CZ93299A3

CZ93299A3 - Léčivo pro zlepšování hladiny lipidů v lidském těle

Info

Publication number: CZ93299A3
Application number: CZ1999932A
Authority: CZ
Inventors: Peter Finian Kelly; Stephen Paul Jones
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2000-07-12
Also published as: CZ291879B6; DE69721833T2; DK0973511T3; KR100573333B1; UA63916C2; PL332367A1; DE69721833D1; RU2197959C2; CN1173696C; AU724645B2; SK284282B6; US6187820B1; CA2266378C; PL190017B1; BG103249A; IL128820A0; ATE239459T1; SK32099A3; WO1998013034A1; NO991424L

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu zlepšování hladiny lipidů v lidském těle.

Dosavadní stav techniky

Atherosk1erotické komplikace, jako je infarkt myokardu, mrtvice a choroba věnčitých cév, jsou hlavní příčinou úmrtnosti a nemocnosti. Kromě toho je kvalita života milionů lidí nepříznivě ovlivněna angínou pektoris a selháním srdce v důsledku onemocnění koronárních cév. Se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů je uváděna do souvislosti hyper 1ipidemie. Z těchto důvodů je žádoucí pochopit etiologii hyper 1ipidemie a vyvinout účinnou léčbu tohoto stavu. Hyperlipidemie je definována jako hladina cholesterolu a triglyceridů v plasmě, která překračuje normální hladinu (u 95 % populace). Ideální hladina cholesterolu je však značně nižší než normální hladina u obecné populace. Mnoho lidí má hladinu cholesterolu nad ideální hladinou (hypercho1 estro1aemie) a jsou proto vystaveni zvýšenému nebezpečí onemocnění koronární arterie (coronary artery disease CAD). Je známo, že snížení hladiny cholesterolu u těchto lidí velmi účinně snižuje nebezpečí CAD. Hypertriglyceridemie se může také podílet na atherosklerose a v extrémních případech může způsobovat potenciálně život ohrožující pankreatitis.

Je několik cest, kterými lze prospívat lidem s vysokou hladinou lipidů. Patří k nim snižování celkové hladiny cholesterolu, snižování celkové hladiny triglyceridů a zvyšování poměru cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL) ke cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL). Toto zvyšování poměru je významné, jelikož se poznalo, že LDL je proatb.

• ···· · · herogenický a HDL je ant i at herogeni cký, takže zvyšování poměru HDL:LDL vyjadřuje stupeň ochrany před atherosklerosou a CAD.

Hyper1 ipidemie může pocházet z genetické poruchy, může být výsledkem jiných medikálních podmínek nebo vlivů prostředí nebo může být způsobena kombinací těchto faktorů. S překvapením se nyní zjistilo, že podávání některých ary1cyklobutylalkylaminových sloučenin účinně snižuje hladinu lipidů, zejména hladinu cholesterolu a trig1yceridu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití derivátu aminu obecného vzorce I

CH,

I

HgCCHCKjCHNFhR,,

kde znamená Ri a R2 násobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeho enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k profylaxi a/nebo k léčení hyper1 ipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.

Deriváty aminu obecného vzorce I se může používat pro výrobu léčiv k profylaxi atherosklerosy, koronární choroby srdce a/nebo chorob koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje takových stavů.

Příprava a použití sloučenin podle obecného vzorce I, jako jsou N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylamin (nebo N-{ 1 -[1-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbu• · · · • · • · • · · · φ φ · · · · • φ · φ · · · · · φ φ φφ φ φφ φφφφφφ φφ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ ·· ty 1}-N,N-dimethylamin) nebo jejich solí k léčení depresí je popsáno v britské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 2098602. Použití sloučenin obecného vzorce I, jako je N,N-dimethyl-l[ l-(4-chlorofenylJcyklobutyl]-3-methylbutylamin a jejích solí při léčení Parkinsonovy nemoci je popsáno v evropském patentovém spise číslo 282206. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu a jeho solí při léčení poruch mozkových funkcí je popsáno v americkém patentovém spise číslo 4 939175. Použití hydrochloridu Ν,N-dimethy1-1-[1-(4ch1orofeny1)cyk1 obuty1]-3-methylbuty1 aminu k léčení obezity je popsáno v evropském patentovém spise číslo 397831. Obzvláště vhodnou formou této sloučeniny je hydrochlórid monohydrátu N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-me thylbutyiaminu (sibutraminhydroch1oridmonohydrát) popsaný v evropském patentovém spise číslo 230742. Použití N,N-dimethyl-l-[l-(4ch1orofeny1)cyklobuty1]-3-methylbuty1 aminu a jeho solí ke zlepšení glukosové tolerance u lidí trpících oslabenou glukosovou tolerancí nebo na inzulínu nezávislou Diabetes Mellitus (NIDDM) je popsáno ve zveřejněné PCT přihlášce vynálezu WO95/ 20949.

Pracovníkům v oboru je známo, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Příklady takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, met hansu 1fonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, [například (+)-tartráty, (-)-tartráty nebo jejich směsi, včetně racemických směsí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).

Pracovníkům v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují centrum chirality. Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce I jediné centrum chirality, může existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález se týká použití jednotil9 9 • 9

9 9 9

• 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 99 999 999

9 9 9 9 9

99 99 99 vých enantiomerů a jejich směsí. Enantiomery se dají oddělovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru, například vytvářením diastereoisomerních solí nebo komplexů, které mohou být oddělovány například krystalizaci, vytvářením diastereoisomerních derivátů, které mohou být oddělovány například krystalizací, čhromatografií plyn-kapa1ina nebo kapalinovou chromatograf ií, selektivní reakcí jednoho enantiomerů s činidlem specifickým pro enantiomer, například enzymatickou oxidací nebo redukcí, následovanou separací modifikovaných nebo nemodifikovaných enantiomerů, nebo čhromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou čhromatografií v chirálním prostředí, například na chirální podložce, například oxidu křemičitém, s vázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je zřejmé, že tam, kde je žádaný enantiomer převáděn na jinou chemickou látku jedním nebo několika shora popsanými způsoby dělení, je třeba další operace k uvolnění žádané formy enantiomeru. Alternativně mohou být specifické enantiomery syntetizovány asymetrickou syntesou pomocí opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo převodem jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací .

Specifickými sloučeninami obecného vzorce I jsou N,N-dimethyl-l-[1-(4-chlorofeny1)cyklobutyl]-3-methylbutylamin , N{l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3-methy1buty1}-N-methylamin a 1-[1-(4-chlorofeny1)cyklobutyl]-3-methylbutylamin, včetně racemátů, jednotlivých enantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3methylbutylamin nebo jeho sůl, například hydrochloridová sůl. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je monohydrát.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v kterékoli známé formě farmaceutického dávkování. Množství podávané sloučeniny závisí na řadě faktorů, včetně věku pacienta, závažnos5 • · • · · · · ·· ·· ·· ti stavu a léčebné minulosti pacienta a vždy ošetřujícího lékaře, avšak obecně se má zato, né sloučeniny je 0,1 až 50 mg, s výhodou 1 v jedné nebo v několika dávkách.

závisí na úsudku že dávka podávaaž 30 mg za den

Výhodnou orální formou podávání sloučenin podle vynálezu jsou známé farmaceutické formy podávání, například tablety, kapsle, granule, sirupy, a vodné nebo olejové suspense. Excipienty používanými k přípravě těchto prostředků jsou excipienty známé ve farmakologii. Tablety se mohou připravovat ze směsi účinné sloučeniny s plnidly, jako je například fosfát vápenatý, s desintegračními činidly, jako je například s kukuřičný škrob, s mazadly, jako je například stearát hořečnatý, s pojidly, jako je například mikokrysta 1 ická celulóza nebo polyvinypyrrolidon a s dalšími vhodnými přísadami, známými v oboru k tabletování směsi známými způsoby. Tablety mohou být popřípadě povlečeny o sobě známými způsoby a excipienty, které zahrnují enterické povlaky za použití například ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být připravovány způsoby v oboru známými, ke zpožděnému uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takové tablety mohou být případně opatřeny enterickým povlakem známými způsoby, například použitím acetátfta 1átu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou látku s případnou přísadou excipentů se mohou připravovat známými způsoby a mohou být povlečeny enterickými povlaky známými způsoby. Obsah kapslí může být upraven známými způsoby ke zpožděnému uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou případně obsahovat 1 až 50 mg účinné sloučeniny.

Jinými formami pro orální podávání jsou například vodné suspense obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspenzačního činidla, jako je natriumkarboxymethylcelulóza a olejové suspense obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například arašido6

vém oleji. Účinná sloučenina může mít formu granulí s případnou přísadou excipientů. Granule mohou být pacientem požívány přímo, nebo mohou být před požitím přidávány do vhodného kapalného nosiče (například vody). Granule mohou obsahovat desinteranty, například šumivou dvojici tvořenou kyselinou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem k usnadnění dispergace v te kut ém pros t ředí.

Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I se mohou upravovat do prostředků, které pacient podrží v ústech, takže účinná sloučenina se podává prostřednictvím ústní sliznice.

Vhodnou formou pro rektální podávání jsou například čípky s kakaovým máslem nebo na bázi polyethylenglykolu.

Pro parenterální podávání jsou vhodné známé farmaceutické prostředky, například sterilní suspense nebo roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Farmaceutické prostředky k zevnímu podávání mohou sestávat z matrice, ve které jsou dispergovány farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu, takže sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou k transdermá1 ní mu podávání. Vhodné transdermální sloučeniny se mohou připravovat smísením farmaceuticky účinné sloučeniny s topickým nosičem, jako je minerální olej, petrolátum a/nebo vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk, spolu s potenciálním transdermálním urychlovačem, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně může být účinná sloučenina dispergována ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo mastovém základu. Množství účinné sloučeniny, obsažené v zevním prostředku, má být takové, aby terapeuticky účinné množství sloučeniny bylo dodáno během časového úseku, po který je záměrem ponechání zevního prostředku ve styku s pokožkou.

4444

4 44 4 4444

4 444 4444

4 44 4 44 444444

4444 4 4

444 4 44 44 44 44

Terapeuticky účinná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I může ve formě farmaceutického prostředku, který se disperguje jako aerosol do pacienovy ústní nebo nosní dutiny. Takové aerosoly mohou být podávány pumpičkovým rozprašovačem nebo z tlakové nádobky obsahující těkavé hnací činidlo.

Terapeuticky účinná sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I může být také podávána trvalou infusí bud z vnějšího zdroje, například intravenosní infusí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují implantované rezervátory obsahující sloučeninu určenou k infusi, která je trvale uvolňována například osmosou a implantem, který může být (a) tekutý jako je o 1ejová suspnse sloučeniny určené k infusi, například ve formě derivátu velmi spoře rozpustného ve vodě, jako je dodekanoátová sůl nebo lipofilní ester nebo (b) pevný ve formě implantované podložky, například syntetické pryskyřice nebo voskového materiálu pro sloučeninu určenou k infusi. Podložkou může být jedno tělísko obsahující veškerou sloučeninu nebo řada několika tělísek, z nichž každé obsahuje část podávané sloučeniny. Množství účinné sloučeniny, obsažené v interním zdroji, má být takové, aby se terapeuticky účinné množství sloučeniny uvolňovalo během dlouhého časového období.

V některých prostředcích může být vhodné použít sloučenin podle vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, získaných například energetickým mletím v kapalině.

V prostředcích podle vynálezu může být účinná sloučenina popřípadě spojena s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými pří sadami.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I CH,

I

HgCCHC^CHNR^g ci \\ ( O •0 ···· ··♦· « · · · ·· · · · 4 4 4 9 4

4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 9 4 4 4 499 444

4 4 9 4 4 9 4

944 4 49 49 94 49 kde znamená Ri a R? na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a/nebo profylaxi hyper 1ipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku k léčení a/nebo profylaxi hyper 1ipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I

CH,

I

HgCCHCHaCHNR^

kde znamená Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Vynález se dále týká způsobu smižování hladiny lipidů v lidském těle, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem lidem, kteří takové ošetření potřebují. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.

Vynález se dále týká způsobu zvyšování cho1 esterového poměru HDL:LDL v lidském těle, při kterém se podává sloučenina obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem lidem, kteří takové ošetření potřebují.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených ke snižování hladin lipidů v lidském těle. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.

«· ···· • ·<· ·· «* ·· « · · · · · · · • · «·· » · · · • · 4 · · · · «»»«·· « · · · · · · · «·· · ·· ·» 11 11

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených k profylaxi atherosk1erosy, koronární choroby srdce a/nebo choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených ke zvyšování cho1 esterového poměru HDL:LDL v lidském těle.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku ke snižování hladiny lipidů v lidském těle, obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Lipidem je především cholesterol nebo triglycerid.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku k profylaxi atherosk1erosy, koronární choroby srdce a choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů, obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku ke zvyšování cholesterového poměru HDL:LDL v lidském těle, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nos i čem.

Sloučeniny obecného vzorce I se uplatňují také v léčení stavů spojených se zvýšeným 1ipoproteinem velmi nízké hustoty (VLDL), s úrovní lipoproteinu střední hustoty (IDL) nebo LDL, jako jsou eruptivní, tuberické, šlachové poruchy výměny látkové a vyklenutí rohovky.

účinnost sloučenin obecného vzorce I při snižování hladiny lipidů a při zvyšování poměru HDL:LDL cholesterolu dokládá10 • 4 4 •

444 •4 44»Γ

4 · ·

4 4 4 • 4 4 4 4 4 »444

44 44 • 4 »· * 4 4

4 4 •44 444

4 ><· 44 jí následující klinické pokusy. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že 10 mg dávka nebo 15 mg dávka sibutraminhydrochydrochloridmonohydrátuu je ekvivalentní 8,37 mg a 12,55 mg sibutraminu v podobě volné zásady.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Test 1

Při klinicky sledovaném pokusu dostávalo orálně 485 mírně až středně obézních pacientů jednou denně po dobu 12 měsíců statisticky placebo, sibutraminhydrochloridmonohydrát (10 mg) nebo sibutraminhydroch1 ořidmonohydrát (15 mg). V šestém měsíci se zjistil statisticky významný pokles hladiny triglyceridu v obou skupinách ošetřovaných sibutraminhydrochloridmonohydrá-

tem ve srovnání	se skupinou ošetřovanou placebo.
Percentuální změna oproti základní linii
Doba posouzení	Placebo Sibutramin (10 mg) Sibutramin (15 mg)
6 měsíců	-3 -18 * -19 **

* p < 0,05 ** p < 0,01 v porovnání s placebo

Sibutramin znamená sibutraminhydrochloridmonohydrát.

Test 2

Při klinicky sledovaném pokusu dostávalo 160 obézních pacientů při následující velmi nízkokalorické dietě statisticky

• · · · jednou denně po dobu 12 měsíců placebo nebo sibutraminhydrochloridmonohydrát (10 mg). Zjistily se statisticky významné změny (p < 0,05) v počtu lipidových proměnných ve prospěch sibutraminové skupiny, jak to ukazuje následující tabulka I. (Ve sloupci I se uvádějí posuzované proměnné, ve slouci II se uvádí doba v měsících, ve slouci III se uvádí medián jako procento normálního rozsahu a ve sloupci IV se uvádí p, což je konfidenění součinitel).

Tabulka I

I	II	ΙΠ -	P
		Sibutramin (10 mg)	Placebo
Apolipoprotein B/A1	6	-23%	-13%	0,03
poměr	.12	-10%	-3%	0,02
Apolipoprotein B	6	7%	15%	0,049
Triglyceridy	1	0%	6%	0,0014
	' 6	-4%	4%	0,02
	konec	0%	4%	0,04
VLDL triglyceridy	1	-4%	3%	0,045
	6	-6%	3%	0,04
HDL+LDL	.6	-4%	6%	0,0105
trigylcerid'	i 12	2%	13%	0,003
	konec	1%	9%	0,008
LDL-cholesterol	6	20%	32%	0,02
HDL-cholesterol	12	34%	18%	0.003 /
	konec	28%	18%	0,03
Total cholesterol/HDL cholesterol i poměr	12	-10%	-1%	0,02
LDL/HDL cholesterol	12	-10%	0%	0,0099
poměr	konec	-8%	0%	0,04

Sibutramin znamená sibutraminhydrochloridmonohydrát.

• · » · 9 I ····

- i:

U obézních pacientů s normální úrovní cholesterolu způsobvoval sibutramin snížení hladiny LDL cholesterolu a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Zjistilo se statisticky významné zvýšení poměru cholesterolu HDL k celkovému cholesterolu a HDL:LDL cholesterolu.

Další analýza dat

Provedla se meta-analýza lipidového profilu založená na poklesu hmotnosti a regresní analýza porovnávající snížení hmotnosti se změnami ko-morbidní proměnné, z dat ze šesti klinických studií s obézními pacienty, z nichž byly vzaty vzorky půstu.

Souhrn podvojně slepých studií sibutraminhydrochloridmonohydrátu s půstovými daty s placebem jako kontrolou je v tabulce II. (Ve sloupci I je Číslo testu, Ve sloupci II komorbidní podmínka, ve sloupci III trvání testu vyjádřené v týdnech, ve sloupci IV je uveden počet pacientu zahrnutých v meta-analýze.

Tabulka II

I	II	III	' IV
Placebo	10 mg	15 mg	1 -30 mg
1		24	102	116	114	694
2		52	⁷⁸	81	-	81
3	Metabolic ký syndrom	12	76	74		74
4	Dyslipidaemia	16	90	87	-	87
5	Diabetes	12	41	-	45	45
6	Pre-diabetes	24	58	-	50	50
celkový počet pacientů³¹	445	358	209	1031

• · ·· · ·· ······ ·· ·«·« » · ··· Λ ·· ·· ·· ·· a Odpovídající počty pacientů mohou být pro danou proměnnou nižší v důsledku nedostupnosti hodnot.

Každá meta-analýza byla provedena parametricky na percentuální změně lipidů od základní linie ke konečnému bodu (LOCF)

Jsou uvedena data pro všechny kombinované dávky sibutraminhydroch1oridmonohydrátu (1 až 30 mg), sibutraminhydrochloridmonohydrátu 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebo, kategorizované všemi pacienty a pacienty, kteří ztratili > 5 % a > 10 % hmotnosti. Změny nebezpečí pro pacienty ošetřované sibutraminhydrochloridmonohydrátem, kteří ztratili na hmotnosti, tedy s farmakologickou intervencí, byly testovány oproti všem pacientům skupiny placebo, tedy bez farmako1ogické intervence, pomocí stejné techniky meta-ana1ysy. Souhrn střední percentuální změny od základní linie do koncového bodu pro lipidové proměnné v meta-analýze šesti studií s půstujícími lipidy (analýza LOFC) jsou uvedeny v tabulce III. Ve sloupci I je uvedena hmotnostní ztráta v procentech, ve sloupci II střední hmotnostní změna v kg).

Tabulka III

I	.' U*	Trigiyceridy	Cholesterol
	Celkem	LDL	HDL
Placebo	-2-J	+2,4 (445)	+2,8 (445)	+5,0 (439)	+4,0 (443)
>5%	-8.5	-12,4(98)	-1,6 (98)	-2,4 (98)	+4,8 (98)
>10%	-12,1	-14,4(32)	-0,9 (32)	-5,6 (32)	+4,6 (32)
Sib 1-30 mg	-5,5	-6,7***0030)	+0,6**0031)	+1,1**0017)	+8,6***0028)
>5% .	-9,7	-15,8***(524)	-2,1 ***(524)	-1,4**(522)	+8,2**(524)
>10% .	-13,2	-20,5***(234)	-4,5***(234)	-5,0***(234)	+9,8***(234)
Sib 10 mg	-5,5	-8,0 (357)	+2,3 (358)	+3,2* (351)	+10,2**(356)
>5%	-9,5	-16,2**087)	0,4**0 87)	+2,0 (186)	+10,1*087)
>10%; ;	-13,4	-13,5**(76)	-0,9‘(76)	0,9 (76)	+11,4 (76)
Sib 15 mg	-5/	-8,2 (209)	-3,1 **(209)	-2,4 (204)	+5.6** (207)
>5%	-9,5	-14,0**009)	-5,5*009)	-4,4(108)	+4,7 (108)
>10%	-12,7	-22,2**(48)	-8,4** (48)	-7,5* (48)	+5,8 (48)

• · • · · · • · · ·

9 9 9 9 9 • · ·· 99

- 14 Sib” znamená monohydrát hydrochlorid sibutraminu a: Založeno na datech pacientů s triglyceridem (TG) a celkovým cholesterolem (CHOL)

Hodnoty základní linie:

Placebo (mmol/l): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3

Sib 1-30 mg (mmol/l): TG 1,8; CHOL 5,6; LDL 3,6; HDL 1,3 Sib 10 mg (mmol/l): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,4; HDL 1,3 Sib 15 mg (mmol/l): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2 *p < 0,05 vůči všem placebo ** p < 0,01 vůči všem placebo *** p < 0,001 vůči všem placebo () počet pacientů

V této meta-analyse vykázali pacienti, ošetřovaní sibutraminhydroch1oridmonohydrátem, statisticky významné a klinicky příznivé účinky ve všech proměnných v porovnání s placebo. Více podstatně kladných účinků je patrno u pacientů, kteří ztratili klinicky významný podíl hmotnosti, tedy > 5 % a > 10 % své základní tělesné hmotnosti.

Uvedené výsledky dokládají užitečnost sloučenin obecného vzorce I při snižování hladiny lipidů a zvyšování poměru HDL:LDL cholesterolu v lidském těle.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podporující snižování hladiny lipidů a zvyšování poměru HDL:LDL cholesterolu v lidském těle vhodné púro výrobu farmaceutických prostředků k profylaxi atherosklerosy, koronární choroby srdce a choroby koronární arterie u lidí se zvýšeným nebezpečím vývoje těchto stavů.

Claims

1. Použití derivátu aminu obecného vzorce I

CH,

I

H₃CCHCH₂CHNR,R₂ kde znamená Ri a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeho enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiv k profylaxi a/nebo k léčení hyper1 ipidemie, hypercholesterolemie nebo hypertriglyceridemie.

2. Použití Ν,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorofenyl)cykl obutyl]-3methyl buty 1 aminhydrochloridu jakožto derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1.

3. Použití N,N-dimethyl-1-[1-(4-chlorofenyl)cyklobutyl]-3methylbutylaminhydrochloridmonohydrátu jakožto derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1.

4. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv ke snižování hladiny lipidu v lidském těle.

5. Použití derivátu aminu pro výrobu léčiv k profylaxi srdce a/nebo nemoci koronární rozvoje těchto stavů.

obecného vzorce I podle nároku 1 atherosklerosy, koronární nemoci arterie při zvýšeném nebezpečí

6. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv ke zvyšování poměru HDLzLDL v lidském těle.

7. Použití derivátu aminu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro zvyšování hladiny HDL cholesterolu.