DE69721833T2

DE69721833T2 - Verwendung von sibutramine analogen zur senkung des fettspiegels

Info

Publication number: DE69721833T2
Application number: DE69721833T
Authority: DE
Inventors: Paul Jones; Finian Kelly
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2017-09-16
Also published as: CZ291879B6; DK0973511T3; KR100573333B1; UA63916C2; PL332367A1; DE69721833D1; RU2197959C2; CN1173696C; AU724645B2; SK284282B6; US6187820B1; CA2266378C; CZ93299A3; PL190017B1; BG103249A; IL128820A0; ATE239459T1; SK32099A3; WO1998013034A1; NO991424L

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Sibutramin-Analoga zum Senken der Lipidspiegel im menschlichen Körper.
Komplikationen der Atherosklerose wie etwa ein Herzinfarkt, Schlaganfall und eine periphere Gefäßerkrankung sind eine Hauptursache von Mortalität und Morbidität. Außerdem wird die Lebensqualität von Millionen von Menschen durch Angina und Herzversagen beeinträchtigt, die durch eine koronare Herzerkrankung verursacht werden. Eine Hyperlipidämie steht in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung dieser Zustände. Aus diesem Grund ist es wünschenswert, die Ätiologie der Hyperlipidämie zu verstehen und wirksame Behandlungen für diesen Zustand zu entwickeln. Hyperlipidämie wurde als Plasmacholesterin- und Triglyceridspiegel definiert, welche die "normalen" Spiegel (95. Perzentil der Spiegel der allgemeinen Bevölkerung) überschreiten. Der ideale Cholesterinspiegel ist jedoch viel niedriger als der normale Spiegel der allgemeinen Bevölkerung: Viele Menschen haben Cholesterinspiegel, die höher sind als die idealen Spiegel (Hypercholesterinämie), und weisen deshalb ein erhöhtes Risiko für eine koronare Herzkrankheit bzw. Herzkranzgefäßerkrankung (coronary artery disease, CAD) auf. Es ist bekannt, dass eine Verringerung des Cholesterinspiegels bei solchen Menschen das Risiko von CAD sehr wirksam verringert. Eine Hypertriglyceridämie kann ebenfalls an der Atherosklerose beteiligt sein und kann in Extremfällen eine möglicherweise lebensbedrohliche Pankreatitis verursachen.
Es gibt verschiedene Wege, auf denen eine Behandlung von Menschen mit hohen Lipidspiegeln von Vorteil sein kann. Dazu gehören eine Senkung des Gesamtcholesterinspiegels, eine Senkung des Gesamttriglyceridspiegels und ein Erhöhen des Verhältnisses von High-Densitiy-Lipoprotein (Lipoprotein hoher Dichte, HDL) -Cholesterin zu Low- Density-Lipoprotein (Lipoprotein niedriger Dichte, LDL) -Cholesterin. Die zuletzt genannte Verbesserung ist wichtig, da es Hinweise darauf gibt, dass LDL proatherogen ist und HDL antiatherogen ist, so dass das Erhöhen des HDL : LDL-Verhältnisses ein gewisses Maß an Schutz vor einer Atherosklerose und CAD ergibt.
Eine Hyperlipidämie kann durch eine genetische Störung, infolge anderer medizinischer Zustände oder Umwelteinflüsse oder eine Kombination dieser Faktoren entstehen.
Die Herstellung und Verwendung von N,N-Dimefhyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3- methylbutylamin (oder N-{(1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin) und Salzen davon bei der Behandlung einer Depression ist in der britischen Patentschrift 2098602 beschrieben. Die Verwendung von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin und Salzen davon bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit ist im europäischen Patent Nr. 282206 beschrieben. Die Verwendung von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin und Salzen davon bei der Behandlung von Störungen der Gehirnfunktion ist im US-Patent 4939175 beschrieben. Die Verwendung von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid bei der Behandlung von Fettleibigkeit ist im europäischen Patent Nr. 397831 beschrieben. Eine besonders bevorzugte Form von dieser Verbindung ist N,N- Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid-monohydrat (Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat), welches im europäischen Patent Nr. 230742 beschrieben ist. Die Verwendung von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3- methylbutylamin und Salzen davon zum Verbessern der Glukosetoleranz von Menschen mit gestörter Glukosetoleranz oder nicht-insulinabhängigern Diabetes mellitus ist in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 95/20949 beschrieben.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist, eine Verbindung bereit zu stellen, welche wirksam die Lipidspiegel bei der Behandlung von Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie senkt.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Verbindung der Formel I
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder Methyl sind, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Senken der Lipidspiegel im menschlichen Körper vor. Vorzugsweise ist das Lipid ein Cholesterin oder ein Triglycerid.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe von Atherosklerose, koronarer Herzkrankheit und/oder Herzkranzgefäßerkrankung bei Menschen mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung dieser Zustände vor.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Erhöhen des Verhältnisses von HDL- Cholesterin zu LDL-Cholesterin im menschlichen Körper vor.
Fachleuten ist klar, dass Verbindungen der Formel I als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorliegen können. Zu Beispielen für solche Salze gehören Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate [z. B. (+)-Tartrate, (-)-Tartrate oder Gemische davon einschließlich racemischer Gemische], Succinate, Benzoate und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure. Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in Form von Solvaten (z. B. Hydraten) vorliegen.
Fachleuten ist klar, dass Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten. Wenn eine Verbindung der Formel I ein einziges chirales Zentrum enthält, kann sie in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung der einzelnen Enantiomere und Gemische aus den Enantiomeren ein. Die Enantiomere können durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, getrennt werden, beispielsweise durch Bildung von diastereomeren Salzen oder Komplexen, welche z. B. durch Kristallisation getrennt werden können; über die Bildung diastereomeren Derivaten, welche z. B. durch Kristallisation, Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie getrennt werden können; durch selektive Reaktion eines Enantiomers mit einem enantiomerenspezifischen Reagens, z. B. eine enzymatische Oxidation oder Reduktion, gefolgt von einer Trennung der modifizierten und unmodifizierten Enantiomere; oder durch Gas- Flüssig- oder Flüssigchromatografie in einer chiralen Umgebung, z. B. auf einem chiralen Träger, z. B. Siliciumdioxid mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels. Es ist klar, dass dann, wenn das gewünschte Enantiomer durch eines der vorstehend beschriebenen Trennverfahren in eine andere chemische Einheit umgewandelt wird, ein weiterer Schritt erforderlich ist, um die gewünschte enantiomere Form frei zu setzen. Alternativ können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder durch Umwandeln eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Umwandlung synthetisiert werden.
Spezielle Verbindungen der Formel I sind N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]- 3-methylbutylamin, N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin und 1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin einschließlich der Racemate, einzelnen Enantiomere und Gemische davon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)- cyclobutyl]-3-methylbutylamin oder ein Salz davon, z. B. das Hydrochloridsalz. Eine bevorzugte Form von diesem Hydrochlorid ist sein Monohydrat.
Die Verbindung der Formel I kann in einer beliebigen der bekannten pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht werden. Die Menge der Verbindung, die verabreicht werden soll, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wozu das Alter des Patienten, die Schwere der Erkrankung und die medizinische Vorgeschichte des Patienten gehören, und liegt immer im vernünftigen Ermessen des verabreichenden Arztes, es wird aber allgemein ins Auge gefasst, dass die Dosierung der Verbindung, die verabreicht werden soll, im Bereich von 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg pro Tag liegt, welche in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden.
Orale Dosierungsformen sind die bevorzugten Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung und dies sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. Tabletten, Kapseln, Körnchen, Sirupe und wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen. Die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendeten Exzipientien sind die auf pharmazeutischem Gebiet bekannten Exzipientien. Tabletten können aus einer Mischung der aktiven Verbindung mit Füllstoffen, z. B. Calciumphosphat; Zerfallhilfsmitteln, z. B. Maisstärke; Schmiermitteln, z. B. Magnesiumstearat; Bindemitteln, z. B. mikrokristalliner Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon und anderen wahlfreien Inhaltsstoffen, die im Fachgebiet dafür bekannt sind, dass sie das Tablettieren der Mischung durch bekannte Verfahren ermöglichen, hergestellt werden. Die Tabletten können, falls dies gewünscht wird, unter Verwendung bekannter Methoden und Exzipientien überzogen werden, wozu ein magensaftresistenter Überzug gehören kann, wobei z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet wird. Die Tabletten können auf eine Fachleuten bekannte Weise formuliert werden, um eine verzögerte Freisetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu ergeben. Solche Tabletten können, falls dies gewünscht wird, durch bekannte Verfahren, z. B. durch die Verwendung von Celluloseacetatphthalat mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden. Entsprechend können Kapseln, z. B. harte oder weiche Gelatinekapseln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne zugegebene Exzipientien enthalten, durch bekannte Verfahren hergestellt werden und, falls dies gewünscht wird, auf bekannte Weise mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden. Die Inhaltsstoffe der Kapsel können unter Verwendung bekannter Methoden so formuliert werden, dass eine verzögerte Freisetzung der aktiven Verbindung erhalten wird. Die Tabletten und Kapseln können zweckmäßigerweise jeweils 1 bis 50 mg der aktiven Verbindung enthalten.
Zu weiteren Dosierungsformen für eine orale Verabreichung gehören z. B. wässrige Suspensionen, welche die aktive Verbindung in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermittels wie etwa Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, und ölige Suspensionen, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl, z. B. Arachisöl enthalten. Die aktive Verbindung kann mit oder ohne zusätzliche Exzipientien zu Körnchen formuliert werden. Die Körnchen können von dem Patienten direkt eingenommen werden oder sie können vor der Einnahme zu einem geeigneten flüssigen Träger (z. B. Wasser) zugegeben werden. Die Körnchen können Zerfallhilfsmittel, z. B. eine Brausemischung, die aus einer Säure und einem Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz gebildet ist, enthalten, um die Dispersion in dem flüssigen Medium zu erleichtern.
Die therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I können zu einer Zusammensetzung formuliert werden, welche der Patient in seinem Mund behält, so dass die aktive Verbindung durch die Schleimhaut des Mundes verabreicht wird.
Dosierungsformen, die sich für eine rektale Verabreichung eignen, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. Suppositorien mit Kakaobutter- oder Polyethylenglycolgrundlagen.
Dosierungsformen, die sich für eine parenterale Verabreichung eignen, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Dosierungsformen für eine topische Verabreichung können eine Matrix umfassen, in welcher die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung dispergiert sind, so dass die Verbindungen in Kontakt mit der Haut gehalten werden, um die Verbindungen transdermal zu verabreichen. Eine geeignete transdermale Zusammensetzung kann durch Vermischen der pharmazeutisch aktiven Verbindung mit einem topischen Vehikel, wie etwa einem Mineralöl, Petrolatum und/oder einem Wachs, z. B. Paraffinwachs oder Bienenwachs, zusammen mit einem potentiellen transdermalen Beschleuniger wie etwa Dimethylsulfoxid oder Propylenglycol hergestellt werden. Alternativ können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch annehmbaren Creme-, Gel- oder Salbengrundlage dispergiert werden. Die Menge der aktiven Verbindung, die in einer topischen Formulierung enthalten ist, sollte so beschaffen sein, dass eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung während des Zeitraums, für den die topische Formulierung auf der Haut bleiben soll, abgegeben wird.
Die therapeutisch aktive Verbindung der Formel I kann zu einer Zusammensetzung formuliert werden, welche als Aerosol in die Mund- oder Nasenhöhle der Patienten verteilt wird. Solche Aerosole können aus einer Pumpenpackung oder aus einer Druckpackung, die ein flüchtiges Treibmittel enthält, verabreicht werden.
Die therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können auch durch kontinuierliche Infusion entweder aus einer äußeren Quelle, z. B. durch intravenöse Infusion, oder aus einer Quelle der Verbindung, die sich im Inneren des Körpers befindet, verabreicht werden. Zu internen Quellen gehören implantierte Reservoire, welche die Verbindung, die infundiert werden soll, enthalten, welche beispielsweise durch Osmose kontinuierlich frei gesetzt wird, und Implantate, welche (a) flüssig sein können, wie etwa eine ölige Suspension der Verbindung, die infundiert werden soll, z. B. in Form eines sehr wenig wasserlöslichen Derivats wie etwa eines Dodecanoatsalzes oder eines lipophilen Esters, oder (b) fest in Form eines implantierten Trägers, z. B. eines synthetischen Harzes oder wachsartigen Materials, für die Verbindung, die infundiert werden soll, sein können. Beidem Träger kann es sich um einen einzigen Körper handeln, der die gesamte Verbindung enthält, oder um eine Reihe von verschiedenen Körpern handeln, die jeweils einen Teil der Verbindung enthalten, die verabreicht werden soll. Die Menge der aktiven Verbindung, die in einer internen Quelle vorhanden ist, sollte so beschaffen sein, dass eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung über einen langen Zeitraum verabreicht wird.
In einigen Formulierungen kann es von Vorteil sein, die Verbindungen der Formel I in Form von Teilchen mit sehr geringer Größe zu verwenden, wie sie z. B. mittels einer Strahlmühle erhalten werden.
In den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen kann die aktive Verbindung, falls dies gewünscht wird, mit anderen verträglichen pharmakologischen Wirkstoffen assoziiert sein.
Verbindungen der Formel I sind auch bei der Behandlung von Zuständen brauchbar, die mit erhöhten Very-Low-Density-Lipoprotein (Lipoprotein sehr niedriger Dichte, VLDL), Intermediate-Density-Lipoprotein (Lipoprotein intermediärer Dichte, IDL) oder LDL- Spiegeln verbunden sind, wie etwa eruptive Xanthome, tuberöse Xanthome, tendinöse Xanthome und ein Trübungsring der Hornhaut.
Die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I beim Senken von Lipidspiegeln und Erhöhen des HDL : LDL-Cholesterin-Verhältnisses wird durch die folgenden klinischen Studien veranschaulicht. Fachleuten ist klar, dass eine 10 mg-Dosis oder 15 mg-Dosis von Sibutramin in Form des Hydrochlorid-Monohydrats 8,37 mg bzw. 12,55 mg Sibutramin als freie Base entspricht.

Studie 1

In einer klinisch überwachten Studie wurden 485 Patienten mit geringem bis mäßigem Übergewicht randomisiert, um Placebo, Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat (10 mg) oder Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat (15 mg) 12 Monate lang einmal täglich oral zu erhalten. In beiden Sibutramingruppen wurden statistisch signifikante Verringerungen der Triglyceridspiegel im Vergleich zu Placebo im Monat 6 beobachtet.
*p < 0,05, ** p < 0,01 im Vergleich zu Placebo.
"Sibutramin" bedeutet Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat

Studie 2

In einer weiteren klinisch überwachten Studie wurden 160 fettleibige Patienten im Anschluss an eine sehr kalorienarme Diät randomisiert, um Placebo oder Sibutramin- Hydrochlorid-Monohydrat (10 mg) 12 Monate lang einmal täglich zu erhalten. Es wurden statistisch signifikante (p < 0,05) Veränderungen einer Reihe von Lipidvariablen zu Gunsten der Sibutramingruppe beobachtet, wie in der folgenden Tabelle veranschaulicht ist:
"Sibutramin" bedeutet Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat
Bei fettleibigen Patienten mit normalen Cholesterinspiegeln tendierte Sibutramin dazu, die LDL-Cholesterin-Spiegel zu verringern und die HDL-Cholesterin-Spiegel zu erhöhen. Es wurden signifikante Zunahmen der Verhältnisse von HDL-Cholesterin zu Gesamtcholesterin und von HDL- zu LDL-Cholesterin beobachtet.

Weitere Analyse der Daten

Eine Meta-Analyse des Lipidprofils auf der Basis der Gewichtsabnahme und eine Regressionsanalyse, welche die Gewichtsabnahme mit Veränderungen der comorbiden Variable verglich, wurde mit den Daten von sechs klinischen Studien bei fettleibigen Patienten durchgeführt, bei denen Fastenproben genommen worden waren: Zusammenfassung von placebokontrollierten Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat- Doppelblindstudien mit Fastendaten
a Die entsprechende Anzahl der Patienten kann aufgrund fehlender Werte für eine bestimmte Variable geringer sein.
Jede Meta-Analyse wurde parametrisch an der prozentualen Veränderung für Lipide von der Grundlinie bis zum Endpunkt (LOCF) durchgeführt.
Es werden Daten für alle Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat-Dosen(1-30 mg) zusammen, Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat 10 mg und 15 mg im Vergleich zu Placebo, die in die Kategorien von allen Patienten und solchen, die ≥ 5% und ≥ 10% abnahmen, eingeteilt sind, angegeben. Die Veränderungen des Risikos für die Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat-Patienten, die Gewicht verloren, d. h. mit einer pharmakologischen Intervention, wurden gegen die Gesamtpatienten-Placebogruppe, d. h. ohne pharmakologische Intervention, getestet, wobei die gleichen Meta-Analyse-Methoden eingesetzt wurden. Zusammenfassung der mittleren Drozentualen Veränderung von der Grundlinie bis zum Endpunkt für Lipidvariablen in der Meta-Analyse von sechs Studien mit Fastenlipiden (LOFC-Analvse)
"Sib" bedeutet Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat
a: auf der Basis von Patienten mit Triglycerid (TG) und Gesamtcholesterin (CHOL) Daten

Grundlinienwerte:

Placebo (mmol/l): TG 1,7; CHOL 5, 6; LDL 3,5; HDL 1,3
Sib 1-30 mg (mmol/l): TG 1,8; CHOL 5,6; LDL 3,6; HDL 1,3
Sib 10 mg (mmol/l): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,4; HDL 1,3
Sib 15 mg (mmol/l): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2
* p < 0,05 gegenüber allen Placebo ** p < 0,01 gegenüber allen Placebo
*** p < 0,001 gegenüber allen Placebo () Anzahl der Patienten
In dieser Meta-Analyse zeigten Patienten, die mit Sibutramin-Hydrochlorid-Monohydrat behandelt wurden, statistisch signifikante und klinisch günstige Wirkungen für alle Variablen im Vergleich zu Placebo. Substantiellere positive Wirkungen treten bei solchen Patienten auf, die klinisch signifikante Gewichtsabnahmen aufwiesen, d. h. ≥ 5% und ≥ 10% ihres Grundlinien-Körpergewichts verloren.
Die vorstehenden Ergebnisse bestätigen die Nützlichkeit von Verbindungen der Formel I beim Senkender Lipidspiegel und beim Erhöhen des HDL : LDL-Cholesterin-Verhältnisses im menschlichen Körper.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder Methyl sind, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie.

2. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung der Formel (I) N,N-Dimethyt-1-[1-(4-ehlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin-hydrochlorid ist.

3. Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung der Formel (I) N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylbutylamin-hydrorid- monohydrat ist.

4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder Methyl sind, für die Herstellung eines Arzneimittels zum Senken der Lipidspiegel im menschlichen Körper.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder Methyl sind, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe von Atherosklerose, koronarer Herzkrankheit und/oder Herzkranzgefäßerkrankung bei Menschen mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung dieser Zustände.

6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig H oder Methyl sind, für die Herstellung eines Arzneimittels zum Erhöhen des Verhältnisses von High-Density-Lipoprotein- Cholesterin zu Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin im menschlichen Körper.