HU224711B1 - Use of sibutramine analogues for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for lowering lipid levels - Google Patents
Use of sibutramine analogues for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for lowering lipid levels Download PDFInfo
- Publication number
- HU224711B1 HU224711B1 HU9903823A HUP9903823A HU224711B1 HU 224711 B1 HU224711 B1 HU 224711B1 HU 9903823 A HU9903823 A HU 9903823A HU P9903823 A HUP9903823 A HU P9903823A HU 224711 B1 HU224711 B1 HU 224711B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- sibutramine
- cholesterol
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 48
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 18
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 16
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 12
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 12
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 11
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 6
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- -1 cyprates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000351 arcus senilis Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical group O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Analogue/Digital Conversion (AREA)
Description
A találmány tárgya sibutraminanalógok alkalmazása az emberi szervezetben lipidszintek csökkentésére, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, artherosclerosis, szívkoszorúér-betegség, szívkoszorúverőér-betegség megelőzésére és/vagy kezelésére, valamint a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin - kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin aránynak a növelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Az atherosclerosis komplikációi, így a myocardialis infarktus, gutaütés és a perifériális vascularis megbetegedés a halálozások és megbetegedések fő oka. Ezen túlmenően, az emberek milliói életének minőségét hátrányosan befolyásolja a szívkoszorúerek betegsége által okozott angina és szívelégtelenség. A vér megnövekedett zsírtartalmát (hyperlipidaemiát) kapcsolatba hozták az ilyen állapotok kifejlődésének megnövekedett veszélyével. Ezért kívánatos a hyperlipidaemia kórokának megértése és ezen állapot hatásos kezelésének kifejlesztése. A hyperlipidaemiát a „normális” (népesség 95%-ának szintjét jelentő) szinteket meghaladó plazma-koleszterin- és -triglicerid-szintekként definiálták. Az ideális koleszterinszint azonban sokkal alacsonyabb az általános népesség normálszintjénél. Számos ember koleszterinszintje az ideális fölötti (hypercholesterinaemia), és ezért a szívkoszorúér-betegség (coronary artery disease=CAD) fokozott veszélyének vannak kitéve. Tudott, hogy az ilyen személyek koleszterinszintjének csökkentése nagyon hatásos módja a CAD veszélye csökkentésének. A hypertrigliceridaemia is szerepet játszhat az atherosclerosisban, és szélsőséges esetekben életet veszélyeztető hasnyálmirigy-gyulladást (pancreatitis) okozhat.
Vannak bizonyos módok, amelyekkel a magas lipidszintű személyek kezelése hatásos lehet. Ezek közé tartozik az összkoleszterinszint csökkentése, az össztrigliceridszint csökkentése és a nagy sűrűségű lipoprotein (high density lipoprotein=HDL)-koleszterin és a kis sűrűségű lipoprotein (low density lipoprotein=LDL)-koleszterin arányának a növelése. Ez utóbbinak a megjavítása fontos, mert bizonyított, hogy az LDL proathrogén és a HDL antiathrogén, vagyis a HDL:LDL arány növelés bizonyos fokú védelmet jelent az atherosclerosis és CAD ellen.
A hyperlipidaemia származhat genetikai rendellenességből, és felléphet egyéb egészségügyi állapotok vagy környezeti befolyások vagy e tényezők kombinálódásának eredményeként is.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos aril-ciklobutil-alkil-amin-vegyületek alkalmazása hatásos a lipidszint, különösen a koleszterin- és trigliceridszint csökkentésében.
Ennek alapján a találmány tárgya az (I) általános képletű sibutraminanalógok, beleértve a vegyület enantiomerjeit és gyógyászatilag elfogadható sóit is, alkalmazása hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia vagy hypertrigliceridaemia megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására,
H3
ahol az (I) általános képletben
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az atherosclerosis, a szívkoszorúér-betegség és/vagy szívkoszorúverőér-betegség megelőzésére is különösen olyan személyeknél, akik az ilyen állapotok kifejlődése fokozott veszélyének vannak kitéve.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények már ismertek. így például az (I) általános képletű vegyületek, így az N,N-dimetil-1 -[1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin (vagy N-{1 -[1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil)Ν,Ν-dimetil-amin) és sóik előállítását és depresszió kezelésében való alkalmazását leírják a 2098602 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben. Az (I) általános képletű vegyületeknek, így az N,N-dimetil-1-[1(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-aminnak és sóinak a Parkinson-kórban való alkalmazását leírják a 282206 számú európai szabadalomban. Az N,N-dimetil-1 -[1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-aminnak és sóinak az agyi funkciók rendellenességeinek kezelésében való alkalmazását leírják a 4939175 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Az N,N-dímetil-1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butilamin-hidrokloridnak az elhízás kezelésében való alkalmazását leírják a 397831 számú európai szabadalomban. Ennek a vegyületnek egy különösen előnyös formája az N,N-dimetil-1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid-monohidrát (sibutramin-hidroklorid-monohidrát), amelyet a 230742 számú európai szabadalomban ismertetnek. Az N,N-dimetil-1-[1-(4klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-aminnak és sóinak a glükóztolerancia javítására való alkalmazását a gyengített glükóztoleranciában (Impaired Glucose Tolerance) vagy a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban (Non-lnsulin Dependent Diabetes Mellitus) szenvedő személyeknél a WO 95/20949 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik.
A szakterületen jártasak számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek gyógyászatilag elfogadható savak sóiként. Az ilyen sók közé tartoznak például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metánszulfonátok, nitrátok, maleátok, acetátok, cifrátok, fumarátok, tartarátok [így a (+)-tartarátok, (-)-tartarátok vagy ezek keverékei, köztük a racém keverékek], szukcinátok, benzoátok és az aminosavakkal, így a glutaminsawal képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előfordulhatnak szolvátok (például hidrátok) alakjában is.
HU 224 711 Β1
A szakterületen jártasak nyilván felismerik, hogy az (I) általános képletű vegyületek tartalmaznak egy királis centrumot. Amikor egy (I) általános képletű vegyület egyetlen királis centrumot tartalmaz, akkor két enantiomer formában létezhet. A találmány magában foglalja az egyes enantiomerek és az enantiomerek keverékeinek alkalmazását. Az enantiomerek szétválaszthatok a szakember által ismert eljárásokkal, így például diasztereoizomer sók vagy komplexek képzésével, amelyek egymástól elválaszthatók például kristályosítással; diasztereoizomerszármazékok képzésével, amelyek szétválaszthatok például kristályosítással, gáz-folyadék- vagy folyadékkromatográfiával; az egyik enantiomer egy enantiomerspecifikus reagenssel végzett szelektív reakciójával, például enzimatikus oxidációval vagy redukcióval, majd a módosított vagy módosítatlan enantiomer elválasztásával; vagy királis környezetben, így királis hordozón, például szilícium-dioxidra kötött királis ligandum vagy királis oldószer jelenlétében végzett gáz-folyadék- vagy folyadékkromatográfiával. Nyilvánvaló, hogy ahol a kívánt enantiomert a fent leírt elválasztási eljárások valamelyikével átalakítottuk egy másik kémiai anyaggá, egy további lépés is szükséges a kívánt enantiomerforma felszabadítására. Más módszer szerint, speciális enantiomerek szintetizálhatok optikailag aktív reagensek, szubsztrátumok, katalizátorok vagy oldószerek felhasználásával végrehajtott aszimmetriás szintézissel, vagy az egyik enantiomernek a másikká való átalakításával aszimmetrikus transzformációval.
Az (I) általános képletű speciális vegyületek a következők: N,N-dimetil-1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutíl]-3metil-butil-amin, N-{1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3metil-butil}-N-metil-amin és 1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutilj-3-metil-butil-amin, beleértve a racemátokat, az egyedi enantiomereket és azok keverékeit és gyógyászatilag elfogadható sóikat. Előnyös (I) általános képletű vegyület az N,N-dimetil-1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin vagy annak egy sója, így a hidrokloridsója. Ennek a hidrokloridnak egy előnyös formája a monohidrát.
Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk bármelyik ismert gyógyászati adagolási formában. A vegyület alkalmazandó mennyisége számos tényezőtől függ, köztük a beteg életkorától, állapotának súlyosságától és a beteg kórtörténetétől, és mindenkor a kezelőorvos megítélésére van bízva, de a vegyület alkalmazandó adagja általában az egy vagy több adagban adott napi 0,1 és 50 mg közötti, előnyösen az 1 és 30 mg közötti tartományban van.
Az orális adagolási formák a találmány szerinti használatra szánt előnyös készítmények, és ezek az ilyen alkalmazás ismert gyógyászati formái, így a tabletták, kapszulák, granulátumok, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. Az ezeknek a készítményeknek az elkészítésénél használt segédanyagok a gyógyszerész szakterületén ismert segédanyagok. Tabletták készíthetők a hatóanyag-vegyületnek töltőanyagokkal, így kalcium-foszfáttal; a szétesést elősegítő ágensekkel, így kukoricakeményítővel; síkosítóanyagokkal, így magnézium-sztearáttal; kötőanyagokkal, így mikrokristályos cellulózzal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal és más, a szakterületen ismert olyan alkotórészekkel képzett keverékéből, amelyekről tudott, hogy lehetővé teszik a keveréknek ismert eljárásokkal való tablettázását. Kívánt esetben a tabletták ismert eljárások és segédanyagok alkalmazásával bevonattal láthatók el, amely eljárások között szerepelhet a bélben oldódó bevonattal való ellátás, ahol példaként (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátot használunk. A tablettákat formázhatjuk a szakterületen járatosak által ismert olyan módon, amely a találmány szerinti vegyületek hosszan tartó felszabadulását biztosítja. Kívánt esetben az ilyen tablettákat ismert módszerekkel elláthatjuk bélben oldódó bevonatokkal, így például cellulóz-acetát-ftalát alkalmazásával. Hasonlóan, ismert eljárásokkal készíthetők a hatóanyag-vegyületet hozzáadott segédanyagokkal vagy azok nélkül tartalmazó keményvagy lágyzselatin-kapszulák, kívánt esetben ismert eljárások segítségével bélben oldódó bevonattal ellátva. A kapszula tartalmát ismert eljárásokkal formázhatjuk úgy, hogy a hatóanyag-vegyület hosszan tartó felszabadulását biztosítsuk. A tabletták és kapszulák mindegyike alkalmas módon tartalmazhatja a hatóanyagot 1 és 50 mg közötti mennyiségben.
Az orális alkalmazásra szánt egyéb adagolási formák közé tartoznak például a hatóanyagot vizes közegben, nem toxikus szuszpendáló ágensek, így (karboxi-metíl)-cellulóz-nátrium jelenlétében tartalmazó vizes szuszpenziók és a hatóanyagot alkalmas növényi olajban, így földimogyoró-olajban tartalmazó olajos szuszpenziók. A hatóanyagot további segédanyagokkal vagy azok nélkül formázhatjuk granulátumokká. A granulátumokat a beteg közvetlenül beveheti, vagy azokat a lenyelés előtt alkalmas hordozóval (így vízzel) összekeverhetjük. A granulátumok tartalmazhatnak szétesést elősegítő anyagokat a folyékony közegben való diszpergálás elősegítésére, így valamilyen savból és egy karbonát- vagy hidrogén-karbonát-sóból képezett habzó keveréket.
A terápiásán hatékony (I) általános képletű vegyületeket formázhatjuk olyan készítménybe is, amelyet a beteg visszatart a szájában, hogy így a hatóanyagot a száj nyálkahártyáján keresztül alkalmazzuk.
A rektális felhasználásra alkalmas adagolási formák az ilyen alkalmazás ismert gyógyászati formái, így például a kakaóvaj- vagy polietilénglikol-alapú kúpok.
A parenterális felhasználásra alkalmas adagolási formák az ilyen alkalmazásra ismert gyógyászati formák, így például steril szuszpenziók vagy steril oldatok alkalmas oldószerben.
A helyi használatra szánt adagolási formák tartalmazhatnak egy mátrixot, amelyben a találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületek úgy vannak diszpergálva, hogy a vegyületek érintkezésben legyenek a bőrrel, hogy azokat így a bőrön át (transzdermálisan) alkalmazzuk. Alkalmas transzdermális készítményt oly módon állíthatunk elő, hogy a gyógyászatilag hatékony vegyületet összekeverjük valamilyen helyi hordozóval, így egy ásványolajjal, petrolátummal és/vagy egy
HU 224 711 Β1 viasszal, például paraffinnal vagy méhviasszal, valamilyen potenciális transzdermális gyorsítóval, így dimetil-szulfoxiddal vagy propilénglikollal. Más módszer szerint, az aktív vegyületeket diszpergálhatjuk valamilyen gyógyászatilag elfogadható krémben, gélben vagy kenőcsalapanyagban. A helyi alkalmazásra szánt készítményben a hatóanyag mennyiségének olyannak kell lenni, hogy a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét szolgáltassa azon idő alatt, amely alatt a helyi készítményt a bőrön kívánjuk tartani.
A terápiásán hatékony (I) általános képletű vegyületeket formulázhatjuk olyan készítménybe is, amelyet aeroszolként diszpergálhatunk a beteg száj- vagy orrüregébe. Az ilyen aeroszolokat adagolhatjuk egy szivattyúegységből, vagy egy illékony hajtóanyagot tartalmazó, nyomás alatti egységből.
A találmány szerint alkalmazott, terápiásán hatékony (I) általános képletű vegyületeket folyamatosan infúzió alakjában is alkalmazhatjuk, vagy külső forrásból, például intravénás infúzióval, vagy a vegyületnek egy, a testben elhelyezett forrásából. A belső források közé tartoznak az infúzió céljára szolgáló vegyületet tartalmazó beültetett tartályok, amelyből a vegyület folyamatosan szabadul fel, például az ozmózisnyomás hatására, valamint az implantátumok, amelyek lehetnek (a) folyékonyak, így az infúzióra szánt vegyület olajos szuszpenziója, például vízben nagyon kevéssé oldódó származék, így egy dodekanoátsó vagy egy lipofil észter formájában; vagy (b) szilárdak, az infúzióra szánt vegyületnek beültetett hordozója, például egy szintetikus gyanta vagy viaszos anyag formájában. A hordozó lehet a vegyület egészét tartalmazó egyetlen massza, vagy néhány masszából álló sorozat, amelyek mindegyike tartalmazza az alkalmazandó vegyület egy-egy részét. A hatóanyagnak belső forrásban jelen lévő mennyiségének olyannak kell lenni, hogy a vegyületnek terápiásán hatásos mennyiségét szolgáltassa hosszú időn át.
Egyes készítményekben előnyös lehet a találmány szerint alkalmazott vegyületeknek nagyon apró méretű, így például folyadékenergiás őrléssel kapott részecskék alakjában való használata.
A találmány szerint alkalmazott készítményekben a hatóanyag kívánt esetben együtt lehet más, kompatibilis, gyógyászatilag hatásos alkotórészekkel.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása egy, az emberi szervezetben lipidszintek csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,
Qh3
ahol a képletben és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport. A lipid előnyösen egy koleszterin vagy egy triglicerid.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) általános képletű vegyületnek, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott, enantiomerjeinek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak az alkalmazása atherosclerosis, szívkoszorúér-megbetegedés és/vagy szívkoszorúverőér-megbetegedés megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására olyan személyek számára, akiknél az ilyen állapotok kifejlődésének fokozott veszélye áll fenn.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) általános képletű vegyületnek, ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, enantiomerjeinek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása a HDL-koleszterimLDL-koleszterin aránynak az emberi szervezetben való növelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (Very Low Density Lipoprotein=VLDL), közepes sűrűségű lipoprotein (Intermediate Density Lipoprotein=IDL) vagy az LDL megemelkedett szintjével kapcsolatos állapotok, így az eruptív xanthomák, gumós xanthomák, inas xanthomák és szaruhártyaív (corneal arcus) kezelésére is.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a lipidszintek csökkentésében és HDL:LDL koleszterin arány növelésében kifejtett hatásosságát a következő klinikai vizsgálatok szemléltetik. A szakterületen jártasak nyilván belátják, hogy a sibutraminnak egy 10 mg-os vagy 15 mg-os adagja a hidroklorid-monohidrát formában egyenértékű 8,37 mg, illetve 12,55 mg sibutramin szabad bázissal.
1. vizsgálat
Klinikailag ellenőrzött vizsgálatban 485, mérsékelttől a közepesig terjedő elhízott személyt véletlenszerűen három csoportba osztottunk, amelyek közül az egyik placebót, a másik naponta egyszer orálisan 10 mg sibutramin-hidroklorid-monohidrátot, a harmadik naponta egyszer orálisan 15 mg sibutramin-hidroklorid-monohidrátot kapott 12 hónapig. A placebót kapott csoporthoz képest statisztikailag jelentős trigliceridszint-csökkenést észleltünk a 6. hónapnál mind a két, sibutraminnal kezelt csoportnál.
1. táblázat
| %-os változás az alapvonaltól | |||
| Kiértékelés ideje | Placebo | Sibutramin (10 mg) | Sibutramin (15 mg) |
| 6.hónapban | -3 | -18* | -19“ |
* p<0,05, ** p<0,01 a placebóval összehasonlítva.
A „sibutramin sibutramin-hidroklorid-monohidrátot jelent
HU 224 711 Β1
2. vizsgálat
Egy további, klinikailag ellenőrzött vizsgálatban 160 elhízott beteget nagyon alacsony kalóriájú étrendet követően véletlenszerűen beosztottunk két csoportba, amelyek 12 hónapig naponta egyszer placebót 5 vagy 10 mg sibutramin-hidroklorid-monohidrátot kaptak. Az alábbi 2. táblázatban bemutatott, statisztikailag jelentős (p<0,05) változásokat észleltünk a sibutraminnal kezelt csoport javára számos lipidváltozó tekintetében. A végpont megjelölés a 12 hónapos kísérlet végére vonatkozik.
2. táblázat
| Változó | Kiértékelés ideje | Átlagérték a normáltartomány %-ában | P | |
| Sibutramin (10 mg) | Placebo | |||
| Apolipoprotein B/A1 arány | 6. hónap | -23% | -13% | 0,03 |
| 12. hónap | -10% | -3% | 0,02 | |
| Apolipoprotein B | 6. hónap | 7% | 15% | 0,049 |
| Trigliceridek | 1.hónap | 0% | 6% | 0,0014 |
| 6. hónap | —4% | 4% | 0,02 | |
| végpont | 0% | 4% | 0,04 | |
| VLDL trigliceridek | 1.hónap | -4% | 3% | 0,045 |
| 6. hónap | -6% | 3% | 0,04 | |
| HDL+LDL trigliceridek | 6. hónap | -4% | 6% | 0,0105 |
| 12. hónap | 2% | 13% | 0,003 | |
| végpont | 1% | 9% | 0,008 | |
| LDL-koleszterin | 6. hónap | 20% | 32% | 0,02 |
| HDL-koleszterin | 12. hónap | 34% | 18% | 0,003 |
| végpont | 28% | 18% | 0,03 | |
| Összkoleszterin/HDL-koleszterin arány | 12. hónap | -10% | -1% | 0,02 |
| LDL/HDL koleszterin arány | 12. hónap | -10% | 0% | 0,0099 |
| végpont | -8% | 0% | 0,04 |
A „sibutramin” sibutramin-hidroklorid-monohidrátot jelent
A normális koleszterinszinttel rendelkező, elhízott betegeknél a sibutramin hatása arra irányult, hogy csökkentse az LDL-koleszterin-szinteket és növelje a HDL-koleszterin-szinteket. Szignifikáns növekedést figyeltünk meg a HDL-koleszterinnek az összkoleszte- 40 rinhez és a HDL-koleszterinnek az LDL-koleszterinhez viszonyított arányában.
Az adatok további analízise A lipidprofilnak a tömegveszteségre alapozott metaanalízisét és a tömegveszteséget a komorbid változóban bekövetkezett változásokkal összehasonlító regressziós analízist elhízott betegek hat klinikai vizsgálatából nyert adatain végeztük el, amelyekben a mintákat éhező állapotú betegekből vettük.
3. táblázat
Kettős vak, placebóval ellenőrzött, sibutramin-hidroklorid-monohidráttal végzett vizsgálatok összegzése éhező állapotban vett mintákon
| Vizsgálat | Komorbid állapot | Időtartam (hetek) | Metaanalízisbe bevont betegek száma | |||
| Placebo | 10 mg | 15 mg | 1-30 mg | |||
| 1 | 24 | 102 | 116 | 114 | 694 | |
| 2 | 52 | 78 | 81 | - | 81 | |
| 3 | Anyagcsere-tü netegyüttes | 12 | 76 | 74 | - | 74 |
| 4 | Dyslipidaemia | 16 | 90 | 87 | - | 87 |
| 5 | Diabetes | 12 | 41 | - | 45 | 45 |
| 6 | Diabetesre való hajlam | 24 | 58 | - | 50 | 50 |
| A betegek össz-számaa> | 445 | 358 | 209 | 1031 |
a> Adott változóra a betegek megfelelő száma kisebb lehet a hiányzó adatok miatt
HU 224 711 Β1
Minden egyes metaanalízist a lipideknek az alapvonaltól (vizsgálat kezdetén mért érték) a végpontig bekövetkezett %-os változásán parametrikusán végeztünk (LOCF).
Bemutatjuk az összes sibutramin-hidroklorid-mo- 5 nohidrát kombinált dózist (1-30 mg), a 10 mg és 15 mg sibutramin-hidroklorid-monohidrát-dózist kapott csoportoknak a placebót kapott csoporttal összehasonlított adatait, az összes beteg, valamint a legalább 5%-ot (>5%) és legalább 10%-ot (>10%) vesztett csoport szerint osztályozva. A sibutramin-hidroklorid-monohidrátot kapott, vagyis farmakológiai beavatkozásban részesült és tömegveszteséget mutató betegek kockázatában bekövetkezett változásokat vizsgáltuk a placebót kapott, vagyis farmakológiai beavatkozásban nem részesült csoport összes betegével összehasonlítva, ugyanazon metaanalízistechnika alkalmazásával.
4. táblázat
Éhező állapotú betegekből vett lipidmintákon végzett hat vizsgálat metaanalízisében a lipidváltozókban az alapvonaltól a végpontig bekövetkezett átlagos %-os változások összegezése (LOCF analízis)
| Tömegveszteség kategória | Átlagos tömeqváltozás® (kg) | Trigliceridek | Koleszterin | ||
| Ossz | LDL | HDL | |||
| Placebo | -2,1 | +2,4 (445) | +2,8 (445) | +5,0 (439) | +4,0 (443) |
| Tömegveszteség >% | -8,5 | -12,4 (98) | -1,6 (98) | -2,4 (98) | +4,8 (98) |
| Tömegveszteség >10% | -12,1 | -14,4 (32) | -0,9 (32) | -5,6 (32) | +4,6 (32) |
| Sib 1-30 mg | -5,5 | -6,7*** (1030) | +0,6** (1031) | +1,1** (1017) | +8,6*** (1028) |
| Tömegveszteség >5% | -9,7 | -15,8*** (524) | -2,1*** (524) | -1,4** (522) | +8,2“ (524) |
| Tömegveszteség >10% | -13,2 | -20,5*** (234) | -4,5*** (234) | -5,0*** (234) | +9,8*** (234) |
| Sib 10 mg | -5,5 | -8,0 (357) | +2,3 (358) | +3,2* (351) | +10,2“ (356) |
| Tömegveszteség >5% | -9,5 | -16,2** (187) | 0,4** (187) | +2,0(186) | +10,1* (187) |
| Tömegveszteség >10% | -13,4 | -13,5** (76) | -0,9* (76) | 0,9 (76) | +11,4 (76) |
| Sib 15 mg | -5,7 | -8,2 (209) | -3,1** (209) | -2,4 (204) | +5,6“ (207) |
| Tömegveszteség >5% | -9,5 | -14,0** (109) | -5,5* (109) | -4,4 (108) | +4,7 (108) |
| Tömegveszteség >10% | -12,7 | -22,2** (48) | -8,4** (48) | -7,5* (48) | +5,8 (48) |
’Sib' sibutramin-hidroklorid-monohidrátot jelent a: Betegek triglicerid- (TG) és összkoleszterin- (CHOL) adataira alapozva Alapvonalértékek:
Placebo (mmol/liter): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3
Sib 1-30 mg (mmol/liter): TG 1,8; CHOL 5,6:LDL 3,6; HDL 1,3 Sib 10 mg (mmol/liter): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,4; HDL 1,3 Sib 15 mg (mmol/liter): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2 * p<0,05 az összes placebót kapott beteggel szemben ** p<0,01 az összes placebót kapott beteggel szemben *** p<0,001 az összes placebót kapott beteggel szemben () zárójelben a betegek száma
Ebben a metaanalízisben a sibutramin-hidrokloridmonohidráttal kezelt betegek statisztikailag jelentős és 50 klinikaiíag jótékony hatásokat mutattak valamennyi változó tekintetében a placebóval kezelt csoporttal szemben. Lényegesebb pozitív hatások nyilvánvalóak azoknál a betegeknél, akik klinikaiíag jelentős mennyiséget vesztettek tömegükből, vagyis a testtömeg-alapvonaluk- 55 ból legalább 5%-ot (>5%) vagy legalább 10%-ot (>10%).
A fenti eredmények alátámasztják az (I) általános képletű vegyületek használhatóságát a lipidszintek csökkentésére és a HDL:LDL koleszterin arány növelésére az emberi szervezetben. 60
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek Qh3HU 224 711 Β1 mely képletbenRí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport - vagy enantiomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia vagy hypertrigliceridaemia megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 2. (I) általános képletű vegyületek, mely képletbenR1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, enantiomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása az emberi szervezetben lipidszintek csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 3. (I) általános képletű vegyületek, mely képletbenR1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, enantiomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása atherosclerosis, szívkoszorúér-megbetegedés és/vagy szívkoszorúverőér-megbetegedés olyan személyeknél történő megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, akik az ilyen állapotok kifejlődése fokozott veszélyének vannak kitéve.
- 4. (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, enantiomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin:kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin aránynak az emberi szervezetben való növelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletű vegyület N,N-dimetil-1-[1-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletű vegyület N,N-dimetil-1 -[1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil]-3-metil-butil-amin-hidroklorid monohidrátja alakjában.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9619961.7A GB9619961D0 (en) | 1996-09-25 | 1996-09-25 | Medical treatment |
| PCT/EP1997/005040 WO1998013034A1 (en) | 1996-09-25 | 1997-09-15 | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903823A2 HUP9903823A2 (hu) | 2000-06-28 |
| HUP9903823A3 HUP9903823A3 (en) | 2000-07-28 |
| HU224711B1 true HU224711B1 (en) | 2006-01-30 |
Family
ID=10800447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903823A HU224711B1 (en) | 1996-09-25 | 1997-09-15 | Use of sibutramine analogues for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for lowering lipid levels |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187820B1 (hu) |
| EP (1) | EP0973511B1 (hu) |
| JP (1) | JP4143126B2 (hu) |
| KR (1) | KR100573333B1 (hu) |
| CN (1) | CN1173696C (hu) |
| AT (1) | ATE239459T1 (hu) |
| AU (1) | AU724645B2 (hu) |
| BG (1) | BG64472B1 (hu) |
| BR (1) | BR9711411A (hu) |
| CA (1) | CA2266378C (hu) |
| CZ (1) | CZ291879B6 (hu) |
| DE (1) | DE69721833T2 (hu) |
| DK (1) | DK0973511T3 (hu) |
| ES (1) | ES2199354T3 (hu) |
| GB (1) | GB9619961D0 (hu) |
| HU (1) | HU224711B1 (hu) |
| IL (1) | IL128820A (hu) |
| NO (1) | NO991424L (hu) |
| NZ (1) | NZ334550A (hu) |
| PL (1) | PL190017B1 (hu) |
| PT (1) | PT973511E (hu) |
| RU (1) | RU2197959C2 (hu) |
| SK (1) | SK284282B6 (hu) |
| TR (1) | TR199900648T2 (hu) |
| UA (1) | UA63916C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998013034A1 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| AU2007200334B8 (en) * | 1998-08-24 | 2010-10-21 | Sepracor, Inc. | Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors |
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6046242A (en) * | 1998-11-27 | 2000-04-04 | Basf Aktiengesellschaft | Use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating urinary incontinence |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| AU3894500A (en) * | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Prevention of cardiovascular disease |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| FR2814678B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-12-20 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| RU2290924C2 (ru) * | 2002-10-05 | 2007-01-10 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический полугидрат метансульфоната сибутрамина |
| EP1622600A1 (en) * | 2003-04-28 | 2006-02-08 | Cipla Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising anti-obesity agent and acidulant |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| US20050032908A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| KR100618176B1 (ko) | 2004-12-02 | 2006-09-01 | 휴먼팜 주식회사 | 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물 |
| KR20060080817A (ko) | 2005-01-06 | 2006-07-11 | 씨제이 주식회사 | 시부트라민의 디카복실산염 |
| EP1846359A4 (en) * | 2005-01-06 | 2010-03-31 | Cj Cheiljedang Corp | INORGANIC ACID SALTS OF SIBUTRAMINE |
| KR20060080818A (ko) | 2005-01-06 | 2006-07-11 | 씨제이 주식회사 | 시부트라민의 술폰산염 |
| KR20060093564A (ko) * | 2005-02-22 | 2006-08-25 | 종근당바이오 주식회사 | 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법 |
| KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR100814384B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2008-03-18 | 대화제약 주식회사 | 시부트라민 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| US7989500B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-08-02 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines |
| EP2083867A1 (en) * | 2006-11-22 | 2009-08-05 | SK Chemicals, Co., Ltd. | Inclusion complex of sibutramine and beta-cyclodextrin |
| WO2010082216A2 (en) * | 2008-12-08 | 2010-07-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel salts of sibutramine and their crystal forms |
| IN2014MN01407A (hu) | 2011-12-30 | 2015-07-03 | Reviva Pharmaceuticals Inc |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
-
1996
- 1996-09-25 GB GBGB9619961.7A patent/GB9619961D0/en active Pending
-
1997
- 1997-09-15 CA CA002266378A patent/CA2266378C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 JP JP51521998A patent/JP4143126B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 US US09/269,340 patent/US6187820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 DE DE69721833T patent/DE69721833T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 ES ES97910289T patent/ES2199354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 AU AU47741/97A patent/AU724645B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 TR TR1999/00648T patent/TR199900648T2/xx unknown
- 1997-09-15 CN CNB971982341A patent/CN1173696C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 WO PCT/EP1997/005040 patent/WO1998013034A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 AT AT97910289T patent/ATE239459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 EP EP97910289A patent/EP0973511B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 PL PL97332367A patent/PL190017B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CZ CZ1999932A patent/CZ291879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 NZ NZ334550A patent/NZ334550A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 PT PT97910289T patent/PT973511E/pt unknown
- 1997-09-15 SK SK320-99A patent/SK284282B6/sk unknown
- 1997-09-15 IL IL12882097A patent/IL128820A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 BR BR9711411A patent/BR9711411A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 KR KR1019997002490A patent/KR100573333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 DK DK97910289T patent/DK0973511T3/da active
- 1997-09-15 RU RU99108731/14A patent/RU2197959C2/ru active
- 1997-09-15 UA UA99042290A patent/UA63916C2/uk unknown
- 1997-09-15 HU HU9903823A patent/HU224711B1/hu active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-15 BG BG103249A patent/BG64472B1/bg unknown
- 1999-03-24 NO NO991424A patent/NO991424L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224711B1 (en) | Use of sibutramine analogues for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for lowering lipid levels | |
| US6174925B1 (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes | |
| AU773188C (en) | Method of treating eating disorders | |
| KR20000048568A (ko) | 의약 요법 | |
| WO2000056318A1 (en) | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia | |
| CA2367021A1 (en) | Method of controlling weight gain associated with therapeutic drugs | |
| WO2000056320A1 (en) | Treatment of menstrual function | |
| WO2000056311A1 (en) | Control of metabolism | |
| US6403650B1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| US6288125B1 (en) | Treatment of hiatial hernia | |
| WO2000056151A1 (en) | Method of treating obsessive-compulsive disorder | |
| MXPA99002633A (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
| US20030013735A1 (en) | Weight loss after pregnancy | |
| US20020132856A1 (en) | Treatment of premenstrual syndrome | |
| AU3894400A (en) | Treatment of hiatial hernia | |
| WO2000056308A1 (en) | Prevention of cardiovascular disease | |
| AU4172900A (en) | Weight loss after pregnancy | |
| CA2368416A1 (en) | Treatment of gallstones | |
| MXPA99002598A (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20051202 |