CN1173696C - 西布茶明类似物降低脂含量的用途 - Google Patents

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Abstract

一种式(I)化合物或其可药用的盐，其中R1和R2各自独立地是H或甲基(例如N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐，选择性地为-水合物形式)，该化合物可用于降低人体内(例如患有高脂血、高胆固醇血或高甘油三酯血的人体内)脂含量和/或提高HDL∶LDL胆固醇比。

Description

西布茶明类似物降低脂含量的用途
                        技术领域
本发明涉及改善人体内脂含量的一种方法。
                        背景技术
动脉粥样硬化的并发症，例如心肌梗死、中风和外周血管疾病，是致死和发病的一个主要原因。此外，上百万人的生活质量受到由冠心病引起的心绞痛和心力衰竭的有害影响。高脂血与发生这些病症的危险性增高有关。因此，希望能弄清高脂血的病因，并研究对这一病症的有效治疗方法。高脂血被定义为血浆中胆固醇和甘油三酯含量超过“正常”值(一般人群含量的95％)。但是，理想的胆固醇含量远低于一般人群的正常含量。很多人的胆固醇含量高于理想值(高胆固醇血)，因此发生冠状动脉疾病(CAD)的危险性增高。已知对于这些人，降低其胆固醇含量能有效地减小发生CAD的危险。高甘油三酯血也与动脉粥样硬化有关，而且在极端的情形会造成可能威胁生命的胰腺炎。
有几种方法可使高血脂患者的治疗受益。这包括降低胆固醇总含量，降低甘油三酯总含量，和增大高密度脂蛋白(HDL)胆固醇对低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的比例，后一种改进是重要的，因为有证据表明LDL是促进动脉粥样硬化形成的，而HDL是抗动脉粥样硬化形成的，故增大HDL：LDL比例在一定程度上防止发生动脉粥样硬化和CAD。
高脂血的起因可以是遗传病、其它医学病症或环境影响，或是这些因素组合的结果。出乎意料的是，现在发现服用某些芳基环丁基烷基胺化合物对于降低脂含量，尤其是胆固醇和甘油三酯含量有效。
                        发明内容
因此，本发明提供了一种用于预防和/或治疗高脂血、高胆固醇血或高甘油三酯血的方法，其中包括给需要治疗的患者，连同可药用的稀释剂或载体一起，服用治疗上有效量的式I化合物，包括其对映异构体和可药用的盐
其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
该方法还可以用来在发病危险性增高的人中预防动脉粥样硬化、冠心病和/或冠状动脉病。
在英国专利说明书2098602中叙述了式I化合物，例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(或N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺)及其盐，的制备方法和在治疗抑郁症中的应用。欧洲专利282206中叙述了式I化合物如N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺及其盐在治疗帕金森氏病中的应用。美国专利4939175中叙述了N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺及其盐在治疗脑功能失调中的应用。欧洲专利397831中说明了N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐在治疗肥胖症中的应用。此化合物的一种特别优选的形式是N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐-水合物(西布茶明盐酸盐-水合物)，这见于欧洲专利230742。在已公开的PCT申请WO 95/20949中叙述了N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺及其盐在提高患有葡萄糖耐量减小或非胰岛素依赖性糖尿病的患者的葡萄糖耐量方面的应用。
本领域技术人员可以理解，式I化合物可以作为与药学上可接受的酸形成的盐存在。这类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。式I化合物及其盐可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。
本领域技术人员将会理解，式I化合物中含有手性中心。当式I化合物中含有单独一个手性中心时，它可以存在两种对映异构形式。本发明包括单个的对映体及对映体的混合物的用途。这些对映体可用本领域技术人员已知的方法拆解，例如，形成可以用例如结晶法分离的非对映异构的盐或络合物；通过形成可以用例如结晶法、气-液或液相色谱法分离的非对映异构的衍生物；一种对映体与对映体特异性试剂进行选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后将改性与未改性的对映体分离；或在手性环境中，例如在手性载体(如带有手性配体的或在手性溶剂存在下的硅胶)上进行气-液或液相色谱分离。应该理解，在用上述的一种分离方法将所要的对映体转化成另一种化学实体时，需要用另一步骤复原成所要的对映体形式。或者是，特定的对映异构体可以用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂利用不对称合成法合成，或通过不对称转化将一种对映体转化成另一种来合成。
具体的式I化合物是N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺，N-{1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺，包括其外消旋物，单个对映体及其混合物，以及它们的可药用的盐。一种优选的式I化合物是N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺或其盐，例如盐酸盐。此盐酸盐的优选形式是其-水合物。
式I化合物可以任何已知的药剂形式用药。要施用的化合物剂量取决于许多因素，包括患者的年龄、病症的严重性和患者的过去治疗史，而且一直由主治医生完全自主地处理，但一般预期要服用的化合物的剂量是每天0.1-50mg，优选1-30mg，分一次或多次给药。
口服剂型是用于本发明的优选组合物，是此种给药的已知的药剂形式，例如片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆以及水基或油基混悬剂。在这些组合物制备中使用的赋形剂是药剂师行业中已知的赋形剂。片剂可以由活性化合物与填充剂(例如磷酸钙)、崩解剂(如玉米淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、粘合剂(如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)及工艺上已知的其它选择性存在的组分的混合物用已知方法使混合物成片来制备。如果需要，可以用已知方法和赋形剂将片剂包衣，包括使用例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的肠溶性包衣。片剂可以用本领域技术人员已知的方式配制，以实现本发明化合物的持久释放。如果需要，这类片剂可以用已知方法包上肠溶包衣，例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素。类似地，装有活性化合物和加或不加赋形剂的胶囊，例如硬或软明胶胶囊，可以用已知方法制备，而且如果需要，可以用已知方式包上肠溶包衣。胶囊的内容物可以用已知方法配制，以实现活性化合物的持久释放。每只药片和胶囊可以方便地含1-50mg活性化合物。
其它用于口服的剂型包括例如在水基介质中于无毒性的悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)存在下含有活性化合物的水基混悬剂，和在合适的植物油(如花生油)中含本发明化合物的油基混悬剂。活性化合物可以配制成含或不含附加的赋形剂的颗粒剂。这种颗粒剂可以被患者直接服用，或是在服用前加到合适的液体载体(如水)中。颗粒中可以含有崩解剂，例如由一种酸和一种碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾剂，以便加速在液体介质内的分散。
式I的治疗活性化合物可以配制成患者保持在嘴里的组合物，以便使活性化合物通过口腔粘膜给药。
适合直肠给药的剂型是已知用于这种给药的药剂型式，例如含可可脂或聚乙二醇基料的栓剂。
适合非肠道给药的剂型是已知用于这种给药的药剂型式，例如在合适溶剂中的灭菌的混悬剂或溶液剂。
局部用药的剂型可以含有一种基料，本发明的药理活性化合物被分散于其中，因此化合物保持与皮肤接触，以便经皮给予该化合物。一种合适的透皮组合物可以通过将药学活性化合物与一种局部用载料(例如矿物油、凡士林和/或蜡，如石蜡或蜂蜡)以及一种可能的透皮促进剂(如二甲基亚砜或丙二醇)混合来制备。或者是，可以将活性化合物分散在可药用的霜、凝胶或油膏基料中。局部制剂中含有的活性化合物的量应该使得在局部制剂停留在皮肤上的预定时间内能释放出治疗上有效量的化合物。
式I的治疗活性化合物可以配制成能以气溶胶形式分散到患者口腔或鼻腔内的组合物。这类气溶胶可以由泵包装容器或由含挥发性抛射剂的加压包装容器中给药。
用在本发明方法中的式I的治疗活性化合物也可以通过由外部来源(例如静脉输注)或置于体内的化合物源连续输注给药。内部来源包括植入的含有要输注的化合物的储器，它可以通过例如渗透连续地释放，还包括各种植入物，它们可以是(a)液体，例如以几乎不溶于水的衍生物如十二烷酸盐或亲油性酯形式存在的要输注的化合物的油基悬浮液，或(b)以含要输注的化合物的植入载体的形式存在的固体，例如合成树脂或蜡质材料。载体可以是含有所有化合物的单独一种基体，或是一系列几种基体，每种基体各含一部分要释放的化合物。内源中存在的活性化合物的量应该是能在长时间内释放出治疗有效量的化合物。
在某些制剂中，使用粒度很小的颗粒形式的本发明化合物，例如用流能磨法得到的颗粒，可能会有好处。
如果需要，本发明组合物中的活性化合物可以与其它相容的药理活性组分结合使用。
本发明还提供了式I化合物，包括其对映异构体和可药用的盐，在制造用于治疗和/或预防高脂血、高胆固醇血或高甘油三酯血的药物中的应用。
Figure C9719823400071
其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
另一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防高脂血、高胆固醇血或高甘油三酯血的药物组合物，该组合物中含有式I化合物，包括其对映异构体和可药用的盐，以及一种可药用的稀释剂或载体
Figure C9719823400072
其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
本发明还提供了一种降低人体内脂含量的方法，其中包括给需要治疗的患者连同可药用的稀释剂或载体一起服用式I化合物。优选该脂类是胆固醇或甘油三酯。
本发明还提供了一种提高人体内HDL胆固醇与LDL胆固醇之比的方法，该方法包括给需要者连同可药用的稀释剂或载体一起服用式I化合物。
本发明还提供了式I化合物在制造降低人体内脂含量的药物中的应用。该脂类优选是胆固醇或甘油三酯。
本发明还提供了式I化合物在制造药物方面的应用，该药物可用于发病危险性增高的人群预防发生动脉粥样硬化、冠心病和/或冠状动脉病。
本发明还提供了式I化合物在制造用于提高人体内HDL胆固醇与LDL胆固醇的比例的药物中的应用。
本发明还提供了一种用于降低人体内脂含量的药物组合物，其中包括一种治疗有效量的式I化合物及一种可药用的稀释剂或载体。优选该脂是胆固醇或甘油三酯。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物可供发病危险性增高的人群预防发生动脉粥样硬化、冠心病和/或冠状动脉病，所以组合物中含有治疗上有效量的式I化合物及可药用的稀释剂或载体。
本发明还提供了一种用于提高人体内HDL胆固醇与LDL胆固醇之比的药物组合物，其中含有一种治疗上有效量的式I化合物及一种可药用的稀释剂或载体。
式I化合物还可用于治疗与极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)或低密度脂蛋白(LDL)含量增高有关的病症，例如疹性黄瘤、结节性黄瘤、腱性黄瘤和角膜弓。
以下临床试验示例说明了式I化合物在降低脂含量和提高HDL/LDL胆固醇比方面的效力。本领域技术人员应该理解，10mg或15mg剂量的盐酸盐-水合物形式的西布茶明分别相当于8.37mg或12.55mg游离碱形式的西布茶明。
试验1
在一项临床监督的试验中，485名轻度至中度肥胖的患者随机地口服安慰剂、西布茶明盐酸盐-水合物(10mg)或西布茶明盐酸盐-水合物(15mg)，每日一次共12个月。在第6个月时两个西布茶明组与安慰剂组相比，均观察到甘油三酯含量的统计显著性降低。
             离基线的变化百分数
鉴定时间 安慰剂 西布茶明(10mg) 西布茶明(15mg)
6个月 -3 -18* -19*
*p＜0.05，**p＜0.01，与安慰剂比较“西布茶明”是指西布茶明盐酸盐-水合物。
试验2
在另一项临床监督试验中，160名食用很低热量饮食的肥胖症患者随机地接受安慰剂或西布茶明盐酸盐-水合物(10mg)，每日一次共12个月。如下表所示，对多种脂类变量观察到的统计显著性(p＜0.05)变化都有利于西布茶明组。
变量 鉴定时间   作为正常范围百分数的平均值     p
西布茶明(10mg)     安慰剂
载脂蛋白B/A1比 6月12月 -23％-10％     -13％-3％     0.030.02
载脂蛋白B 6月 7％     15％     0.049
甘油三酯 1月6月最终 0％-4％0％     6％4％4％     0.00140.020.04
甘油三酯 1月6月 -4％-6％     3％3％     0.0450.04
HDL+LDL甘油三酯 6月12月最终 -4％2％1％     6％13％9％     0.01050.0030.008
LDL-胆固醇 6月 20％     32％     0.02
HDL-胆固醇 12月最终 34％28％     18％18％     0.0030.03
总胆固醇/HDL胆固醇比 12月 -10％     -1％     0.02
LDL/HDL胆固醇比 12月最终 -10％-8％     0％0％     0.00990.04
“西布茶明”是指西布茶明盐酸盐-水合物
在胆固醇含量正常的肥胖症患者中，西布茶明倾向于降低LDL胆固醇含量，并增高HDL胆固醇含量。观察到HDL胆固醇与总胆固醇之比和HDL与LDL胆固醇之比的显著增加。
数据的进一步分析
对于由肥胖症患者空腹取样所作的六项临床研究得到的数据，根据减重进行了脂类分布型式的系统综合分析(meta-analysis*)，并将减重与伴生病变量中的变化相比较，作了线性回归分析。
对空腹数据以安慰剂为对照的西布茶明盐酸盐-水合物双盲研究的总结
研究   伴生病症     时间(周)     系统综合分析中包括的患者数目
安慰剂   10mg 15mg 1-30mg
1     24 102   116 114 694
2     52 78   81 - 81
3   代谢综合症     12 76   74 - 74
4   血脂异常     16 90   87 - 87
5   糖尿病     12 41   - 45 45
6   前驱糖尿病     24 58   - 50 50
患者总数a： 445   358 209 1031
a由于缺失数值，对于给定的变量，相应的患者数目可能较少。
各项系统综合分析根据脂类由基线至终点的百分数变化(LOCF)以参数形式进行。
将西布茶明盐酸盐-水合物所有剂量(1-30mg)、10mg和15mg的数据与安慰剂比较，对所有患者分类，列出减重≥5％和≥10％的那些。使用同样的系统综合分析法，将服用西布茶明盐酸盐-水合物减重的患者(即，有药理介入)对照所有安慰剂组患者(即，无药理介入)，患病风险的变化。
空腹脂含量六项研究的系统综合分析中脂变量由基线至终点的平均变化百 分数总结(LOFC分析)
减重种类 平均重量变化a(kg)   甘油三酯                       胆固醇
  总量   LDL   HDL
安慰剂 -2.1   +2.4(445)   +2.8(445)   +5.0(439)   +4.0(443)
≥5％减重 -8.5   -12.4(98)   -1.6(98)   -2.4(98)   +4.8(98)
≥10％减重 -12.1   -14.4(32)   -0.9(32)   -5.6(32)   +4.6(32)
Sib 1-30mg -5.5   -6.7***(1030)   +0.6**(1031)   +1.1**(1017)   +8.6***(1028)
≥5％减重 -9.7   -15.8***(524)   -2.1***(524)   -1.4**(522)   +8.2**(524)
≥10％减重 -13.2   -20.5***(234)   -4.5***(234)   -5.0**(234)   +9.8***(234)
Sib 10mg -5.5   -8.0(357)   +2.3(358)   +3.2*(351)   +10.2**(356)
≥5％减重 -9.5   -16.2**(187)   0.4**(187)   +2.0(186)   +10.1*(187)
≥10％减重 -13.4   -13.5**(76)   -0.9*(76)   0.9(76)   +11.4(76)
Sib 15mg -5.7   -8.2(209)   -3.1**(209)   -2.4(204)   +5.6**(207)
≥5％减重 -9.5   -14.0**(109)   -5.5*(109)   -4.4(108)   +4.7(108)
≥10％减重 -12.7   -22.2**(48)   -8.4**(48)   -7.5*(48)   +5.8(48)
“Sib”指西布茶明盐酸盐-水合物
a：根据有甘油三酯(TG)和总胆固醇(CHOL)数据的患者基线值：
安慰剂(mmol/l)：TG1.7；CHOL5.6；LDL3.5；HDL1.3
Sib1-30mg(mmol/l)：TG1.8；CHOL5.6；LDL3.6；HDL1.3
Sib10mg(mmol/l)：TG1.7；CHOL5.6；LDL3.4；HDL1.3
Sib15mg(mmol/l)：TG1.9；CHOL5.7；LDL3.8；HDL1.2
*p＜0.05，相对于所有安慰剂组
**p＜0.01，相对于所有安慰剂组
***p＜0.001，相对于所有安慰剂组
()患者数目
在这一系统综合分析中，与安慰剂相比，接受西布茶明盐酸盐-水合物治疗的患者在所有的变量方面都显示出统计显著性和临床受益效果。对于减重达到临床显著数量(即，大于或等于其基线体重的5％和10％)的患者，正面效果更为明显。
以上结果支持式I化合物在降低人体脂含量和提高HDL:LDL胆固醇比方面的应用。

Claims (6)

1.式I化合物包括其对映异构体和可药用的盐在制备预防和/或治疗高脂血、高胆固醇血或高甘油三酯血的药物中的应用
Figure C971982340002C1
其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
2.权利要求1中的应用，其中式I化合物是N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐。
3.权利要求1中的应用，其中的式I化合物是N，N-二甲基-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁胺盐酸盐-水合物。
4.权利要求1中的应用，其中的式I化合物作为制备降低人体内的脂含量的药物的应用。
5.权利要求1中的应用，其中的式I化合物作为制备预防有较大危险发生动脉粥样硬化、冠心病和/或冠状动脉病的人群药物的应用。
6.权利要求1中的应用，其中的式I化合物作为制备提高人体内高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇之比的药物的应用。
CNB971982341A 1996-09-25 1997-09-15 西布茶明类似物降低脂含量的用途 Expired - Fee Related CN1173696C (zh)

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