JP2001500883A - 低脂質値のためのシブトラミン類似物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： [式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＨ又はメチルである]の化合物又はその薬剤学的に認容性の塩(例えば、場合によりその一水化物の形のＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブチル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩)は、脂質値を低下させるために、かつ／又はＨＤＬ：ＬＤＬコレステロール比を増加させるために、例えば高脂血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症の人で使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 低脂質値のためのシブトラミン類似物の使用 本発明は人体の脂質値を改善する方法に関する。 アテローム動脈硬化症の合併症、例えば心筋梗塞、卒中及び末梢血管疾患は死 因及び罹患の主な原因である。加えて、数百万人の生活の質が不利に慢性心疾患 を原因とするアンギナ及び心不全に影響を受けている。高脂血症はこれらの状態 を進展させる危険性の増加に結びついている。この理由により、高脂血症の病因 を把握し、かつこの状態の効果的治療法が進展することが望まれている。高脂血 症は「通常」（通常個体群の値の９５パーセント）を上回る血漿コレステロール 及びトリグリセリドとして定義されている。しかしながら、理想的なコレステロ ール値は通常の個体群値よりもかなり低い。多くの人々は理想値を上回るコレス テロール値を有しており（高コレステロール血症）、従って慢性動脈疾患（ＣＡ Ｄ）の高い危険性を抱えている。このような人々のコレステロール値を低減する ことはＣＡＤの危険性を低下させる上で非常に有効であることは公知である。高 トリグリセリド血症もアテローム動脈硬化症に関与している可能性があり、かつ 非常に多くの場合には潜在的な生命窮迫膵炎を引き起こしうる。 高い脂質値を有する人々の治療に有益な方法がいくつかある。これには、全コ レステロール値を低下させる、全トリグリセリド値を低下させる、かつ高密度リ ポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールに 対する比を増加させることが含まれる。ＬＤＬはアテローム発生性であり、かつ ＨＤＬは抗アテローム発生性であり、従ってＨＤＬ：ＬＤＬ比の増加は、アテロ ーム動脈硬化症及びＣＡＤに対する保護の度合いを示すという根拠があるので、 後者の改善は重要である。 高脂血症は遺伝疾患により、他の内科症状又は環境的影響、又はこれらのファ クターの複合の結果として上昇しうる。意外にも今日、特定のアリールシクロブ チルアルキルアミン化合物の投与が脂質値の低減、特にコレステロール及びトリ グリセリドの低減に有効であることが見出されている。 従って、本発明は、その必要のあるヒトに治療学的有効量の式Ｉ：[式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立してＨ又はメチルである]の化合物又はその異 性体及び生理学的に認容性の塩を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組み合 わせて投与することからなる高脂血症、高コレステロ ール血症又は高トリグリセリド血症の予防及び／又は治療のための方法を提供す る。 アテローム動脈硬化症、慢性心疾患、及び／又は慢性動脈疾患の予防のために 、これらの症状の進展の危険性が高い人にこの方法を使用することもできる。 式Ｉの化合物、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シ クロブチル]−３−メチルブチルアミン（又はＮ−{１−[１−（４−クロロフェ ニル）−シクロブチル]−３−メチルブチル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン）及びそ の塩の製造及びうつ病での使用は、英国特許第２０９８６０２号明細書中に記載 されている。式Ｉの化合物、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフ ェニル)シクロブチル]−３−メチルブチルアミン及びその塩のパーキンソン病の 治療での使用はヨーロッパ特許第２８２２０６号明細書中に記載されている。脳 機能疾患の治療でのＮ，Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロ ブチル]−３−メチルブチルアミン及びその塩の使用は米国特許第４９３９１７ ５号明細書中に記載されている。肥満の治療でのＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−( ４−クロロフェニル)シクロブチル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩の使用はヨ ーロッパ特許第３９７８３１号明細書中に記載されている。この化合物の特に有 利な形はＮ，Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブチル]−３ −メチルブチルアミン塩酸塩一水化物 （シブトラミン塩酸塩一水化物）であり、これはヨーロッパ特許第２３０７４２ 号明細書中に記載されている。グルコース耐性欠陥又は非インスリン依存型糖尿 病を伴うヒトのグルコース耐性の改善のためのＮ，Ｎ−ジメチル−１−[１−(４ −クロロフェニル)シクロブチル]−３−メチルブチルアミン及びその塩の使用は 、公開ＰＣＴ出願書国際公開ＷＯ９５／２０９４９号明細書中に記載されている 。 式Ｉの化合物は製剤学的に認容性の塩として存在しうることは当業者に理解さ れるであろう。このような塩の例には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンス ルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸 塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩又はラセミ体混合物を含むそ れらの混合物］、スクシン酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸のようなアミノ酸 との塩が含まれる。式Ｉの化合物及びその塩は溶媒化合物の形（例えば水化物） でも存在しうる。 式Ｉの化合物がキラル中心を含むことは当業者に理解されるであろう。式Ｉの 化合物が単一のキラル中心を有する場合には、２つのエナンチオマー形で存在し うる。本発明は、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物の使用を含む。エナ ンチオマーは当業者に公知の方法、例えばジアステレオマー塩又は例えば結晶化 により分離しうるその錯体の形成により；例えば結晶 化、気液又は液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ マー誘導体の形成を介して；エナンチオマー特異性試薬を用いての一方のエナン チオマーの選択的反応、例えば酵素による酸化又は還元、引き続く変成及び未変 成のエナンチオマーの分離により；又はキラル環境での、例えばキラル担持体、 例えば結合キラルリガンドを有するシリカ上での、又はキラル溶剤の存在中での 気液又は液体クロマトグラフィーにより分離することができる。所望のエナンチ オマーが、上記の分離工程のいずれかで別の化学的存在に変換される場合には、 所望のエナンチオマー形を遊離するために更なる工程が必要であることは理解さ れるであろう。場合により、光学活性試薬、基剤、触媒又は溶剤を使用しての不 斉合成により、又は一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに不斉転移に より変換することにより、特異性エナンチオマーを合成することができる。 式Ｉの特異的化合物は、ラセミ体、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物 を含むＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブチル]−３− メチルブチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］ −３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン及び１−［１−（４−クロロフェニル ）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン及び製剤学的に認容性のその塩であ る。式Ｉの有利な化合物は、 例えばＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブチル]−３− メチルブチルアミン又はその塩、例えば塩酸塩である。この塩酸塩の有利な形は その一水化物である。 式Ｉの化合物は公知の製剤学的投与形のいずれかで投与することができる。投 与すべき化合物量は患者の年齢、症状の状態及び患者の過去の製剤学的経歴のい くつかのファクターに依存しており、かつ常に、投与治療者の健全な自由裁量内 であるが、投与すべき化合物の用量は１回以上の投与で一日当たり０．１〜５０ ｍｇ、有利に１〜３０ｍｇの範囲内であることが通常予想される。 経口投与形は、本発明での使用のための有利な組成物であり、かつこれらはこ のような投与のための公知の製剤学的形、例えば錠剤、カプセル、顆粒、シロッ プ及び水性又は油性懸濁液である。これらの組成物の製造で使用される添加剤は 、製剤者に公知の添加剤である。錠剤を、充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩 壊剤、例えばコーンスターチ；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤 、例えば微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン及び他の公知の方法による 混合物を錠剤化しうる技術での他の付加的助剤を伴う活性化合物の混合物から製 造することができる。所望の場合にはこの錠剤を、例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートを使用する腸溶被覆を含む 公知の方法及び添加剤を用いて被覆することができる。錠剤は本発明の化合物の 徐放性が生じるように、当業者に公知の方法で処方することができる。所望の場 合にはこのような錠剤には公知の方法、例えばセルロースアセテートフタレート の使用により、腸溶被覆を備えることができる。同様に、付加的添加剤を伴う又 は伴わない活性化合物を含有するカプセル、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセ ルを公知の方法で製造することができ、かつ、所望の場合には公知の方法で腸溶 被覆を施すことができる。カプセルの内容物を、活性化合物の徐放性が生じるよ うに公知の方法を使用して処方することができる。錠剤及びカプセルは簡便には それぞれ１〜５０ｍｇの活性化合物を含有してよい。 経口投与のための他の投与形には例えば、非毒性懸濁剤、例えばナトリウムカ ルボキシメチルセルロースの存在下の水性媒体中の活性化合物を含有する水性懸 濁液及び好適な植物油、例えば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁 液が含まれる。活性化合物は付加添加剤を伴い、又は伴わずに顆粒に処方するこ とができる。顆粒は直接、患者により摂取させることもできるし、あるいは摂取 の前に好適な液体担持剤（例えば水）に添加することができる。顆粒は液体媒体 中への分散を促進する崩壊剤、例えば酸、及び炭酸塩又は重炭酸塩から形成され た発泡性対を含有することができる。 活性化合物が口腔の粘膜を介して投与されるように患者の口で保持される組成 物に式Ｉの製剤学的に活性な化合物は処方することができる。 直腸投与に好適な投与形は、このような投与で公知の製剤学的形、例えばココ アバター又はポリエチレングリコールベースを伴う座薬である。 非経口投与に好適な投与形は、このような投与で公知の製剤学的形、例えば好 適な溶剤中の殺菌懸濁液又は殺菌溶液である。 局所投与の投与形は、本発明の製剤学的に活性な化合物がその中で分散され、 化合物が経皮的に投与されるように皮膚に接触し続けるマトリックスからなって よい。好適な経皮組成物は、製剤学的に活性な化合物と局所付形剤、例えば鉱油 、ワセリン及び／又はワックス、例えばパラフィンワックス又は密蝋とを、潜在 的経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に 混合することにより製造することができる。場合により、活性化合物は、製剤学 的に認容性のクリーム、ゲル又は軟膏ベースに分散させることができる。局所処 方物中に含有される活性化合物の量は、局所処方物が皮膚上にある時間の間に化 合物の製剤学的有効量が運ばれるような量である。 式Ｉの製剤学的に活性な化合物を、患者の口腔又は鼻孔にエアロゾルとして分 散される組成物に処方することができる。このようなエアロゾルは、ポンプパッ クから、又は揮発性噴射剤を含有する圧力パックから投与することができる。 本発明の方法で使用される式Ｉの製剤学的に活性な化合物は、例えば静脈注入 により外部源から、又は体内に設置された化合物源から継続的に注入することに より投与することもできる。内部源には、例えば浸透により継続的に放出される 注入すべき化合物を含有する埋め込み貯蔵体及び（ａ）例えば非常に僅かに水溶 性の誘導体、例えばドデカン酸塩又は親油性エステルの形で注入される化合物の 油性懸濁液のような液体又は（ｂ）注入化合物のための注入担持剤、例えば合成 樹脂又はワックス状材料の形の個体であってよい埋め込み体を含む。担持剤は、 全ての化合物を、又はそれぞれ導入化合物の一部を含有するいくつかの体のシリ ーズを含有する単一体であってよい。内部源中に存在する活性化合物の量は、化 合物の製剤学的に有効な量が、長期間に亙り導入されるような量であるべきであ る。 処方物によっては、本発明の化合物を非常に小さいサイズの形で、例えば液体 エネルギーミルにより得られるような形で使用するのが有利でありうる。 本発明の組成では、活性化合物を所望の場合には、他の相容性の製剤学的に活 性な成分と組み合わせることができる。 本発明は更に、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＨ又はメチルである］の化合物、そのエ ナンチオマー及び製剤学的に認容性の塩を、高脂血症、高コレステロール血症又 は高トリグリセリド血症の治療及び／又は予防のための薬剤製造で使用すること を提供する。 別の観点では、本発明は式Ｉ：［式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＨ又はメチルである］の化合物、そのエ ナンチオマー及び製剤学的に認容性の塩を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤 と共に含有する高脂血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症の治 療及び／又は予防のための製剤学的組成物を提供する。 本発明は更に、式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と共に、 それを必要とする人に投与することからなる人体中の脂質値を低下させる方法を 提供する。脂質はコレステロール又はトリグリセリド であるのが有利である。 本発明は更に、式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と共にそ れを必要とするヒトに投与することよりなる、人体中のＨＤＬコレステロールの ＬＤＬコレステロールに対する比を増加させる方法を提供する。 更に本発明は、人体中の脂質値を低下させるための薬剤製造での式Ｉの化合物 の使用を提供する。脂質はコレステロール又はトリグリセリドであるのが有利で ある。 更に本発明は、アテローム動脈硬化症、慢性心疾患及び／又は慢性動脈疾患の 症状の進展の危険性が高まっている人のそれらの症状の予防のための薬剤製造で の式Ｉの化合物の使用を提供する。 更に本発明は、人体中のＨＤＬコレステロールのＬＤＬコレステロールに対す る比を増加させるための薬剤製造での式Ｉの化合物の使用を提供する。 更に本発明は、製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤を伴う式Ｉの化合物の製 剤学的有効量を含有する人体中の脂質値を低下させるための製剤学的組成物を提 供する。脂質はコレステロール又はトリグリセリドであるのが有利である。 更に本発明は、製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤を伴う式Ｉの化合物の製 剤学的有効量を含有する、アテローム動脈硬化症、慢性心疾患及び／又は慢性動 脈疾患の症状の進行の危険性が高まっている人のそれらの症状の予防のための製 剤学的組成物を提供する。 更に本発明は、製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤を伴う式Ｉの化合物の製 剤学的有効量を含有する、人体中のＨＤＬコレステロールのＬＤＬコレステロー ルに対する比を増加させるための製剤学的組成物を提供する。 式Ｉの化合物は、高い超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）、中間型リポ蛋白（ＩＤ Ｌ）又はＬＤＬ値、例えば発疹状黄色腫、結節状黄色腫、腱黄色腫及び角膜環を 伴う症状の治療で使用することもできる。 脂質値の低下及びＨＤＬ：ＬＤＬコレステロール比の増加での式Ｉの化合物の 有効性を、次の臨床試験により詳述する。塩酸塩一水化物の形でのシブトラミン １０ｍｇ用量又は１５ｍｇ用量は、それぞれ遊離塩基としてのシブトラミン８． ３７ｍｇ又は１２．５５ｍｇに相当することを当業者であれば認識されるであろ う。 試験１ 臨床的に観察された試験では、多少から中くらいに肥満した患者に４８５人を ランダムに選び、偽薬、シブトラミン塩酸塩一水化物（１０ｍｇ）又はシブトラ ミン塩酸塩一水化物（１５ｍｇ）を経口的に１日１回１２ヶ月間与えた。偽薬に 比べてトリグリセリド値の統計的に著しい低下が６ヶ月で、両方のシブトラミン グループで観察された。 試験２ もう１つの臨床的に観察された試験では、非常に低いカロリー摂取を伴う患者 １６０人をランダムに選び、偽薬又はシブトラミン塩酸塩一水化物（１０ｍｇ） を１日１回１２ヶ月間与えた。脂質変数の数において統計的に重要な（ｐ＜０． ０５）変化が次の表で示すように、シブトラミングループの相で観察された。 標準コレステロール値を示す肥満患者では、ＬＤＬコレステロール値が低下し 、かつＨＤＬコレステロール値を増加させる傾向があった。ＨＤＬコレステロー ルの全コレステロール値に対する比及びＨＤＬのＬＤＬに対する比の著しい増加 が観察された。 他のデータの分析 体重低下をベースとした脂質プロフィールのメタ−分析及び共存バリエーショ ンの変化を伴う体重低下と比較しての回帰分析を、肥満患者での６つの臨床研究 からのデータで実施したが、その際、固定サンプルを 取り上げた： 固定データを用いての二重盲、偽薬−対照のシブトラミン塩酸塩一水化物研究 の要約 各メタ−分析を、ベースラインからエンドポイントまでの脂質（ＬＯＣＦ）に 関するパーセンテージ変化においてパラメータにより行った。 全患者及び≧５％及び≧１０％低下の患者により分類される複合シブトラミン 塩酸塩一水化物用量（１〜３０ｍｇ）、シブトラミン塩酸塩一水化物１０ｍｇ及 び１５ｍｇのデータが偽薬と比較されて示されている。体重が低下した、即ち製 剤学的介在を伴うシブトラミン塩酸塩一水化物患者に関する危険性の変化を、全 ての偽薬グループの患者、即ち非製剤学的介在に対して、同じメタ分析−技術を 用いて試験した。 このメタ−分析では、シブトラミン塩酸塩一水化物で治療された患者は、統計 的に重要かつ臨床的に有利な効果を偽薬に対して全てのバリエーションで示した 。より本質的な有利な効果は、ベースライン体重の≧５％及び≧１０％の臨床的 に重量な量を低下させた患者で明らかである。 上記の結果は、人体での脂質値の低下及びＨＤＬ： ＬＤＬコレステロール比の増加での式Ｉの化合物の有効性を支持するものである 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 高脂血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症の予防及び／又 は治療法において、その必要のあるヒトに治療学的有効量の、そのエナンチオマ ーを含む式Ｉ： [式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＨ又はメチルである]の化合物又は及び製 剤学的に認容性の塩を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組み合わせて投与 することを特徴とする、高脂血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド 血症の予防及び／又は治療法。 2. 式Ｉの化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブ チル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項１に記載の方法。 3. 式Ｉの化合物が、その一水化物の形のＮ，Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−ク ロロフェニル)シクロブチル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項１ に記載の方法。 4. 高脂血症、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症の予防及び／又 は治療のための薬剤製造 での、そのエナンチオマーを含む式Ｉ： [式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＨ又はメチルである]の化合物及びその製 剤学的に認容性の塩の使用。 5. 式Ｉの化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブ チル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項４に記載の使用。 6. 式Ｉの化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブ チル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水化物である、請求項４に記載の使用 。 7. 治療学的に有効量の、そのエナンチオマーを含む式Ｉ： [式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してＨ又はメチルである]の化合物及びその製 剤学的に認容性の塩を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と共に含む、高脂血 症、高コレステロール血症又は高トリグリセ リド血症の予防及び／又は治療のための製剤学的組成物。 8. 式Ｉの化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブ チル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項７に記載の製剤学的組成 物。 9. 式Ｉの化合物がＮ,Ｎ−ジメチル−１−[１−(４−クロロフェニル)シクロブ チル]−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水化物である、請求項７に記載の製剤 学的組成物。 10．人体中の脂質値を低下させる方法において、その必要のある人に請求項１に 記載の式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組み合わせて投与 することを特徴とする、人体中の脂質値を低下させる方法。 11．人体中の脂質値を低下させるための薬剤製造での、請求項４記載の式Ｉの化 合物の使用。 12．その症状が進展する危険性が高い人のアテローム動脈硬化症、慢性心疾患及 び／又は慢性動脈疾患の予防のための薬剤製造での、請求項４に記載の式Ｉの化 合物の使用。 13．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組 み合わせてそれを必要とする人に投与することからなる、その症状が進展する危 険性が高い人のアテローム動脈硬化症、慢性心 疾患及び／又は慢性動脈疾患の予防法。 14．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組 み合わせてそれを必要とする人に投与することからなる、人体中の高密度リポ蛋 白コレステロールの低密度リポ蛋白コレステロールに対する比を増加させる方法 。 15．人体中の高密度リポ蛋白コレステロールの低密度リポ蛋白コレステロールに 対する比を増加させるための薬剤製造での、請求項４に記載の式Ｉの化合物の使 用。 16．治療学的に有効な量の請求項７に記載の式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の 希釈剤又は担持剤と共に含む、人体中の脂質値を低減するための製剤組成物。 17．治療学的に有効な量の請求項７に記載の式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の 希釈剤又は担持剤と共に含有する、その症状が進展する危険性が高い人のアテロ ーム動脈硬化症、慢性心疾患及び／又は慢性動脈疾患を予防するための製剤組成 物。 18．治療学的に有効な量の請求項７に記載の式Ｉの化合物を製剤学的に認容性の 希釈剤又は担持剤と共に含有する、人体の高密度リポ蛋白コレステロールの低密 度リポ蛋白コレステロールに対する比を増加させるための製剤組成物。