KR20000048567A - 지질 수준 저하를 위한 시부트라민 동족체의 용도 - Google Patents

지질 수준 저하를 위한 시부트라민 동족체의 용도 Download PDF

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독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 임의로 일수화물의 형태인 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드)이 예를 들면, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증을 갖는 사람에서 지질 수준을 낮추고(거나) HDL:LDL 콜레스테롤 비율을 증가시키기 위해 사용된다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.

Description

지질 수준 저하를 위한 시부트라민 동족체의 용도 {Use of Sibutramine Analogues to Lower Lipid Levels}
본 발명은 인체에서 지질 수준을 개선시키기 위한 방법에 관한 것이다.
심근경색증, 발작 및 말초 혈관 질환과 같은 아테롬성 동맥 경화증의 합병증은 사망률 및 질병률의 주요 원인이다. 또한, 수백만 사람의 삶의 질이 관상동맥성 심장 질환에 의한 앙기나 및 심부전증에 의해 악영향을 받고 있다. 과지질혈증은 이러한 증상을 발병시키는 증가된 위험과 관련되어 있다. 이러한 이유로 과지질혈증의 병인을 이해하고, 이 증상을 위한 효과적인 치료제를 개발하는 것이 바람직하다. 과지질혈증은 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준이 "정상" (일반 인구의 수준의 95 백분위수) 수준을 초과하는 것으로 정의되었다. 그러나, 이상적인 콜레스테롤 수준은 일반적인 인구의 정상 수준 보다 훨씬 낮다. 많은 사람들이 이상치 이상의 콜레스테롤 수준(과콜레스테롤혈증)을 가지며 따라서, 관상동맥 질환 (CAD)의 증가된 위험에 있다. 이러한 사람에게서 콜레스테롤 수준을 낮추는 것이 CAD의 위험을 감소시키는데 매우 효과적이라는 것이 공지되어 있다. 과트리글리세리드혈증은 또한 아테롬성 동맥 경화증에 포함될 수 있고, 심각한 경우에는 생명을 위협하는 췌장염을 일으킨다.
고지질 수준을 갖는 사람의 치료에 유용할 수 있는 몇 가지 방법이 있다. 이들은 총 콜레스테롤 수준 저하, 총 트리글리세리드 수준 저하 및 저밀도 지방단백질 (LDL) 콜레스테롤에 대한 고밀도 지방단백질 (HDL) 콜레스테롤 비율의 증가를 포함한다. 이 중 세 번째 개선점은 LDL이 아테롬성이고 HDL이 항아테롬성이어서 증가된 HDL:LDL 비율이 아테롬성 동맥 경화증 및 CAD로부터의 어느 정도의 보호를 제공한다는 증거가 있기 때문에 중요하다.
고지질혈증은 기타 의료적 증상 또는 환경적 영향 또는 이러한 요소의 조합의 결과로서 유전적 장애를 통해 일어날 수 있다. 놀랍게도, 특정 아릴시클로부틸알킬아민 화합물의 투여가 지질 수준, 특히 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 낮추는 데 효과적인 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및(또는) 치료 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
이 방법은 또한 이러한 증상의 발병 위험이 큰 사람에서 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 심장 질환 및(또는) 관상 동맥 질환의 예방을 위해 사용될 수 있다.
우울증의 치료에서 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 (또는 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민) 및 그의 염의 제조 방법 및 용도가 영국 특허 명세서 2098602에 기재되어 있다. 파킨슨 질환의 치료에서 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 그의 염의 용도가 유럽 특허 제 282206호에 기재되어 있다. 대뇌 기능 장애의 치료에서 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 그의 염의 용도가 미국 특허 제 4939175호에 기재되어 있다. 비만증의 치료에서 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드의 용도가 유럽 특허 제 397831호에 기재되어 있다. 이 화합물의 특히 바람직한 형태는 유럽 특허 제 230742호에 기재된 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 일수화물 (시부트라민 히드로클로라이드 일수화물)이다. 손상된 글루코오스 내성 또는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 환자의 글루코오스 내성을 개선시키기 위한 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 그의 염의 용도가 PCT 출원 공개 WO 95/20949에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물이 약제학적으로 허용가능한 산과 염으로서 존재할 수 있다는 것이 당업계의 숙련된 기술자에 의해 인식될 수 있다. 이러한 염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 나이트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들면, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 용매화물 (예를 들면, 수화물)의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 키랄 중심을 함유한다는 것이 당업계의 숙련인들에게인식될 것이다. 화학식 (I)의 화합물이 단일 키랄 중심을 갖는 경우, 화합물은 두 개의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물의 용도를 포함한다. 에난티오머는 당업계의 숙련인에게 공지된 방법, 예를 들면, 부분입체 이성체염 또는 분리할 수 있는 착물의 생성, 예를 들면, 결정화; 분리할 수 있는 부분입체 이성체 유도체의 형성, 예를 들면, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피; 하나의 에난티오머와 에난티오머-특이 시약과의 선택적 반응, 예를 들면, 효소성 산화 또는 환원에 이어서 개질 및 비개질 에난티오머의 분리; 또는 키랄 환경, 예를 들면, 키랄 지지체 상에서, 예를 들면, 실리카와 결합된 키랄 리간드 또는 키랄 용매의 존재하에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 용해시킬 수 있다. 바람직한 에난티오머를 전술한 분리 방법 중 하나에 의해 다른 화학 물질로 전환시키는 경우, 바람직한 에난티오머 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요하다는 것이 인식될 것이다. 또한, 특정 에난티오머는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성 또는 하나의 에난티오머를 비대칭 전환에 의해 다른 에난티오머로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민, N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민 및 1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민, 그의 라세메이트, 각각의 에난티오머와 그의 혼합물, 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한 것이다. 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 또는 그의 염, 예를 들면, 히드로클로라이드염이다. 이 히드로클로라이드의 바람직한 형태는 그의 일수화물이다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 공지된 약제학적 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여될 화합물의 양은 환자의 나이, 증상의 심각도 및 환자의 과거 의료 기록을 포함한 다수의 요인에 따라 다르고, 항상 투여하는 의사의 확실한 판단에 달려 있지만, 투여될 화합물의 투여량이 0.1 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 30 mg/일의 범위로 한 번 이상 투여되는 것이 일반적이다.
경구 투여 형태는 본 발명의 사용에 바람직한 조성물이고, 이들은 이러한 투여를 위한 공지된 약제학적 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립, 시럽 및 수성 또는 유성 현탁액이다. 이러한 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 약제사 업계에 공지된 부형제이다. 정제는 활성 화합물과 충전제, 예를 들면, 인산칼슘; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 결합제, 예를 들면, 미세결정 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 정제할 수 있는 당업계에 공지된 기타 임의의 성분의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 정제는 바람직한 경우, 공지된 방법 및 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트를 사용한 장용피를 포함할 수 있는 부형제로 코팅될 수 있다. 정제는 당업계의 숙련인에게 공지된 방법으로 제제화되어 본 발명의 화합물을 지속적으로 방출한다. 이러한 정제는 바람직한 경우 공지된 방법, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 사용에 의해 장용피를 가질 수 있다. 유사하게는, 캡슐, 예를 들면, 첨가된 부형제와 함께 또는 부형제 없이 활성 화합물을 함유한 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 바람직한 경우, 공지된 방법에서 장용피를 갖는다. 캡슐의 함량은 공지된 방법을 사용하여 제제화되어 활성 화합물을 지속적으로 방출할 수 있다. 정제 및 캡슐은 편리하게는 각각 1 내지 50 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
경구 투여용 기타 투여 형태는 예를 들면, 비독성 현탁화제 (예를 들면, 소듐 카르복시-메틸셀룰로스)의 존재하에 수성 매질 중의 활성 화합물을 함유한 수성 현탁액 및 적합한 식물성 오일 (예를 들면, 아라키스 오일) 중의 본 발명의 화합물을 함유한 유성 현탁액을 포함한다. 활성 화합물은 추가의 부형제와 함께 또는 부형제없이 과립으로 제제화될 수 있다. 이 과립은 환자에 의해 직접 섭취되거나 섭취 전에 적합한 액체 담체 (예를 들면, 물)에 첨가될 수 있다. 과립은 액체 매질에서 분산을 용이하게 하기 위한 붕해제, 예를 들면, 산과 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 비등성 커플을 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 치료적 활성 화합물은 환자가 입에 유지하는 조성물로 제제화될 수 있어서 활성 화합물이 입의 점막을 통해 투여된다.
직장 투여에 적합한 투여 형태는 예를 들면, 좌약과 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 염기를 투여하기 위해 공지된 약제학적 형태이다.
비경구 투여를 위해 적합한 투여 형태는 예를 들면, 무균성 현탁액 또는 적합한 용매 중의 무균성 용액을 투여하기 위해 공지된 약제학적 형태이다.
국소 투여용 투여 형태는 본 발명의 약제학적 활성 화합물이 분산된 매트릭스를 포함할 수 있어서, 화합물을 경피로 투여하기 위해 피부와 접촉하도록 유지한다. 적합한 경피성 조성물은 약제학적 활성 화합물과 미네랄 오일, 페트로락탐 및(또는) 왁스 (예를 들면, 파라핀 왁스 또는 밀랍)와 같은 국소성 비히클, 디메틸 술폭시드 또는 프로필렌 글리콜과 같은 가능한 경피 촉진제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 약제학적 허용가능한 크림, 겔 또는 연고 베이스 중에 분산될 수 있다. 국부 제제 중의 함유된 활성 화합물의 양은 국소 제제가 피부 상에 있는 기간 중에 화합물의 치료적 활성량이 전달되야 한다.
화학식 (I)의 치료적 활성 화합물은 환자의 경구 또는 비강으로 에어로졸로 서 분산되는 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 에어로졸은 펌프 팩 또는 휘발성 추진제를 함유한 가압 팩으로부터 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식 (I)의 치료적 활성 화합물은 또한 예를 들면, 정맥 주입을 통한 외부원으로부터의 연속적 주입 또는 신체내에 위치한 화합물원으로부터 투여될 수 있다. 내부원은 예를 들면, 삼투압 및 (a) 예를 들면, 도데카노에이트염 또는 친유성 에스테르와 같은 매우 드물게 수용성인 유도체의 형태로 주입될 화합물의 오일성 현탁액과 같은 액체 또는 (b) 주입할 화합물을 위해 이식된 지지체, 예를 들면, 합성 수지 또는 왁스성 물질의 형태인 고체일 수 있는 이식 조직에 의해 연속적으로 방출되는 주입할 화합물을 함유한 이식된 저장원을 포함한다. 이 지지체는 전달할 모든 화합물 또는 화합물의 부분을 함유한 몇 개의 본체 시리즈를 함유한 단일체일 수 있다. 내부원에 존재하는 활성 화합물의 양은 화합물의 치료적 유효량이 장기간 동안 전달되는 것이어야 한다.
일부 제제에서, 본 발명의 화합물을 매우 작은 크기, 예를 들면, 유체 에너지 제분에 의해 수득된 바와 같은 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 활성 화합물은 바람직한 경우, 기타 상용성 약리학적 활성 성분과 혼합될 수 있다.
본 발명은 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
다른 특징에 있어서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 지질 수준을 낮추는 것을 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 인체에서 지질 수준을 낮추는 방법을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 지질은 콜레스테롤 또는 트리글리세리드이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 LDL 콜레스테롤에 대한 HDL 콜레스테롤의 비율을 증가시키는 것을 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 인체에서 상기 비율을 증가시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 인체에서 지질 수준을 낮추기 위한 약제의 제조시 화학식 (I)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 바람직하게는, 지질은 콜레스테롤 또는 트리글리세리드이다.
본 발명은 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥성 심장 질환 및(또는) 관상 동맥 질환의 위험이 큰 사람에서 상기 질환의 예방을 위한 약제의 제조시 화학식 (I)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 인체에서 LDL 콜레스테롤에 대한 HDL 콜레스테롤의 비율을 증가시키기 위한 약제의 제조시 화학식 (I)의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인체에서 지질 수준을 낮추기 위한 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 바람직하게는, 지질은 콜레스테롤 또는 트리글리세리드이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥성 심장 질환 및(또는) 관상 동맥 질환의 위험이 큰 사람에서 상기 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인체에서 LDL 콜레스테롤에 대한 HDL 콜레스테롤의 비율을 증가시키기 위한 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 상승된 초저밀도 지방단백질 (VLDL), 중밀도 지방단백질 (IDL) 또는 LDL 수준과 관계된 증상, 예를 들면, 발진성 황색종, 결절상황색종, 건황색종 및 각막환의 치료에서 유용성을 갖는다.
지질 수준을 낮추고 HDL:LDL 콜레스테롤 비율을 증가시키는 화학식 (I)의 화합물의 효능을 하기의 임상 실험에 의해 나타냈다. 당업계의 숙련인은 10 mg 또는 15 mg 투여량의 시부트라민의 히드로클로라이드 일수화물 형태가 각각 유리 염기로서 8.37 mg 또는 12.55 mg 시부트라민 동일하다는 것을 인식할 것이다.
<실험 1>
임상적으로 관찰한 실험에서, 485 명의 약간 비만 내지 온건하게 비만인 환자를 무작위로 선발하여 위약, 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물 (10 mg) 또는 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물 (15 mg)을 12 개월 동안 하루에 한번 경구 투여하였다. 트리글리세리드 수준의 통계적으로 유의한 감소가 6 개월에서 위약과 비교해서 두 개의 시부트라민 군에서 관찰되었다.
<실험 2>
추가의 임상적으로 관찰한 실험에서, 매우 저칼로리 식사를 하는 하기 160 명의 비만 환자를 무작위로 선발하여 위약 또는 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물 (10 mg)을 12 개월 동안 하루에 한번 투여하였다. 다수의 지질 변수의 통계적으로 유의한 (p<0.05) 변화가 하기 표에 나타낸 바와 같이 시부트라민 군에서 관찰되었다.
정상 콜레스테롤 수준을 갖는 비만 환자에서 시부트라민은 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키고, HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 경향이 있다. 총 콜레스테롤에 대한 HDL 콜레스테롤의 비율 및 LDL 콜레스테롤에 대한 HDL 콜레스테롤의 비율에서 유의적 증가가 관찰되었다.
<데이타의 추가 분석>
체중 감소를 기초로 한 지질 프로필의 메타-분석 및 체중 감소를 공통병리학적 변수에서의 변화와 비교한 회귀 분석을 급속 샘플을 섭취한 비만 환자에서 6 개의 임상 연구로부터의 데이타로 수행하였다:
<급속 데이타로 이중-맹검, 위약-대조 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물 연구의 요약>
각 메타-분석을 기저선에서 종결점 (LOCF)까지 지질에 대한 백분율 변화 상에서 변수적으로 수행하였다.
합한 모든 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물 투여량 (1-30 mg), 위약과 비교한 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물 10 mg 및 15 mg에 대한 데이타를 모든 환자 및 체중이 5 % 이상 및 10 % 이상 감소한 환자에 의해 분리하여 나타냈다. 체중이 감소한, 즉 약리학적 적용으로 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물 환자에 대한 위험률의 변화를 동일한 메타-분석 기술을 사용한 모든 환자 위약군, 즉 비약리학적 적용에 대해 시험하였다.
<급속 지질로 6 개 연구의 메타-분석에서 지질 변수에 대한 기저선으로부터 종결점의 평균 백분율 변화의 요약 (LOFC 분석)>
이 메타-분석에서, 시부트라민 히드로클로라이드 일수화물로 처리한 환자는 위약과 비교하여 모든 변수에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 유익한 효과를 나타냈다. 더욱 실질적인 양성 효과가 기저선 체중의 임상적으로 중요한 양의 체중, 즉 5 % 이상 및 10 % 이상이 감소한 환자에서 증명되었다.
상기 결과는 인체에서 지질 수준을 낮추고, HDL:LDL 콜레스테롤 비율을 증가시키는 화학식 (I)의 화합물의 유용성을 지지한다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및(또는) 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드의 일수화물 형태인 방법.
  4. 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증의 예방 및(또는) 치료를 위한 약제 제조시 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드인 용도.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 일수화물인 용도.
  7. 화학식 (I)의 화합물, 그의 에난티오머 및 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세리드혈증의 예방 및(또는) 치료를 위한 약제학적 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드인 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 일수화물인 약제학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 지질 수준을 낮추는 것을 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 인체에서 지질 수준을 낮추는 방법.
  11. 인체에서 지질 수준을 낮추기 위한 약제의 제조시 제4항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  12. 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 심장 질환 및(또는) 관상 동맥 질환의 발병의 위험이 높은 사람에서 상기 질환의 예방을 위한 약제의 제조시 제4항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  13. 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 심장 질환 및(또는) 관상 동맥 질환의 발병의 위험이 높은 사람에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 방법.
  14. 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 저밀도 지방단백질 콜레스테롤에 대한 고밀도 지방단백질 콜레스테롤의 비율을 증가시키는 것을 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 인체에서 상기 비율을 증가시키는 방법.
  15. 인체에서 저밀도 지방단백질 콜레스테롤에 대한 고밀도 지방단백질 콜레스테롤의 비율을 증가시키기 위한 약제의 제조시 제4항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  16. 제7항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인체에서 지질 수준을 낮추기 위한 약제학적 조성물.
  17. 제7항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 심장 질환 및(또는) 관상 동맥 질환의 발병의 위험이 높은 사람에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물.
  18. 제7항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 인체에서 저밀도 지방단백질 콜레스테롤에 대한 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 비율을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6046242A (en) * 1998-11-27 2000-04-04 Basf Aktiengesellschaft Use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating urinary incontinence
US6696495B2 (en) 1998-12-02 2004-02-24 Snowden Pharmaceuticals, Llc Treatment of disorders secondary to organic impairments
US6323242B1 (en) 1998-12-02 2001-11-27 Peter Sterling Mueller Treatment of disorders secondary to organic impairments
US6433020B1 (en) * 1999-03-19 2002-08-13 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of cardiovascular disease
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
BR0315084A (pt) * 2002-10-05 2005-08-16 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composição farmacêutica compreendendo hemiidrato cristalino de metanossulfonato de sibutramina
WO2004096202A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Cipla Limited Pharmaceutical formulation comprising anti-obesity agent and acidulant
US20050032908A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Beckman Kristen M. Methods for treating metabolic syndrome
US20050131074A1 (en) * 2003-08-04 2005-06-16 Beckman Kristen M. Methods for treating metabolic syndrome
KR100618176B1 (ko) 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
JP2008526836A (ja) 2005-01-06 2008-07-24 シージェー チェイルジェダン コーポレーション シブトラミンの無機酸塩
KR20060080818A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 술폰산염
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
KR20060093564A (ko) * 2005-02-22 2006-08-25 종근당바이오 주식회사 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법
KR100627687B1 (ko) * 2005-04-20 2006-09-25 주식회사 씨티씨바이오 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법
KR100814384B1 (ko) * 2006-02-10 2008-03-18 대화제약 주식회사 시부트라민 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
JP2010503709A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物
BRPI0716002A2 (pt) * 2006-11-22 2013-07-30 Sk Chemicals Co Ltd complexo de inclusço, processo de preparaÇço de um complexo de inclusço e composiÇço de tratamento e prevenÇço de hipocondria e obesidade
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
US9238625B2 (en) 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
IE61928B1 (en) * 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment

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Publication number Publication date
HU224711B1 (en) 2006-01-30
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