацевтични форми, например супозитории с какаово масло или супозитории на базата на полиетиленшикол.

Формите, подходящи за парентерално приложение, са известните за такива случаи фармацевтични форми, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.

Формите за локално приложение могат да включват матрица, в която фармакологично активните съединения с формула I са диспергирани така, че съединенията да бъдат доведени до контакт с кожата, с цел да се въвеждат трансдермално. Подхо дящ трансдермален състав може да се приготви чрез смесване на фармацевтично активното съединение с носител за локално приложение, като минерално масло, парафин и/или восък, например парафинов восък или пчелен восък, заедно с подходящ трансдермален ускорител, като диметилсулфоксид и пропиленгликол. Освен това, активните вещества могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлемна база. Количеството на активното съединение, съдържащо се във формата за локално приложение, следва да бъде такова, че терапевтично активното количество от съединението с формула I да се приеме през периода от време, в който формата за локално приложение се предполага, че ще бъде в контакт с кожата.

Терапевтично активното съединение с формула I може да бъде включено в медикамент, който да се диспергира като аерозол в оралната или назална кухина на пациента. Такива аерозоли могат да бъдат въведени с помпичка или от опаковка под налягане, съдържаща летлив пропелент.

Терапевтично активните съединения с формула I, използвани съгласно изобретението, могат също да бъдат въведени в организма на пациента от външен източник, напр. чрез постоянна инфузия или от източник, съдържащ съединението, поместен в тялото на пациента. Вътрешните източници включват имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което следва да бъде инфузирано и което се освобождава постепенно, например чрез осмоза и имплантати, които могат да бъдат (а) течни, като напр. маста суспензия на съединението за инфузиране, напр. под формата на много бавно водоразтварящо се производно, като додеканоатна сол или липофилен естер или (Ь) твърди, като напр. във вид на имплантирана подложка, например синтетична смола или восъчен материал, съдържащи съединението, подлежащо на инфузиране. Подложката може да бъде във вид на отделно тяло, съдържащо цялото количество от дозата, или серия от отделни тела, всяко от които съдържа част от необходимата доза. Количеството от активното съединение, намиращо се в даден вътрешен източник, следва да бъде такова, че терапевтично ефективното количество от съединението да се доставя забавено за дълъг период от време.

При някои форми за приложение може да бъде благоприятно използването на съединенията с формула I да стане под формата на частици с много малък размер, например, които са получени чрез флуидно енергийно смилане.

Медикаментите за използване на съединенията с формула I могат по желание да съдържат и други съвместими фармакологично активни компоненти.

Съгласно изобретението активните съедине- 5 ния с формула I се използват за профилактика и/или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеролемия или хипертриглицеридемия.

Използването на активните съединения с формула I в съчетание с фармацевтично приемлив разредител или носител при хора, нуждаещи се от такова въздействие, води до понижаване на липидните нива в тялото на човека. За предпочитане липидът е холестерол или триглицерид.

По-специално използването на съединение с формула I води до повишаване на съотношението между високо плътностния липопротеинов холестерол спрямо нискошгьтностния липопротеинов холестерол в човешкото тяло.

Така че, при използване на съединение с формула I съгласно изобретението се получава медикамент за профилактика на атеросклероза, коронарно сърдечно заболяване и/или коронарно артериално заболяване в хора с повишен риск от развиване на тези състояния.

Съединенията с формула I могат да се използват също и при лечение на състояния, свързани с повишаване на нивата на много ниско плътностния липопротеин (VLDL), на междинно плътностния липопротеин (IDL) и на LDL, като еруптивна ксантома, тендинозна ксантома и корнеален аркус.

Ефикасността на съединения от формула I за повишаване на липидните нива и за повишаване на HDL:LDL холестеролното съотношение се илюстрира със следните примери под формата на клинични изследвания. Следва да се знае от специалистите в тази област, че дози от 10 mg и 15 mg сибутрамин под формата на хидрохлорид монохидрат са еквивалентни съответно на 8.37 mg или 12.55 mg сибутрамин под формата на свободна база.

Claims

Патентни претенции

1. Използване на съединение с формула I сн₃

HaCCHCHjCHNRfR?

на негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която формула R, и са независимо един от друг Н или метил, за получаване на медикамент за профилактика и/или лечение на хиперлипидемия, хиперхолестеролемия или хипертриглицеридемия.
2. Използване съгласно претенция 1, при което съединението с формула I е Ν,Ν-диметил-1 -[ 1 -(4хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид.
3. Използване съгласно претенция 1, при което съединението с формула I е Ν,Ν-даметил-1-[1-(4хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин хидрохлорид монохидрат.
4. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1, за получаване на медикамент за понижаване на липидните нива в човешкото тяло.
5. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1, за получаване на медикамент за профилактика на атеросклероза, коронарно сърдечно заболяване и/или коронарно артериално заболяване при хора с повишен риск от развитие на тези състояния.
6. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1, за получаване на медикамент за повишаване на съотношението между високо плътностния липопротеинов холестерол спрямо нископлътностния липопротеинов холестерол в човешкото тяло.