DE69838179T2 - Chronische bolusgabe von d-threo methylphenidat - Google Patents

Chronische bolusgabe von d-threo methylphenidat Download PDF

Info

Publication number
DE69838179T2
DE69838179T2 DE69838179T DE69838179T DE69838179T2 DE 69838179 T2 DE69838179 T2 DE 69838179T2 DE 69838179 T DE69838179 T DE 69838179T DE 69838179 T DE69838179 T DE 69838179T DE 69838179 T2 DE69838179 T2 DE 69838179T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methylphenidate
threo
mph
administration
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69838179T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69838179D1 (de
Inventor
Maghsoud M. Fanwood DARIANI
Andrew L. Millington ZEITLIN
Jerome B. Princeton ZELDIS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of DE69838179D1 publication Critical patent/DE69838179D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69838179T2 publication Critical patent/DE69838179T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verwendungen zur Behandlung von Aufmerksamkeitsmangelerkrankung, Aufmerksamkeitsmangelhyperaktivitätserkrankung bzw. hyperkinetischem Syndrom des Kindesalters und kognitivem Verfall, der mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom einhergeht.
  • Die Aufmerksamkeitsmangelerkrankung (ADD), eine häufig diagnostizierte Erkrankung des Nervensystems bei Kindern, wird im Allgemeinen mit Methylphenidat-Hydrochlorid (z.B. als Ritalin® erhältlich) behandelt. Symptome der ADD umfassen Ablenkbarkeit und Impulsivität. Eine verwandte Erkrankung, die als Aufmerksamkeitsmangelhyperaktivitätserkrankung (ADHD) bezeichnet wird, ist ferner durch Symptome der Hyperaktivität gekennzeichnet und wird ebenfalls mit Methylphenidat-Hydrochlorid behandelt. Methylphenidatarzneistoffe wurden auch zur Behandlung des kognitiven Verfalls in Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) oder mit AIDS zusammenhängenden Zuständen verwendet, vgl. z.B. G. Brown, Intl. J. Psych. Med. 25(1), 21-37 (1995); Holmes et al., J. Clin. Psychiatry 50, 5-8 (1989).
  • Methylphenidat liegt in Form von vier separaten optischen Isomeren wie folgt vor:
    Figure 00010001
    wobei R2 Phenyl ist. Pharmazeutisch verträgliche Salze werden im Allgemeinen klinisch verabreicht. Andere Phenidatarzneistoffe, die erfindungsgemäß ebenfalls verabreicht werden können, umfassen diejenigen, bei denen die Methylgruppe in den vorstehend genannten Strukturen durch C2-C4-Alkyl ersetzt ist, und diejenigen, bei denen R2 gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl substituiert ist.
  • Klinisch wird das threo-Paar von Enantiomeren von Methylphenidat-Hydrochlorid im Allgemeinen zur Behandlung von ADD und ADHD verabreicht. Das Hydrochloridsalz wird gebräuchlich einfach als „Methylphenidat" bezeichnet. Falls nichts anderes angegeben ist, wird der Begriff „Methylphenidat" hier breit verwendet, so dass er Methylphenidat und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, einschließlich Methylphenidat-Hydrochlorid, umfasst.
  • Das threo-Racemat (Enantiomerenpaar) von Methylphenidat ist ein mildes Stimulans des Zentralnervensystems mit einer pharmakologischen Aktivität, die derjenigen von Amphetaminen qualitativ ähnlich ist. Unerwünschte Nebenwirkungen, die mit der Verwendung des DL-threo-Racemats von Methylphenidat einhergehen, umfassen Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit, Schwindel und Dysphorie. Ferner erzeugt das Racemat, bei dem es sich um eine „Schedule II"-kontrollierte Substanz handelt, einen euphorischen Effekt, wenn es intravenös oder durch Einatmen oder Verschlucken verabreicht wird, und trägt folglich ein hohes Potenzial für einen Missbrauch in sich.
  • Srinivas et al. haben die Verabreichung von DL-threo-, D-threo- und L-threo-Methylphenidat an Kinder, die an ADHD litten, untersucht und berichtet, dass die pharmakodynamische Aktivität von DL-threo-Methylphenidat auf dem D-threo-Isomer beruht (Clin. Pharmacol. Ther., 52, 561-568 (1992)). Während DL-threo-Methylphenidat im Allgemeinen therapeutisch verwendet wird, umfasst dieses Racemat das L-Isomer, das offenbar keinen signifikanten Beitrag zur pharmakologischen Wirksamkeit des Arzneistoffs leistet. Die Entfernung des L-Isomers ist teuer, jedoch gab es keinen Grund, dies durchzuführen.
  • Ein zusätzliches Problem besteht darin, dass Kinder, die mit dl-threo-Methylphenidat behandelt werden, im Allgemeinen eine oder mehr Dosierungen während des Tags zu sich nehmen müssen, um von der Behandlung optimal zu profitieren. Dies erzeugt ein Problem für die Schulverwaltung, die eine kontrollierte Substanz in Schuleinrichtungen aufbewahren muss, mit dem damit zusammenhängenden Risiko, dass sie für einen illegalen Gebrauch gestohlen werden kann. Ferner können Kinder dadurch, dass sie von Gleichaltrigen ausgelacht werden, wenn sie in der Schule Medikamente nehmen müssen, traumatisiert werden.
  • Formulierungen von DL-threo-Methylphenidat mit einer Freigabe mit Langzeitwirkung wurden entwickelt, die eine langsame Freigabe des Arzneistoffs im Laufe des Tages bereitstellen. Es wurde jedoch gefunden, dass die Plasmaspitzenkonzentrationen des Arzneistoffs verglichen mit herkömmlichen Dosierungsformen, die im Laufe des Tages verabreicht werden, niedriger sind, wenn Formulierungen mit einer Freigabe mit Langzeitwirkung verwendet werden. In einigen Studien wurde gezeigt, dass Formulierungen von DL-threo-Methylphenidat mit einer Freigabe mit Langzeitwirkung eine geringere Wirksamkeit aufweisen als herkömmliche Dosierungsformen.
  • Dosierungsformen mit Stoßfreigabe, bei denen eine Einzeldosierungsform zwei Dosierungen enthält, wobei eine davon kurz nach dem Einnehmen freigegeben wird und die andere nach einer Verzögerung von mehreren Stunden freigegeben wird, wurden kürzlich als ein Verfahren zum Verabreichen einer maximal wirksamen Dosierungsart vorgeschlagen. Während Stoßdosierungsformen eine effiziente Freigabe mehrerer Dosierungen eines Medikaments bei vorgegebenen Intervallen bereitstellen, können solche Dosierungsformen komplex und teuer herzustellen sein. Während ferner Dosierungsformen mit Stoßfreigabe für eine Verabreichung von Medikamenten, wie z.B. Methylphenidat, an Kinder geeignet sind, sind mehrere Freigaben des Medikaments nicht für alle Patienten erforderlich. Es ist jedoch erwünscht, an alle Patienten die effektivste und wirksamste Dosierung eines Medikaments zu verabreichen, und in dem Fall von Methylphenidat wird nunmehr davon ausgegangen, dass dieses Ziel am Besten durch Verabreichen des einzelnen, effektiven Isomers, d.h. D-threo-Methylphenidat, erreicht wird.
  • WO 97/03671 beschreibt die Verwendung von d-threo-Methylphenidat für die Behandlung einer Aufmerksamkeitsmangelhyperaktivitätserkrankung in einer Kombination mit einem anderen Arzneistoff, der dem P450-Metabolismus unterliegt oder diesen stört. Vorzugsweise ist die verwendete Formulierung eine Formulierung mit einer Freigabe mit Langzeitwirkung, die eine Serumkonzentration von d-threo-Methylphenidat von mindestens 50 % von Cmax während eines Zeitraums von mindestens 8 Stunden ermöglicht. Gemäß WO 97/03671 kann die Serumkonzentration von d-threo-Methylphenidat so gesteuert werden, dass sie während des Tages hoch bleibt, nachdem am Morgen eine Dosierung genommen worden ist, und dass sie am Abend verringert ist, bevor sie jedweden unerwünschten Effekt auf das Schlafmuster haben kann.
  • Gemäß der WO 97/03672 wurde gefunden, dass Patienten, die eine Leberdysfunktion zeigen oder bezüglich einer solchen empfindlich sind, zufrieden stellend mit d-threo-Methylphenidat behandelt werden können, da es weniger hepatotoxisch ist als racemisches Methylphenidat.
  • Wie bei der WO 97/03671 kann das d-threo-Methylphenidat in einer Formulierung mit einer Freigabe mit Langzeitwirkung mit ähnlichen Eigenschaften, wie es darin beschrieben ist, verabreicht werden.
  • WO 97/03673 beschreibt eine Formulierung mit einer Freigabe mit Langzeitwirkung (z.B. eine beschichtete Tablette) von d-threo-Methylphenidat, vorzugsweise mindestens 95 % in der d-threo-Form, für die Behandlung von ADD oder ADHD. Eine Serumkonzentration des d-threo-Methylphenidats kann von mindestens 50 % von Cmax eines Zeitraums von mindestens 8 Stunden erreicht werden.
  • Während gezeigt wurde, dass das D-threo-Isomer von Methylphenidat das pharmakodynamisch aktive Isomer ist, wurde weder die Verabreichung des einzelnen Isomers untersucht, noch wurde es klinisch auf einer chronischen Basis verabreicht. WO-A-99/03471 , bei der es sich um ein Dokument gemäß Art. 54(3) handelt, beschreibt die Verwendung des D-threo-Isomers, obwohl sich dessen Verwendung von derjenigen der vorliegenden Erfindung ziemlich unterscheidet. Folglich wurden die Effekte der Verabreichung eines einzelnen Isomers auf einer chronischen Basis verglichen mit dem herkömmlich verabreichten Racemat bisher nicht erkannt oder verstanden.
  • Es verbleibt ein Bedarf für Verfahren zur Abgabe von Methylphenidat mit maximaler Wirksamkeit und einem minimalen Potenzial für einen Missbrauch. Ferner besteht ein Bedarf für eine Dosierungsform, die in einer einzelnen Verabreichung die täglichen Dosierungsanforderungen eines Patienten von optimal wirksamem Methylphenidat bereitstellt und den Bedarf zum Einnehmen einer zweiten Dosis ausschließt, während unerwünschte Nebenwirkungen minimiert wird und die Einfachheit der Verabreichung maximiert wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von mindestens einer der folgenden Erkrankungen bereit: Aufmerksamkeitsmangelerkrankung (ADD), Aufmerksamkeitsmangelhyperaktivitätserkrankung (ADHD) oder AIDS-verbundene Demenz. Es wird nunmehr davon ausgegangen, dass es wahrscheinlich ist, dass das L-threo-Isomer von Methylphenidat zu den Nebenwirkungen beiträgt, die mit dem käuflichen Arzneistoff einhergehen. Es ist folglich erwünscht, nur die aktive D-threo-Form des Arzneistoffs zu verabreichen. Das D-threo-Methylphenidat wird in einzelnen Bolusdosierungen verabreicht, wobei eine Dosis in einer Periode bzw. einem Zeitraum von jeweils 24 Stunden verabreicht wird.
  • Die Verabreichung nur der pharmakodynamisch aktiven D-threo-Form von Methylphenidat kann eine wirksame Behandlung für einen ganzen Tag ohne unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. einer Störung des Schlafmusters des Patienten oder eines anorektischen Verhaltens, bereitstellen. Es wurde überraschend und in unerwarteter Weise gefunden, dass die vorteilhaften Effekte des D-threo-Isomers für einen längeren Zeitraum anhalten, wenn das D-threo-Isomer allein verabreicht wird, wie wenn es in einer Kombination mit dem L-threo-Isomer verabreicht wird.
  • Während bezüglich der vorliegenden Erfindung eine Bindung an irgendeine spezielle Theorie nicht erwünscht ist, wird davon ausgegangen, dass das L-Isomer als Antagonist für das D-Isomer wirkt. Folglich haben die Erfinder auch Verfahren zur Linderung oder Bekämpfung der Effekte von Methylphenidatarzneistoffen entwickelt, welches das Verabreichen von L-threo-Methylphenidat an einen Patienten umfasst, der eine Serumkonzentration von D-threo-Methylphenidat aufweist.
  • Die vorliegenden Erfinder haben festgestellt, dass es 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung von DL-threo-Methylphenidat oder eines Placebos Patienten, denen das D-threo-Isomer, das frei von dem L-Isomer war, verabreicht worden ist, in objektiven Tests besser ging als Patienten, die das DL-threo-Racemat oder ein Placebo erhalten hatten. Im Gegensatz dazu ging es den Patienten, die das DL-threo-Racemat erhielten, nach dem Zeitraum nicht besser als denjenigen, die ein Placebo erhielten. Ferner zeigten subjektive Untersuchungen der gleichen Patienten, dass diejenigen, die nur das D-threo-Isomer erhielten, vorteilhafte Effekte des Arzneistoffs für einen längeren Zeitraum zeigten als diejenigen, die das DL-threo-Racemat erhielten. Demgemäß wird nunmehr davon ausgegangen, dass die Bolusverabreichung von D-threo-Methylphenidat zu vorteilhaften Effekten für einen viel längeren Zeitraum führen kann, als die Verabreichung des Racemats. Darüber hinaus ist es nunmehr möglich, dass diese Effekte für gesamte Arbeits- oder Schultage nach der Verabreichung einer Bolusdosierung auf einer chronischen Basis anhalten.
  • Es wird davon ausgegangen, dass D-threo-Methylphenidat insbesondere bei der Behandlung von Patienten nützlich sein wird, die von ADD betroffen sind, wenn sie sich in einer strukturierten Umgebung, wie z.B. einer Schule oder am Arbeitsplatz, betätigen müssen. Jedwede Formulierung, die eine Dosierung bereitstellt, die ausreichend ist, um etwa 6 bis etwa 8 Stunden Wirksamkeit bereitzustellen, sollte es einer von ADD betroffenen Person ermöglichen, sich in einer strukturierten Umgebung zu betätigen, ohne dass während des Tages eine weitere Dosis eingenommen werden muss.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Bolusdosierungsformen von D-threo-Methylphenidat verabreicht, die im Wesentlichen frei von L-threo-Methylphenidat und von erythro-Methylphenidaten sind. „Im Wesentlichen frei" bedeutet hier, dass die Dosierungsformen mindestens etwa 95 %, vorzugsweise mindestens etwa 97 % und mehr bevorzugt mindestens etwa 99 % des D-threo-Isomers umfassen, um die L-threo- und erythro-Formen auszuschließen. Die D-threo-Form kann mit bekannten Verfahren isoliert werden.
  • „Chronisch" bezieht sich hier auf eine kontinuierliche, regelmäßige therapeutische Langzeitverabreichung, d.h. eine periodische Verabreichung ohne wesentliche Unterbrechung, wie z.B. täglich, für einen Zeitraum von mindestens mehreren Wochen oder Monaten bis mehrere Jahre zum Zwecke der Behandlung einer Nervenerkrankung in einem Patienten, der einer Behandlung bedarf.
  • „Bolus" bezieht sich hier auf die Verabreichung eines Arzneistoffs als Einzelgabe. Der Begriff „Bolus" soll Dosierungsformen wie z.B. eine Freigabe mit Langzeitwirkung, eine Stoßfreigabe und eine Zeitfreigabe ausschließen und umfasst jedwede Dosierungsform, die verwendet werden kann, um eine Einzeldosis abzugeben. Erfindungsgemäß wird ein Bolus an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, einmal täglich, vorzugsweise am Morgen, verabreicht. Die Bolusdosierungen der vorliegenden Erfindung können in jedweder, dem Fachmann bekannten herkömmlichen Form verabreicht werden. Geeignete Verabreichungsverfahren umfassen orale Dosierungsformen, eine Injektion und eine Infusion.
  • Für eine pharmazeutische Verwendung können die hier beschriebenen Verbindungen in pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Salben, Elixieren und injizierbaren Zusammensetzungen aufgenommen werden. Pharmazeutische Präparate können im Allgemeinen etwa 1 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Präparate, die in einer Einzeldosierungsform, „Einheitsdosierungsform", vorliegen, enthalten vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 90 % Wirkstoff. Der Begriff „Wirkstoff" bezieht sich hier auf hier beschriebene Verbindungen, Salze davon und Gemische von hier beschriebenen Verbindungen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen. Dosierungseinheitsformen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, enthalten typischerweise etwa 0,001 bis etwa 1,0 g Wirkstoff. Pharmazeutische Präparate können oral, parenteral oder lokal verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Präparate, die hier beschriebene Verbindungen enthalten, können mit bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch herkömmliches Mischen, Granulieren, Lösen oder Lyophilisieren. Orale Dosierungsformen umfassen Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Die durch die Erfindung bereitgestellten oralen Dosierungsformen können in der Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können in jedweder Form vorliegen, die für eine orale Verabreichung eines Arzneistoffs geeignet ist, wie z.B. kugelförmig, würfelförmig, oval, bohnenförmig oder ellipsenförmig. Für orale Dosierungsformen können z.B. die Verbindungen mit einem oder mehreren festen pharmazeutisch verträglichen Trägern) kombiniert werden, wobei das resultierende Gemisch gegebenenfalls granuliert wird. Pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe können gegebenenfalls einbezogen werden, wie z.B. Fließreguliermittel und Schmiermittel. Geeignete Träger umfassen z.B. Füllstoffe, wie z.B. Zucker, Cellulosepräparate, Calciumphosphate, und Bindemittel, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Stärken, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Reisstärke und Weizenstärke. Die Dosierungsform kann in der Form von Körnern vorliegen, die unregelmäßig geformt sein können. Die Dosierungsform kann eine Kapsel, die Teilchen enthält, umfassen. Beispiele für oral verabreichbare pharmazeutische Präparate sind trocken gefüllte Kapseln, die aus Gelatine bestehen, und welch versiegelte Kapsein, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie z.B. Glycerin oder Sorbit, bestehen. Die trocken gefüllten Kapseln können den Wirkstoff in der Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, Bindemitteln, Gleitmitteln und Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in einem geeigneten flüssigen Zusatz, wie z.B. einem fetten Öl, Paraffinöl oder flüssigem Polyethylenglykol, gegebenenfalls in der Gegenwart von Stabilisatoren, gelöst oder suspendiert. Andere oral verabreichbare Formen umfassen Sirupe, die einen Wirkstoff z.B. in suspendierter Form bei einer Konzentration von etwa 0,01 % bis 20 %, oder in einer entsprechenden Konzentration enthalten, die bei der Verabreichung in Dosen von z.B. etwa 2 bis etwa 5 ml eine geeignete Einzeldosierung bereitstellt. Geeignete Träger zur Verwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen umfassen Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser und Alkohole, wie z.B. Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgators. Ebenfalls geeignet sind pulverförmige oder flüssige Konzentrate zum Kombinieren mit Flüssigkeiten, wie z.B. Milch. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosismengen verpackt werden.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder interperitoneal, als injizierbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Lösungen zur parenteralen Verabreichung können in der Form von Infusionslösungen vorliegen. Ein pharmazeutischer Träger kann z.B. eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch von Flüssigkeiten, wie z.B. Wasser, Kochsalzlösung, wässriger Dextrose und entsprechender Zuckerlösungen, eines Alkohols, wie z.B. Ethanol, Glykolen, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketalen, wie z.B. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ethern, wie z.B. Poly(ethylenglykol)400, Ölen, Fettsäuren, Fettsäureestern oder -glyceriden, mit oder ohne den Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Mittels, wie z.B. einer Seife oder eines Detergenzes, eines Suspendiermittels, wie z.B. Pektin, von Carbomeren, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder eines Emulgators oder anderer pharmazeutisch verträglicher Zusätze sein. Beispiele für Öle, die in parenteralen Formulierungen verwendet werden können, umfassen Petroleum, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle, wie z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Vaseline und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen z.B. Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Geeignete Fettsäureester umfassen z.B. Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen Alkalimetall, Ammonium- und Triethanolaminsalze von Fettsäuren. Geeignete Detergenzien umfassen kationische Detergenzien, wie z.B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide und Alkylpyridiniumhalogenide, anionische grenzfiächenaktive Mittel, wie z.B. Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Monoglyceridsulfonate und -sulfosuccinate, nichtionische Detergenzien, wie z.B. Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpropylencopolymere, und amphotere Detergenzien, wie z.B. Alkyl-(aminopropionate) und quartäre 2-Alkylimidazolin-Ammonium-salze, sowie Gemische von Detergenzien. Parenterale Präparate werden typischerweise mindestens etwa 0,01 Gew.-% Wirkstoff in Lösung enthalten. Konservierungsmittel und Puffer können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden. Injektionssuspensionen können Viskositäts-erhöhende Substanzen umfassen, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit oder Dextran, und sie können auch Stabilisatoren umfassen. Um eine Reizung an der Injektionsstelle zu minimieren, können injizierbare Zusammensetzungen ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel mit einem hydrophil-lipophilem Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge des grenzflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen reicht von etwa 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%. Das grenzflächenaktive Mittel kann eine einzelne Komponente mit dem vorstehend genannten HLB oder ein Gemisch von zwei oder mehr Komponenten mit dem gewünschten HLB sein. Spezielle Beispiele für geeignete grenzfiächenaktive Mittel umfassen Polyethylensorbitanfettsäureester, wie z.B. Sorbitanmonooleat.
  • Die bevorzugte Menge des D-threo-Methylphenidats, die in einer Dosierung zur Behandlung eines bestimmten Patienten verwendet wird, kann vom Fachmann einfach festgelegt werden. Faktoren, welche die geeignete Dosierung bestimmen, umfassen das Gewicht und das Alter des Patienten, die Art und das Ausmaß der behandelten Erkrankung und andere Zustände des Patienten, einschließlich anderer Erkrankungen und gegebenenfalls anderer Medikamente, die der Patient einnimmt. Im Allgemeinen wird die Dosierung von D-threo-Methylphenidat etwa 0,01 mg/kg Patientenkörpergewicht bis etwa 1 mg/kg Patientenkörper gewicht betragen. Geeignete Mengen können vom Fachmann festgelegt werden. Beispielsweise wird ein relativ kleines Kind im Allgemeinen eine Dosis von etwa 0,03 bis etwa 0,3 mg/kg benötigen, während ein größeres Kind oder ein Erwachsener gegebenenfalls eine Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 0,4 oder 0,5 mg/kg benötigt.
  • Ein Arzt, der einen Patienten mit ADD behandelt, wird im Allgemeinen die Dosis von Methylphenidat einstellen, bis die gewünschten therapeutischen Effekte erreicht sind. Beispielsweise wird ein Patient mit ADD mit der Einnahme von 2,5 mg d-MPH etwa 30 bis 60 min vor dem Beginn der Schule oder der Arbeit beginnen. Wenn das Verhalten des Patienten durch diese Dosis nach zwei oder drei Tagen nicht gut kontrolliert wird und der Patient keine „Unfähigkeits"-Angst hat, wird die Dosis auf 5 mg erhöht. Nach zwei Tagen wird ein Mangel an therapeutischem Effekt das Erhöhen der Dosis auf 10 mg oder höhere sichere Dosierungen erfordern. Sobald eine Dosis von d-MPH als wirksam bestimmt worden ist, wird diese Dosis stabil bleiben, bis das Kind wächst. Es ist nicht unüblich, dass die Dosis von Methylphenidat, die in einem 7-jährigen wirksam war, erhöht wird, wenn das Kind 9 oder 10 Jahre alt wird. Andererseits können die meisten Teenager von einer bestimmten Dosis über viele Jahre hinweg eine geeignete Wirksamkeit erreichen.
  • Die Reaktion durch Patienten mit ADD oder ADHD wird im Allgemeinen durch zwei Arten von Messungen bestimmt: Objektive Messungen des Vermögens eines Patienten, sich zu konzentrieren und auf ein Ziel fokussiert zu bleiben, wie z.B. ein Mathematiktest, und subjektive Bewertungen der Leistung eines Patienten. Die Erfinder haben gefunden, dass Kinder, die mit racemischem Methylphenidat (DL-threo-Methylphenidat) behandelt worden sind, viel bessere Reaktionen zeigten, wenn sie mit einer Formulierung behandelt wurden, die nur das D-Enantiomer enthielt. Ferner wurde überraschenderweise festgestellt, dass die vorteilhaften Wirkungen des Verabreichens des D-Enantiomers allein, wenn sie sowohl durch objektive als auch durch subjektive Tests gemessen wurden, für eine signifikant längere Zeit anhielten als dann, wenn die gleichen Patienten mit dem racemischen Gemisch behandelt wurden.
  • Beispiel 1: Randomisierte Patienten-Doppelblindstudie
  • Insgesamt 35 Kinder mit einem Alter von 9 bis 12 Jahren mit ADHD (von denen 31 bewertungsfähig waren) wurden an drei Orten in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Crossover-Studie erfasst, die aus neun aufeinander folgenden wöchentlichen Visiten bestand (d.h. mit einer Dauer von insgesamt neun Wochen). Bei jeder Visite wurden für pharmakokinetische Analysen Reihenblutproben entnommen. Es wurde eine Gruppe von Sicherheitsmessungen und pharmakodynamischen Messungen durchgeführt.
  • Bei der Visite 1 (die als Grundwertvisite diente) wurde allen Personen in einer Einzelblindweise ein Placebo verabreicht. Für die Visiten 2 bis 8 erhielten die Personen eine von zwei Behandlungen und ein Placebo in einer randomisierten Doppelblindweise. Die Randomisierung fand innerhalb jeder Behandlung statt. Eine Personengruppe erhielt drei Einzeldosierungen von DL-Methylphenidat (DL-MPH) und dann gekreuzt drei Einzeldosierungen von D-MPH, während die andere Gruppe drei Einzeldosierungen von D-MPH gefolgt von drei Einzeldosierungen von DL-MPH erhielt. Das Placebo wurde bei einer der Visiten innerhalb jeder Behandlung verabreicht. Das D-MPH wurde in Kapseln von 2,5, 5 und 10 mg bereitgestellt. Das DL-MPH wurde angepasst und in Kapseln von 5, 10 und 20 mg bereitgestellt, wobei die äquimolare Gegenwart von zwei Isomeren berücksichtigt wurde. Ein passendes Placebo wurde ebenfalls bereitgestellt. Alle Kapseln wurden oral verabreicht.
  • Bei der Visite 9 wurde Personen statistisch eine der Behandlungen verabreicht, soweit sie keine Studienvisite versäumt hatten. In diesem Fall wurde die Visite 9 genutzt, um die versäumte Studienvisite zu wiederholen. Minimal 6 Tage trennten jede der 9 Visiten, wobei Personen während dieser Zeit ihre Standardmedikation erhielten.
  • Mittlere Plasmakonzentration
  • Es wurde gefunden, dass D-MPH und DL-MPH äquivalente Pharmakokinetiken und Sicherheitsprofile aufwiesen und zu keinen schweren nachteiligen Wirkungen führten. Die Menge an D-MPH, die durch eine 2,5 mg-Dosis von nur D-MPH abgegeben wurde, ist etwa gleich der Menge an D-MPH, die durch die 5 mg-Dosis von racemischem DL-MPH abgegeben wurde. Entsprechend stellt eine 5 mg-Dosis von nur D-MPH die gleiche Menge des D-Isomers bereit, wie eine 10 mg-Dosis des racemischen DL-Gemischs. Nachstehend sind die mittleren Plasmakonzentrationen von D-MPH angegeben, die 4, 6, und 8 Stunden nach der Einnahme bestimmt worden sind. Tabelle 1: Mittlere Plasmakonzentration, Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) D-MPH nach der Einnahme von D-MPH oder DL-MPH
    Formulierung 4 Stunden 6 Stunden 8 Stunden
    2,5 mg D-MPH 3,00 1,82 0,67
    5 mg DL-MPH 2,94 1,91 0,85
    5 mg D-MPH 5,86 3,75 1,84
    10 mg DL-MPH 7,66 5,20 2,66
    10 mg D-MPH 11,73 7,65 3,81
    20 mg DL-MPH 12,50 8,15 3,85
  • Objektives Maß: Mathematiktest
  • Ein computergestützter Mathematiktest stellte ein Maß für die Aufmerksamkeit, die Konzentration und die Arbeitsleistung bereit. Dieser Test wurde 30 min vor und 4 Stunden, 6 Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments durchgeführt. Die Tabelle 2 gibt die statistische Signifikanz (p-Werte) für Vergleiche zwischen Testergebnissen, die nach dem Verabreichen von D-MPH oder DL-MPH erhalten worden sind, und Testergebnissen, die nach dem Verabreichen eines Placebos erhalten worden sind, an. Entsprechende Angaben werden in anderen, nachstehenden Datentabellen verwendet. Die Daten in der Tabelle 2 wurden 30 min vor und bei 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung erhalten.
  • Vier Stunden nach der Verabreichung waren 10 mg des D-Isomers so wirksam wie 20 mg des DL-Racemats, gemessen durch Verbesserung des Mathematiktests. Die Wirksamkeit, die durch die Verbesserung des Mathematiktests gemessen wurde, trat nur mit 10 mg D-MPH 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments und nicht mit dessen äquivalenter Dosis auf, die in 20 mg DL-MPH enthalten war. Die bessere Wirkung bezogen auf das Placebo wurde mit Dosierungen von D-MPH von weniger als 10 mg nicht festgestellt und kein signifikanter Effekt wurde selbst mit der zweifachen Dosis von racemischem DL-MPH über 4 Stunden hinaus festgestellt. Bei 6 Stunden und 8 Stunden nach der Verabreichung wurde eine bessere Wirkung bezogen auf das Placebo mit niedrigeren Dosierungen als 10 mg D-MPD oder mit jedweder Dosis von DL-MPH, die in dieser Studie verwendet worden ist, nicht erreicht. Tabelle 2: P-Werte der Vergleiche von Mathematikergebnissen, die bei verschiedenen Zeitintervallen nach der Einnahme von Placebo erreicht worden sind, mit Mathematikergebnissen, die nach der Einnahme von 20 mg DL-threo-Methylphenidat oder 10 mg D-threo-Methylphenidat erreicht worden sind
    Test 1 (–30 min) Test 4 (4 Stunden) Test 5 (6 Stunden) Test 6 (8 Stunden)
    Placebo – DL 20 mg NS* < 0,001 NS NS
    Placebo – D 10 mg NS < 0,001 < 0,001 0,289
    • * Hier und nachstehend zeigt NS keinen statistisch signifikanten Unterschied. Wenn Ergebnisse des Vergleichs statistisch signifikant sind (p < 0,05), ist der p-Wert angegeben.
  • Connors, Loney und Milch (CLAM)-Bewertung
  • Die CLAM-Bewertungsskala ist ein subjektives Standardmaß für Unaufmerksamkeit, Überaktivität, Aggression und Trotz. Die Bewertung war 6 Stunden nach der Arzneistoffverabreichung durch Beobachter, die nicht wussten, welches Medikament der Studie jede Person erhielt, abgeschlossen. Die Skala enthält 16 Punkte:
    • 1. Ruhelos oder überaktiv
    • 2. Stört andere Kinder
    • 3. Die Stimmung ändert sich schnell und dramatisch
    • 4. Schreit häufig und leicht
    • 5. Bedürfnisse müssen sofort erfüllt werden
    • 6. Ärgert andere Kinder und stört deren Aktivitäten
    • 7. Zappeln
    • 8. Summen
    • 9. Erregbar, impulsiv
    • 10. Unaufmerksam, leicht abgelenkt
    • 11. Kann angefangene Dinge nicht fertig stellen
    • 12. Zänkisch
    • 13. Handelt geschickt
    • 14. Zornausbrüche
    • 15. Trotzig
    • 16. Unkooperativ
  • Während alle drei Dosierungen von D-MPH das CLAM-Gesamtergebnis signifikant verminderten, was den klinischen Nutzen bezüglich des Placebos zeigt, blieben nur die 10 mg- und 20 mg-Dosierungen von DL-MPH sechs Stunden nach der Arzneistoffverabreichung wirksam. Tabelle 3: P-Werte für einen Vergleich der CLAM-Gesamtergebnisse 6 Stunden nach der Verabreichung von D-MPH oder DL-MPH mit CLAM-Gesamtergebnissen 6 Stunden nach der Verabreichung von Placebo
    Figure 00130001
    • * NS, kein signifikanter Unterschied; wenn der Unterschied statistisch signifikant ist (p < 0,05), ist der p-Wert angegeben.
  • Zwei Subskalen wurden aus der CLAM berechnet: Die Aggression/Trotz (A/D)-Subskala und die Unaufmerksamkeit/Überaktivität (I/O)-Subskala. Alle Dosierungen von D-MPH waren bezüglich der A/D-Subskala dem Placebo überlegen. Nur die höchste Dosis (20 mg) von DL-MPH war dem Placebo bezüglich der A/D-Subskala überlegen. Die höchsten Dosierungen sowohl der D-MPH- als auch der DL-MPH-Formulierungen waren bezüglich der I/O-Subskala dem Placebo überlegen. Während die 5 mg-Dosis von D-MPH dem Placebo überlegen war, war es das Äquivalent, das in einer 10 mg-Dosis von DL-MPH verabreicht wurde, nicht.
  • Nachstehend sind p-Werte für die Vergleiche von Ergebnissen der zwei CLAM-Subskalen, die 6 Stunden nach der Verabreichung von DL- oder D-MPH erhalten worden sind, mit Ergebnissen, die 6 Stunden nach der Verabreichung eines Placebos erhalten worden sind, gezeigt. Tabellen 4 und 5: Vergleich der Ergebnisse von CLAM-Subskalen 6 Stunden nach der Verabreichung von DL- oder D-MPH oder eines Placebos Aggression-Trotz (A/D)-Ergebnis
    Figure 00130002
    Unaufmerksamkeit-Überaktivität (I/O)-Ergebnis
    Figure 00130003
  • Ergebnisse für die individuellen Verhaltensweisen wurden ebenfalls bestimmt. Gemäß mehrerer beobachteter individueller Verhaltensweisen (Zappeln, zänkisch und trotzig) wurde festgestellt, dass 2,5 mg D-MPH eine Wirksamkeit bereitstellt, die derjenigen eines Placebos überlegen ist, jedoch waren 5 mg DL-MPH nicht entsprechend wirksam. Auch 5 mg D-MPH stellten eine Wirkung bereit, die derjenigen eines Placebos überlegen war, während dies bei 10 mg DL-MPH nicht der Fall war, und zwar bezüglich der folgenden Verhaltensweisen: Störungen, Bedürfnisse, Zappeln, Erregbarkeit, Unaufmerksamkeit und Trotz.
  • Für zwei Verhaltensweisen, nämlich zänkisch und handelt geschickt, stellten 10 mg d-MPH eine Wirksamkeit bereit, die derjenigen eines Placebos überlegen war, während dies bei 20 mg DL-MPH nicht der Fall war.
  • Die Ergebnisse für die individuellen Verhaltensweisen sind nachstehend zusammengefasst. In den Tabellen sind p-Werte für die Vergleiche der Ergebnisse der Bewertung individueller Verhaltensweisen, wie sie 6 Stunden nach der Verabreichung von D-MPH und DL-MPH erhalten worden sind, mit den Ergebnissen, die 6 Stunden nach der Verabreichung eines Placebos erhalten worden sind, gezeigt. Tabellen 6 bis 13: P-Werte für einen Vergleich der Wirksamkeit von D-MPH und DL-MPH mit derjenigen eines Placebos, angegeben durch die individuellen Verhaltensweisen Störungen
    Figure 00140001
    Bedürfnisse
    Figure 00140002
    Zappeln
    Figure 00140003
    Erregbar
    Figure 00140004
    Unaufmerksam
    Figure 00140005
    Zänkisch
    Figure 00150001
    Handelt geschickt
    Figure 00150002
    Trotzig
    Figure 00150003
  • Bei einer Dosis von 5 mg stellte das D-Isomer eine Wirksamkeit für mindestens 6 Stunden nach der Verabreichung bereit, und zwar verglichen mit dem DL-Racemat, welches das Doppelte dieser Dosierung erforderte, um 6 Stunden Wirksamkeit bereitzustellen. Es war noch signifikanter, dass eine 2,5 mg-Dosis des D-Isomers eine Wirksamkeit bei der Kontrolle verschiedener Verhaltensweisen bereitstellte, während selbst die doppelte Dosis des DL-Racemats gegen die gleichen Verhaltensweisen ineffektiv war. Für zwei Verhaltensweisen (Zappeln und zänkisch) zeigte selbst die vierfache Dosis des Racemats, d.h. 10 mg, keine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich des Placebos im Vergleich zu 2,5 mg des D-Isomers.
  • Die Daten zeigen deshalb, dass gemäß sowohl objektiver als auch subjektiver Maße D-MPH bei der Kontrolle subjektiver Verhaltensweisen und bei der Verbesserung der objektiven Leistung bei einem Mathematiktest nicht nur effektiver war, sondern auch klar eine Wirksamkeit für einen signifikant längeren Zeitraum bereitstellte, als dies bei einer äquivalenten Dosis von DL-MPH der Fall war. Beispiel 2: Exemplarische D-MPH-Formulierungen
    Formulierungen für 2,5 mg D-MPH Formulierung (mg/Tablette)
    Bestandteil #1 #2 #3
    Stärke 1500, NF (vorgelatinisierte Stärke) 30,0 30,0 23,4
    Aktiver Arzneistoff 2,5 2,5 2,5
    D&C Yellow Lake #10 0,9 0,6 1,5
    Lactosemonohydrat, NF (schnell fließend #316) 61,9 61,6 75,0
    Natriumstärkeglykolat, NF 1,5 4,0 27,35
    Mikrokristalline Cellulose, NF 42,7 50,0 30,0
    Magnesiumstearat, NF 0,5 1,3 0,25
    Gesamtgewicht pro Tablette 140 150 160
    Formulierungen für 5 mg D-MPH Formulierung (mg/Tablette)
    Bestandteil #1 #2 #3
    Aktiver Arzneistoff 5 5 5
    D&C Yellow Lake #10 0,9 0,6 1,5
    Lactosemonohydrat, NF (schnell fließend #316) 59,4 61,6 72,5
    Natriumstärkeglykolat, NF 1,5 4,0 27,35
    Mikrokristalline Cellulose, NF 42,7 47,5 30,0
    Magnesiumstearat, NF 0,5 1,3 0,25
    Gesamtgewicht pro Tablette 140 150 160
    Formulierungen für 10 mg D-MPH Formulierung (mg/Tablette)
    Bestandteil #1 #2 #3
    Stärke 1500, NF (vorgelatinisierte Stärke) 30,0 30,0 23,4
    Aktiver Arzneistoff 10 10 10
    D&C Yellow Lake #10 0,9 0,6 1,5
    Lactosemonohydrat, NF (schnell fließend #316) 54,4 61,6 67,5
    Natriumstärkeglykolat, NF 1,5 4,0 27,35
    Mikrokristalline Cellulose, NF 42,7 42,5 30,0
    Magnesiumstearat, NF 0,5 1,3 0,25
    Gesamtgewicht pro Tablette 140 150 160

Claims (10)

  1. Verwendung von Methylphenidat, umfassend mindestens 95% D-threo-Methylphenidat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in der Herstellung eines Medikaments, um zumindest eines von Aufmerksamkeitsmangelerkrankung, Aufmerksamkeitsmangelhyperaktivitätserkrankung bzw. hyperkinetischem Syndrom des Kindesalters oder AIDS-verbundener Demenz durch Verabreichung als eine Einzelgabe in einer Periode von jeweils 24 Stunden über einen Zeitraum von mindestens mehreren Wochen zu behandeln, wobei Freigabe mit Langzeitwirkung, Zeitfreigabe und Stoßfreigabe ausgenommen sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament für eine orale Verabreichung formuliert ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament für eine Injektions- oder Infusionsverabreichung formuliert ist.
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament für eine Verabreichung jeden Morgen formuliert ist.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg Patientenkörpergewicht ist.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament von 0,1 mg/kg bis 0,5 mg/kg Patientenkörpergewicht ist.
  7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz D-threo-Methylphenidat-Hydrochlorid ist.
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament ferner einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Methylphenidat mindestens 97 Prozent D-threo-Methylphenidat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Methylphenidat mindestens 99 Prozent D-threo-Methylphenidat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
DE69838179T 1997-09-29 1998-06-17 Chronische bolusgabe von d-threo methylphenidat Expired - Lifetime DE69838179T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US937684 1997-09-29
US08/937,684 US5922736A (en) 1995-12-04 1997-09-29 Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
PCT/US1998/012676 WO1999016439A1 (en) 1997-09-29 1998-06-17 CHRONIC, BOLUS ADMINISTRATION OF D-threo METHYLPHENIDATE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69838179D1 DE69838179D1 (de) 2007-09-13
DE69838179T2 true DE69838179T2 (de) 2008-04-17

Family

ID=25470261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69838179T Expired - Lifetime DE69838179T2 (de) 1997-09-29 1998-06-17 Chronische bolusgabe von d-threo methylphenidat

Country Status (13)

Country Link
US (11) US5922736A (de)
EP (2) EP1032389B8 (de)
AT (1) ATE368458T1 (de)
AU (1) AU738521B2 (de)
CA (2) CA2241611C (de)
CY (1) CY1107748T1 (de)
DE (1) DE69838179T2 (de)
DK (1) DK1032389T3 (de)
ES (1) ES2289787T3 (de)
IL (2) IL135288A0 (de)
NZ (1) NZ503571A (de)
PT (1) PT1032389E (de)
WO (1) WO1999016439A1 (de)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003671A1 (en) 1995-07-14 1997-02-06 Medeva Europe Limited Composition comprising d-threo-methylphenidate and another drug
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
US5922736A (en) 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6962997B1 (en) * 1997-05-22 2005-11-08 Celgene Corporation Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers
US20010055613A1 (en) * 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6673367B1 (en) * 1998-12-17 2004-01-06 Euro-Celtique, S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US7083808B2 (en) * 1998-12-17 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6395752B1 (en) * 1999-03-04 2002-05-28 Pharmaquest Limited Method of treating depression using 1-threo-methylphenidate
US6127385A (en) * 1999-03-04 2000-10-03 Pharmaquest Limited Method of treating depression using l-threo-methylphenidate
GB9913458D0 (en) * 1999-06-09 1999-08-11 Medeva Europ Ltd The therapeutic use of d-threo-methylphenidate
JP2004507503A (ja) * 2000-08-28 2004-03-11 センション，インコーポレイテッド 記憶を増強するためのトレオ−メチルフェニデートの使用
WO2002017920A2 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Sention, Inc Use of methylphenidate compounds to enhance memory
US6855324B2 (en) * 2000-11-20 2005-02-15 Adrian Sandler Therapeutic placebo enhancement of commonly-used medications
US20050136106A1 (en) * 2000-11-20 2005-06-23 Adrian Sandler Therapeutic placebo enhancement of commonly used medications
US20020187192A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
US20030049272A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US6638533B2 (en) * 2002-01-03 2003-10-28 George Krsek Pulse dosage formulations of methylphenidate and method to prepare same
EP1531844B1 (de) 2002-02-22 2014-08-20 Shire LLC Neue pharmazeutische verbindungen mit verzögerter freisetzung zur verhinderung von missbrauch kontrollierter substanzen
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US6726624B2 (en) * 2002-03-06 2004-04-27 The Mclean Hospital Corporation Method and apparatus for determining attention deficit hyperactivity disorder (adhd) medication dosage and for monitoring the effects of adhd medication on people who have adhd using complementary tests
US6913768B2 (en) * 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
US20050239830A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Vikram Khetani Methods of diminishing co-abuse potential
DK2036546T3 (en) 2004-08-23 2018-12-17 Pejo Iserlohn Heilmittel Und Diaet Gmbh & Co Kg Psychostimulants containing a pharmaceutical composition
CN101076248A (zh) * 2004-12-09 2007-11-21 塞尔基因公司 使用d－苏型哌甲酯的治疗
WO2006078887A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Institute For Molecular Medicine, Inc. Methylphenidate derivatives and uses of them
WO2006078984A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Institute For Molecular Medicine, Inc. Uses of methylphenidate derivatives
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2007275034A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
US20090076079A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched methylphenidate
US8217047B2 (en) 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
WO2012129551A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
JP2023553202A (ja) 2020-12-08 2023-12-20 ルミナント バイオテク コーポレーション リミテッド 動物に物質を送達するための装置および方法の改善

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US105134A (en) * 1870-07-05 Thomas sheehan
US19535A (en) * 1858-03-02 Improvement in sewing-machines
US49205A (en) * 1865-08-01 Improvement in machines for hulling grain
US32335A (en) * 1861-05-14 Island
US2507631A (en) * 1944-01-19 1950-05-16 Ciba Pharm Prod Inc Pyridine and piperidine compounds and process of making same
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US2957880A (en) * 1953-12-23 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US2838519A (en) * 1953-12-23 1958-06-10 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US3048526A (en) * 1958-08-04 1962-08-07 Wander Company Medicinal tablet
US3365365A (en) * 1965-08-09 1968-01-23 Hoffmann La Roche Repeat action pharmaceutical compositions in the form of discrete beadlets
US4137300A (en) * 1976-08-20 1979-01-30 Ciba-Geigy Corporation Sustained action dosage forms
US4410700A (en) * 1980-07-03 1983-10-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Preparation of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by optical resolution
DE3279999D1 (en) * 1981-09-30 1989-11-30 Nat Res Dev Compositions comprising encapsulated particles
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4904476A (en) * 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) * 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4986987A (en) * 1986-05-09 1991-01-22 Alza Corporation Pulsed drug delivery
US4992445A (en) * 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5114946A (en) * 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5236689A (en) * 1987-06-25 1993-08-17 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5391381A (en) * 1987-06-25 1995-02-21 Alza Corporation Dispenser capable of delivering plurality of drug units
US5283193A (en) * 1988-06-27 1994-02-01 Asahi Kasei Kogyo K.K. Process for producing optically active α-substituted organic acid and microorganism and enzyme used therefor
SE509029C2 (sv) * 1988-08-16 1998-11-30 Ss Pharmaceutical Co Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5217718A (en) * 1989-08-18 1993-06-08 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
US5284769A (en) * 1989-10-16 1994-02-08 Chiros Ltd. Process for preparing a single enantiomer of a lactam using lactamase
US5362755A (en) * 1990-01-05 1994-11-08 Sepracor, Inc. Method for treating asthma using optically pure (R)-albuterol
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
JP2558396B2 (ja) * 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
US5104899A (en) * 1990-08-13 1992-04-14 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5232705A (en) * 1990-08-31 1993-08-03 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
JPH04230625A (ja) * 1990-12-27 1992-08-19 Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法
US5160744A (en) * 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
EP0664118B1 (de) * 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Tablette mit verzögerter freisetzung
EP0546593B1 (de) * 1991-10-30 1997-09-03 Glaxo Group Limited Mehrschichtzusammensetzungen enthaltend Histamin- oder Serotonin- Antagonisten
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5223265A (en) * 1992-01-10 1993-06-29 Alza Corporation Osmotic device with delayed activation of drug delivery
US5308348A (en) * 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5331000A (en) * 1992-03-09 1994-07-19 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen
US5299121A (en) * 1992-06-04 1994-03-29 Medscreen, Inc. Non-prescription drug medication screening system
US5512293A (en) * 1992-07-23 1996-04-30 Alza Corporation Oral sustained release drug delivery device
DE69334008T2 (de) * 1992-08-03 2006-10-19 Sepracor Inc., Marlborough Terfenadin-Carboxylat und die Behandlung von allergischen Erkrankungen
US5376384A (en) * 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation
JP3091618B2 (ja) * 1993-01-29 2000-09-25 四郎 小林 開環重合法および開環重合用酵素触媒
US5784090A (en) * 1993-04-30 1998-07-21 Hewlett-Packard Company Use of densitometer for adaptive control of printer heater output to optimize drying time for different print media
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5387284A (en) * 1994-03-07 1995-02-07 James River Paper Company, Inc. Apparatus and method for forming coreless paper roll products
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
WO1997003671A1 (en) * 1995-07-14 1997-02-06 Medeva Europe Limited Composition comprising d-threo-methylphenidate and another drug
GB9514451D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
JPH11509227A (ja) * 1995-07-14 1999-08-17 カイロサイエンス・リミテッド ｄ−トレオ−メチルフェニデートの治療的使用
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
US5922736A (en) 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
US5733756A (en) * 1996-01-05 1998-03-31 Celgene Corporation Lactams and processes for stereoselective enrichment of lactams, amides, and esters
US5908850A (en) * 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6242464B1 (en) * 1996-01-22 2001-06-05 Chiroscience Limited Single isomer methylphenidate and resolution process
ATE226940T1 (de) * 1996-02-02 2002-11-15 Medeva Europ Ltd Verfahren zur herstellung von d-threo-(r,r)- methylphenidat und recycling nicht erwünschter enantiomere durch epimerisierung
GB9604943D0 (en) * 1996-03-08 1996-05-08 Chiroscience Ltd Resolution
GB9606417D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Chiroscience Ltd Asymmetric cyclisation
US5733478A (en) * 1996-09-24 1998-03-31 Gowan Company Method and composition for reducing the degradation rate of agrochemicals in storage
CN100477986C (zh) 1996-11-25 2009-04-15 阿尔萨公司 递增剂量的剂型
GB9700912D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Chiroscience Ltd Resolution
US5965734A (en) * 1997-01-31 1999-10-12 Celgene Corporation Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers
US5936091A (en) * 1997-05-22 1999-08-10 Celgene Corporation Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers
US6962997B1 (en) * 1997-05-22 2005-11-08 Celgene Corporation Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US6127385A (en) * 1999-03-04 2000-10-03 Pharmaquest Limited Method of treating depression using l-threo-methylphenidate
US6395752B1 (en) * 1999-03-04 2002-05-28 Pharmaquest Limited Method of treating depression using 1-threo-methylphenidate
JP2002541092A (ja) * 1999-04-06 2002-12-03 ファーマクエスト・リミテッド メチルフェニデートのパルス性送達のための薬学的投薬形態
US20030170181A1 (en) * 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
US6221883B1 (en) * 2000-04-12 2001-04-24 Ross Baldessarini Method of dopamine inhibition using l-threo-methylphenidate
JP2004507503A (ja) * 2000-08-28 2004-03-11 センション，インコーポレイテッド 記憶を増強するためのトレオ−メチルフェニデートの使用
US20020132793A1 (en) * 2000-08-28 2002-09-19 Mel Epstein Use of methylphenidate compounds to enhance memory
US6344215B1 (en) * 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US6359139B1 (en) * 2000-11-07 2002-03-19 Celgene Corporation Methods for production of piperidyl acetamide stereoisomers

Also Published As

Publication number Publication date
DE69838179D1 (de) 2007-09-13
US20030232857A1 (en) 2003-12-18
EP1032389A4 (de) 2002-07-03
EP1032389A1 (de) 2000-09-06
NZ503571A (en) 2003-04-29
EP1032389B1 (de) 2007-08-01
ES2289787T3 (es) 2008-02-01
US6602887B2 (en) 2003-08-05
EP1032389B8 (de) 2008-05-28
IL135288A0 (en) 2001-05-20
CY1107748T1 (el) 2013-04-18
ATE368458T1 (de) 2007-08-15
WO1999016439A1 (en) 1999-04-08
US20130109719A1 (en) 2013-05-02
US20050119307A1 (en) 2005-06-02
US6255325B1 (en) 2001-07-03
CA2468370A1 (en) 1999-03-29
IL135288A (en) 2007-06-03
EP1844777A1 (de) 2007-10-17
AU738521B2 (en) 2001-09-20
CA2468370C (en) 2009-02-24
US20060030587A1 (en) 2006-02-09
US20090088455A1 (en) 2009-04-02
US5922736A (en) 1999-07-13
US20050049279A1 (en) 2005-03-03
US20110201645A1 (en) 2011-08-18
AU7976598A (en) 1999-04-23
CA2241611C (en) 2004-08-17
US20010041717A1 (en) 2001-11-15
CA2241611A1 (en) 1999-03-29
US20100035928A1 (en) 2010-02-11
PT1032389E (pt) 2007-09-05
DK1032389T3 (da) 2007-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69838179T2 (de) Chronische bolusgabe von d-threo methylphenidat
DE69636783T2 (de) Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration
DE69815090T2 (de) Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
US5908850A (en) Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
EP0241809B1 (de) Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin
DE60118547T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von kolorektalem krebs welche thalidomid und irinotecan enthält
CA2453510C (en) Treatment of fatigue and cognitive side effects associated with cancer, cancer treatments and menopause with d-threo-methyphenidate
AU2002318302A1 (en) Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
DE3719818C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
AU2000255966B2 (en) Treating smooth muscle hyperactivity with (r)-oxybutynin and (r)- desethyloxybutynin
EP1397138A2 (de) Wirkstoff-kombination zur medikamentösen sucht- oder rauschmitteltherapie
DE69908421T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination der dextro- und laevo-isomeren von sotalol
DE2359128A1 (de) Arzneimittel auf basis von lisurid und dessen physiologisch vertraeglichen salzen
DE69814089T2 (de) Verwendung von einem draflazin analog zur schmerzbehandlung
JP2008523097A (ja) Ｄ−トレオメチルフェニデートを用いた治療
DE2823267C2 (de)
WO1993024130A1 (de) (-)-metrifonat enthaltendes arzneimittel
EP0417637A2 (de) Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit
DE4244265A1 (de) Ausbildung von neuen spezifischen Bindungsstellen für Paf und seine Analoge sowie Paf-Antagonisten auf endothelialen Zellen
DE2506908A1 (de) Dinicotinamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPS59184147A (ja) 痙れん防止性を有する化合物

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: CELGENE CORP., SUMMIT, N.J., US

8364 No opposition during term of opposition